一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4H-咔唑酮及其合成方法与流程

一种1,2,3,4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法
技术领域
1.本发明涉及化学合成领域，特别是一种1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法。


背景技术：

2.盐酸昂丹司琼其化学名为1，2，3，9-四氢甲基{(2-甲基咪唑-1-基)甲基}-4
‑ꢀ
氧代咔唑盐酸盐，其是一种选择性的5-羟色胺3(5-ht3)受体拮抗剂，其可通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢化学感受区中的5-ht3受体，从而阻断因化疗和手术等因素促进小肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，兴奋迷走传入神经而导致的呕吐反射。
3.目前，在工业化生产中四氢咔唑酮(1)或1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮(2)是制备盐酸昂丹司琼的关键原料，其产品质量直接决定最终产物的质量，但是，目前，四氢咔唑酮或1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮的合成工艺工艺粗放，产率低，合成产品质量差，限制了产品后续的使用范围。
4.中国专利申请号cn201710375453.6公开了一种四氢咔唑酮的合成方法，涉及的合成路线如下式所示：
[0005][0006]
此合成路线以1，3-环己二酮和苯胺为原料，经过两步反应得到四氢咔唑酮，由四氢咔唑酮通过甲基化反应即得1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮，此反应用到的原辅料包括氧化铝、甲苯、醋酸钯等十余种，原辅料种类多，催化剂价格昂贵，且获得四氢咔唑酮还需要过硅胶柱，增加合成成本，影响产业化进程。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是要解决现有技术中存在的1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮合成原辅料种类多，催化剂昂贵，得到目标产物需要过硅胶柱的问题，提供一种1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮及其合成方法。
[0008]
为达到上述目的，本发明是按照以下技术方案实施的：
[0009]
本发明的第一个目的是要提供一种1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮的合成方法，包括以下步骤：
[0010]
s1、取重量比为1∶1.6～2的2-环己烯-1-酮和四丁基三溴化铵，将2-环己烯-1-酮加入带有搅拌器、温度器的反应瓶中，分3～5次将四丁基三溴化铵加入到反应瓶中，加热至75～85℃，搅拌反应2～5h；
[0011]
s2、依次向步骤s1反应产物的反应瓶中加入2-环己烯-1-酮3～5倍重量的 2-卤
代-n-甲基苯胺、2-环己烯-1-酮1.1～1.7倍重量的碱及2-环己烯-1-酮0.002～ 0.012倍重量的催化剂，升温至110～120℃，搅拌反应3～4h，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-卤代-n-甲基苯胺，剩余的固体用水洗涤至少3次，得到1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮。
[0012]
作为本发明的优选技术方案，所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
[0013]
作为本发明的优选技术方案，所述2-卤代-n-甲基苯胺为2-氯-n-甲基苯胺或2-溴-n-甲基苯胺。
[0014]
作为本发明的优选技术方案，所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜和碘化亚铜中的一种。
[0015]
本发明的第二个目的是要提供一种利用上述合成方法合成的1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮。
[0016]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0017]
1、本发明使用四丁基三溴化铵作为溴化试剂，加热后其可以直接溶于原料中参与反应，反应中不需要再另外加溶剂，节约环保高效，反应完的铵盐不用处理可以直接用于下一步的缚酸剂，大大节约了成本的同时，减少了三废的排放；
[0018]
2、本发明中2-溴(氯)-n-甲基苯胺的加入量是过量的，一是过量可以保证化合物3-溴-环己烷-1-酮能完全反应完；二是由于2-溴(氯)-n-甲基苯胺显碱性，可以作为缚酸剂，中和掉反应生成的hbr(hcl)，有利于反应的充分进行；三是过量的2-溴(氯)-n-甲基苯胺可作为溶剂，避免了反应体系中使用其它溶剂，造成成本增加，带来二次污染；
[0019]
3、本发明的合成方法原料易得，操作方便，反应条件温和，制得的1，2， 3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮纯度高，收率高，收率可达93％以上，纯度高达99％以上，适合大规模生产。
附图说明
[0020]
图1是1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮的核磁氢谱图。
[0021]
图2是1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0022]
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定发明。
[0023]
以下实施例中所用到的试剂及原料除特别说明外，均为市购，其具体来源不再详细记载。
[0024]
本发明的1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮合成路线为：
[0025]
[0026]
以下通过具体实施例详细阐述本发明的合成过程。
[0027]
实施例1
[0028]
将2-环己烯-1-酮1kg加入带有搅拌器、温度器的反应瓶中，分三批加入四丁基三溴化铵1.6kg，加热至75℃搅拌反应2h，然后依次往反应瓶中加入2-氯
ꢀ‑
n-甲基苯胺3kg、碳酸钾1.1kg及催化剂氯化亚铜0.002kg，升温温度110℃，搅拌反应3小时，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-氯-n-甲基苯胺，剩余的固体用水洗涤3次，得到1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮1.83kg。为了确定制得的1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮的分子结构，对制得的1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮进行核磁共振检测，核磁氢谱图、核磁碳谱图分别如图1、图2所示，由图1、图2可知：m.p.192.7～194.1℃；1h nmr(300mhz，dmso-d6)δ:8.06～7.99(m，1h，-ar-h)，7.61～7.46(m， 1h，-ar-h)，7.38～7.09(m，2h，-ar-h)，3.70(s，3h，-ch3)，2.96(t，j＝6.0 hz，2h，-ch
2-)，2.39(t，j＝5.8hz，2h，-ch
2-)，2.17～2.01(m，2h，-ch
2-)；
13
c nmr(75mhz，dmso-d6)δ：196.08，168.48，143.20，123.37，121.91，121.73， 119.78，119.56，110.97，39.12，30.57，22.29；hr(esi)ms(m/z)：[m+h]
+
：200.0993。
[0029]
经计算，本实施例实际得到的1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮重量/理论上得到的化合物重量比即收率为88.3％，经高效液相色谱分析测得hplc纯度 97.5％。
[0030]
实施例2
[0031]
将2-环己烯-1-酮1kg加入带有搅拌器、温度器的反应瓶中，分三批加入四丁基三溴化铵1.8kg，加热至80℃搅拌反应3h，然后依次往反应瓶中加入2-溴
ꢀ‑
n-甲基苯胺4kg、碳酸钾1.5kg及催化剂溴化亚铜0.009kg，升温温度115℃，搅拌反应4小时，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-溴-n-甲基苯胺，剩余的固体用水洗涤4次，得到1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮1.93kg，经计算，本实施例实际得到的1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h
‑ꢀ
咔唑酮重量/理论上得到的化合物重量比即收率为93.2％，经高效液相色谱分析测得hplc纯度99.1％。
[0032]
实施例3
[0033]
将2-环己烯-1-酮1kg加入带有搅拌器、温度器的反应瓶中，分五批加入四丁基三溴化铵2.0kg，加热至85℃搅拌反应5h，然后依次往反应瓶中加入2-氯
ꢀ‑
n-甲基苯胺5kg、碳酸钠1.7kg及催化剂碘化亚铜0.012kg，升温温度120℃，搅拌反应3.5小时，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-卤代-n-甲基苯胺，剩余的固体用水洗涤5次，得到1，2，3，4-四氢-9
‑ꢀ
甲基-4h-咔唑酮1.88kg，经计算，本实施例实际得到的1，2，3，4-四氢-9-甲基
ꢀ‑
4h-咔唑酮重量/理论上得到的化合物重量比即收率为90.7％，经高效液相色谱分析测得hplc纯度98.4％。
[0034]
实施例4
[0035]
将2-环己烯-1-酮1kg加入带有搅拌器、温度器的反应瓶中，分四批加入四丁基三溴化铵1.8kg，加热至80℃搅拌反应4h，然后依次往反应瓶中加入2-氯
ꢀ‑
n-甲基苯胺4kg、碳酸钠1.5kg及催化剂氯化亚铜0.009kg，升温温度110℃，搅拌反应3小时，tlc跟踪反应，反应完冷却后过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的2-氯-n-甲基苯胺，剩余的固体用水洗涤6次，得到1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h-咔唑酮1.85kg，经计算，本实施例实际得到的1，2，3，4-四氢-9-甲基-4h
‑ꢀ
咔唑酮重量/理论上得到的化合物重量比即收率为89.2％，经高效液相色谱分
析测得hplc纯度98.1％。
[0036]
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。