药用氢化棕榈油甘油酯的制备方法与流程

1.本发明属于制药领域，特别是涉及一种油酯的制备方法。


背景技术：

2.药用氢化棕榈油甘油酯是一种药用辅料，可作为凝胶剂应用于药物制剂中，给药途径为阴道给药等，现已应用于fleet laboratories limited公司生产的黄体酮阴道缓释凝胶产品，该产品已经完成临床试验，并且在fda、欧盟获准上市。黄体酮阴道缓释凝胶属于一种孕激素类药物，临床上常用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。该药物和口服药物及黄体酮针剂的效果是一样的。由于黄体酮是蜕膜组织发育中的主要物质，是增加子宫内膜对孕卵着床接受性必不可少的成分，在受精卵着床以后，还可以起到维持妊娠的作用。在女性黄体酮不足的情况下，可以使用该药物及时补充黄体酮予以治疗。该产品作为原研药品，已列入国家药监局发布的仿制药参比制剂目录(第二十七批)。
3.目前，现有技术一般采用氢化还原法合成氢化棕榈油甘油酯。
4.氢化棕榈油甘油酯是天然棕榈油分离脱去高熔点硬脂后再进行氢化得到的，该工艺溶剂使用量大、环境污染重、操作安全性差、生产成本高、不便于工业化生产，同时成品中仍含有少量未氢化完全的不饱和脂肪酸甘油酯(含量大概为1.5％左右)，在空气中容易受光照、温度影响而被氧化变质。同时批次间脂肪酸组成成分含量差别较大，很难通过工艺控制各成分含量多少，无法满足药用需求。


技术实现要素：

5.本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、操作安全、成本低廉的以及产品质量标准符合企业标准的药用氢化棕榈油甘油酯的制备方法。
6.本发明的技术方案概述如下：
7.药用氢化棕榈油甘油酯的制备方法，包括下列步骤：
8.(1)按质量比(4.3～5.5)：(4.7～5.8)：1的比例，将硬脂酸、棕榈酸和甘油加入反应容器中，升温至65℃～80℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；
9.(2)在搅拌下加入相当于甘油质量5％～30％的催化剂，抽真空，待压力降至≤-0.09mpa，开始升温至135～185℃，反应4～10小时；降温至85～100℃，向反应容器内加入相当于甘油质量0.5％～5％的200目药用活性白土，继续搅拌1～3小时；将反应容器内物料转入压力容器中；
10.(3)打开压力容器出料口，启动板框过滤器，在85℃～100℃，工作压力≤0.3mpa，过滤，得到的滤液为氢化棕榈油甘油酯粗品，通入三级分子蒸馏设备物料存储罐中；
11.(4)将三级分子蒸馏设备的工艺参数温度设定为160℃～250℃，压力≤30pa的条件下，将氢化棕榈油甘油酯粗品通过真空上料机压入三级分子蒸馏设备腔体内，控制进料流量为5ml/min～50ml/min，收集重组分氢化棕榈油甘油酯纯品至成品容器中；
12.(5)将氢化棕榈油甘油酯纯品通过管道输送至转鼓式冷凝结晶结片机，转速5-30
转/分钟，冷却循环水温度12～18℃，冷凝切片得到药用氢化棕榈油甘油酯。
13.优选地，步骤(1)中硬脂酸、棕榈酸和甘油的质量比为(4.7～5.2)：(5.0～5.5)：1。
14.步骤(2)中的催化剂用量相当于甘油质量的12％～25％。
15.催化剂为固体超强酸hnd-260、固体超强酸硅基6号或282-1型离子交换树脂。
16.200目药用活性白土加入量相当于甘油质量1.5％～4％。
17.步骤(4)中三级分子蒸馏设备的工艺参数温度设定为180℃～230℃。
18.本发明的优点：
19.1.本发明的方法制备备得到的药用氢化棕榈油甘油酯与传统的氢化工艺相比，氢化棕榈油甘油酯纯度更高、不饱和脂肪酸甘油酯含量更低(含量大概为0.1％左右)、稳定性更高，工艺可控，产品质量标准完全符合企业标准，满足药用需求。
20.2.本发明使用的固体超强酸hnd-260、固体超强酸硅基6号、离子交换树脂282-1型催化剂，具有较高反应活性、用量少、反应速率快等优点。
21.3.本发明使用的生产工艺操作简单，原料易得，操作安全性高，生产收率高，环境友好无污染，适合工业化生产。
具体实施方式
22.以下实施例对本发明作进一步详细描述，不应理解为对本发明权利要求的限定。
23.本发明使用的催化剂为固体超强酸hnd-260(江阴南大合成化学有限公司)、固体超强酸硅基6号(钦州亚美化工有限公司)或282-1型离子交换树脂(江苏色可赛思树脂有限公司)为例，但并不对本发明进行限定。
24.实施例1
25.药用氢化棕榈油甘油酯的制备方法，其特征是包括下列步骤：
26.(1)将430g硬脂酸、580g棕榈酸和100g甘油加入反应容器中，升温至65℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；
27.(2)在搅拌下加入5g的催化剂固体超强酸hnd-260，抽真空，待压力降至≤-0.09mpa，开始升温至185℃，反应4小时；降温至85℃，向反应容器内加入0.5g 200目药用活性白土，继续搅拌3小时；将反应容器内物料转入压力容器中；
28.(3)打开压力容器出料口，启动板框过滤器，过滤时温度控制在85℃，工作压力为0.3mpa，过滤，得到的滤液为氢化棕榈油甘油酯粗品，通入三级分子蒸馏设备物料存储罐中；
29.(4)将三级分子蒸馏设备的工艺参数温度设定为160℃，压力30pa的条件下，将氢化棕榈油甘油酯粗品通过真空上料机压入三级分子蒸馏设备腔体内，控制进料流量为5ml/min，收集重组分氢化棕榈油甘油酯纯品至成品容器中；
30.(5)将氢化棕榈油甘油酯纯品通过管道输送至转鼓式冷凝结晶结片机，在设定工艺参数转速5转/分钟，冷却循环水温度18℃，冷凝切片得到药用氢化棕榈油甘油酯。
31.取样检测产品合格后，分装保存。药用氢化棕榈油甘油酯839.1g，纯化收率89.76％。经检验，质量指标均符合企业标准，见表1。
32.实施例2
33.药用氢化棕榈油甘油酯的制备方法，其特征是包括下列步骤：
34.(1)将550g硬脂酸、470g棕榈酸和100g甘油加入反应容器中，升温至80℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；
35.(2)在搅拌下加入30g的催化剂固体超强酸硅基6号，抽真空，待压力降至≤-0.09mpa，开始升温至135℃，反应10小时；降温至100℃，向反应容器内加入5g 200目药用活性白土，继续搅拌1小时；将反应容器内物料转入压力容器中；
36.(3)打开压力容器出料口，启动板框过滤器，过滤时温度控制在100℃，工作压力为0.2mpa，过滤，得到的滤液为氢化棕榈油甘油酯粗品，通入三级分子蒸馏设备物料存储罐中；
37.(4)将三级分子蒸馏设备的工艺参数温度设定为250℃，压力10pa的条件下，将氢化棕榈油甘油酯粗品通过真空上料机压入三级分子蒸馏设备腔体内，控制进料流量为50ml/min，收集重组分氢化棕榈油甘油酯纯品至成品容器中；
38.(5)将氢化棕榈油甘油酯纯品通过管道输送至转鼓式冷凝结晶结片机，在设定工艺参数转速30转/分钟，冷却循环水温度12℃，冷凝切片得到药用氢化棕榈油甘油酯。
39.取样检测产品合格后，分装保存。药用氢化棕榈油甘油酯833.9g，纯化收率89.21％。经检验，质量指标均符合企业标准，见表1。
40.实施例3
41.药用氢化棕榈油甘油酯的制备方法，其特征是包括下列步骤：
42.(1)将470g硬脂酸、550g棕榈酸和100g甘油加入反应容器中，升温至75℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；
43.(2)在搅拌下加入25g的催化剂282-1型离子交换树脂，抽真空，待压力降至≤-0.09mpa，开始升温至150℃，反应7小时；降温至95℃，向反应容器内加入4g 200目药用活性白土，继续搅拌2小时；将反应容器内物料转入压力容器中；
44.(3)打开压力容器出料口，启动板框过滤器，过滤时温度控制在90℃，工作压力为0.2mpa，过滤，得到的滤液为氢化棕榈油甘油酯粗品，通入三级分子蒸馏设备物料存储罐中；
45.(4)将三级分子蒸馏设备的工艺参数温度设定为180℃，压力20pa的条件下，将氢化棕榈油甘油酯粗品通过真空上料机压入三级分子蒸馏设备腔体内，控制进料流量为30ml/min，收集重组分氢化棕榈油甘油酯纯品至成品容器中；
46.(5)将氢化棕榈油甘油酯纯品通过管道输送至转鼓式冷凝结晶结片机，在设定工艺参数转速10转/分钟，冷却循环水温度15℃，冷凝切片得到药用氢化棕榈油甘油酯。
47.取样检测产品合格后，分装保存。药用氢化棕榈油甘油酯851.0g，纯化收率91.04％。经检验，质量指标均符合企业标准，见表1。
48.实施例4
49.药用氢化棕榈油甘油酯的制备方法，其特征是包括下列步骤：
50.(1)将520g硬脂酸、500g棕榈酸和100g甘油加入反应容器中，升温至70℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；
51.(2)在搅拌下加入12g的催化剂固体超强酸hnd-260，抽真空，待压力降至≤-0.09mpa，开始升温至160℃，反应5小时；降温至90℃，向反应容器内加入1.5g 200目药用活性白土，继续搅拌1.5小时；将反应容器内物料转入压力容器中；
52.(3)打开压力容器出料口，启动板框过滤器，过滤时温度控制在95℃，工作压力为0.15mpa，过滤，得到的滤液为氢化棕榈油甘油酯粗品，通入三级分子蒸馏设备物料存储罐中；
53.(4)将三级分子蒸馏设备的工艺参数温度设定为230℃，压力15pa的条件下，将氢化棕榈油甘油酯粗品通过真空上料机压入三级分子蒸馏设备腔体内，控制进料流量为15ml/min，收集重组分氢化棕榈油甘油酯纯品至成品容器中；
54.(5)将氢化棕榈油甘油酯纯品通过管道输送至转鼓式冷凝结晶结片机，在设定工艺参数转速20转/分钟，冷却循环水温度13℃，冷凝切片得到药用氢化棕榈油甘油酯。
55.取样检测产品合格后，分装保存。药用氢化棕榈油甘油酯856.4g，纯化收率91.62％。经检验，质量指标均符合企业标准，见表1。
56.实施例5
57.药用氢化棕榈油甘油酯的制备方法，其特征是包括下列步骤：
58.(1)将500g硬脂酸、520g棕榈酸和100g甘油加入反应容器中，升温至73℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；
59.(2)在搅拌下加入20g的催化剂固体超强酸hnd-260，抽真空，待压力降至≤-0.09mpa，开始升温至155℃，反应6小时；降温至93℃，向反应容器内加入2g 200目药用活性白土，继续搅拌1.8小时；将反应容器内物料转入压力容器中；
60.(3)打开压力容器出料口，启动板框过滤器，过滤时温度控制在93℃，工作压力为0.18mpa，过滤，得到的滤液为氢化棕榈油甘油酯粗品，通入三级分子蒸馏设备物料存储罐中；
61.(4)将三级分子蒸馏设备的工艺参数温度设定为200℃，压力18pa的条件下，将氢化棕榈油甘油酯粗品通过真空上料机压入三级分子蒸馏设备腔体内，控制进料流量为20ml/min，收集重组分氢化棕榈油甘油酯纯品至成品容器中；
62.(5)将氢化棕榈油甘油酯纯品通过管道输送至转鼓式冷凝结晶结片机，在设定工艺参数转速15转/分钟，冷却循环水温度14℃，冷凝切片得到药用氢化棕榈油甘油酯。
63.取样检测产品合格后，分装保存。药用氢化棕榈油甘油酯862.7g，纯化收率92.28％。经检验，质量指标均符合企业标准，见表1。
64.表1氢化棕榈油甘油酯的企业标准及检测结果
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