具有抗肿瘤活性的咪唑苯基氨基苯甲酰胺类化合物

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的咪唑苯基氨基苯甲酰胺类化合物。

背景技术：

1、蛋白激酶(pk)是一种催化细胞蛋白质中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化作用的酶。底物蛋白质的这些翻译后修饰充当调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。在很多疾病状态中已经观察常或过度的pk活性，包括良性与恶性增殖性疾病。在很多情况下，已经可以通过体外和体内利用pk抑制剂来治疗疾病，例如增殖性疾病。蛋白质酪氨酸激酶是一类能催化磷酸基从atp转移到位于蛋白质底物上的酪氨酸残基的酶。蛋白质酪氨酸激酶在正常细胞生长中发挥着重要作用。许多生长因子受体蛋白的功能是酪氨酸激酶，正是通过这个过程，它们影响信号传导。生长因子与这些受体的相互作用是正常细胞生长调节的必要条件。然而，在某些情况下，由于突变或表达，不受控制的细胞增殖可能会导致肿瘤的生长，由于磷酸化是细胞分裂发生的必要信号，而且过表达或突变的激酶与肿瘤症有关，该过程中的抑制剂—蛋白酪氨酸激酶抑制剂，将对肿瘤症和其他以不受控制或异常细胞生长为特征的疾病具有治疗价值。目前有多种抗肿瘤的新药靶标成为研究的热点，其中在各种分子靶点中，蛋白酪氨酸激酶是目前研究较多且效果明显的抗肿瘤药物靶点。

2、费城染色体是慢性骨髓性白血病(cml)的标志，它携带一种融合基因该基因含有bcr基因的n-末端外显子和abl基因的主要c-末端部分(外显子2-11)。该基因产物是一种210kd蛋白质(p210 bcr-abl1)。bcr-abl1是在bcr-abl1融合蛋白中被组成活化。这种失调的酪氨酸激酶与多种细胞信号传导途径发生相互作用，引起细胞转化和失调的细胞增殖(lugo等，science 247，1079[1990])。

3、尽管经由atp-竞争性机制抑制bcr-abl1的酪氨酸激酶活性的药物、诸如伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼在治疗cml中有效，但一些患者由于耐药性克隆的出现而复发，因此，研发新型抑制bcr-abl1酶抑制剂具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明提供如式i所示的化合物或其药学上可接受的盐:

2、

3、其中r6为x选自ch2r7、nr8或o，n选自0～4的整数，所述r6任选地被一个或多个r9取代；所述r9选自以下基团氢、c1-c6烷基、卤素、氰基、-nr10r11、no2、(c1-c6烷基)-o-、乙酰基或1-3个卤素取代的c1-c6烷基；

4、r1、r2、r3、r4和r5各自独立地选自氢、c1-c6烷基、卤素、氰基、-nr10r11、no2、(c1-c6烷基)-o-、乙酰基、1-3个卤素取代的c1-c6烷基；

5、r8和r9各自独立地选自氢、c1-c6烷基、或乙酰基；

6、r10和r11各自独立地选自h或c1-c6烷基。

7、在一些实施方案中，n选自0～1的整数。

8、在一些实施方案中，所述式i化合物具有如式ii所示的结构，

9、

10、其中哌嗪环a上的氢原子可被一个或多个r9取代，r1、r2、r3、r4、r5、r8和r9如式i化合物所定义的。

11、在一些典型的实施方案中，r1选自氢、c1-c6烷基或氰基，优选地，r1选自氢，甲基或氰基，更优选地，r1选自甲基。

12、在一些典型的实施方案中，r2选自氢或c1-c6烷基，优选地，r2选自氢或甲基，更优选地，r2选自氢。

13、在一些典型的实施方案中，r3选自氢或c1-c6烷基，优选地，r3选自氢或甲基，更优选地，r3选自氢。

14、在一些典型的实施方案中，r4选自氢或被1-3个卤素取代的c1-c6烷基，优选地，r3选自氢或三氟甲基，更优选地，r3选自三氟甲基。

15、在一些典型的实施方案中，r5选自氢或(c1-c6烷基)-o-，优选地，r5选自氢或甲氧基，更优选地，r5选自氢。

16、在一些典型的实施方案中，r8选自氢、乙酰基、正丁基、甲基、叔丁基、乙基或异丙基，优选地r8选自正丁基、甲基或叔丁基。

17、在一些典型的实施方案中，r9选自氢。

18、在一些实施方案中，所述式i化合物具有如式iii所示的结构，

19、

20、其中吗啉环b上的氢原子可被一个或多个r9取代，r1、r2、r3、r4、r5和r9如式i化合物所定义的。

21、在一些典型的实施方案中，r1、r2、r3、r4和r5选自氢、c1-c6烷基或被1-3个卤素取代的c1-c6烷基，优选地，r1、r2、r3、r4和r5选自氢、甲基或三氟甲基，更优选地，r1为甲基，r4为三氟甲基，r2、r3和r5均为氢。

22、在一些典型的实施方案中，r9为氢或c1-c6烷基，优选地，r9为氢或甲基。

23、在一些实施方案中，所述式i化合物具有如式iv所示的结构，

24、

25、其中吡咯烷c上的氢原子可被一个或多个r9取代，r1、r2、r3、r4、r5和r9如式i化合物所定义的。

26、在一些典型的实施方案中，r1为甲基，r4为三氟甲基，r2、r3和r5均为氢。

27、在一些典型的实施方案中，r9为氢。

28、另一方面，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：

29、

30、

31、优选地，本发明提供下列化合物或其药学上可接受的盐：

32、

33、在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i、ii、iii或vi化合物或其药学上可接受的盐。

34、在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i、ii、iii或vi化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

35、本发明所述的药物组合物可以通过任何适用的途径或方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式i、ii、iii或vi化合物的治疗有效量为从约1mg到1g/kg体重/天。

36、对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

37、对于胃肠道外途径给药，本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌肉注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供，并调节合适的ph和等渗性。

38、另一方面，本发明还提供了式i、ii、iii或vi化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病的药物组合物中的用途。

39、另一方面，本发明还提供了式i、ii、iii或vi化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤症的药物中的应用。

40、优选地，所述肿瘤症是选自慢性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病。

41、另一方面，本发明提供一种制备式i化合物的方法，包括但不限于以下合成方案：

42、

43、其中r1、r2、r3、r4、r5、r9和x如式i化合物所定义的，p和m独立选自cl、br或i。

44、式1化合物与式2化合物在催化剂存在下发生偶联反应制得式3化合物；式3化合物与式4化合物进行成酰胺反应制得式5化合物；式5化合物与式6化合物在碱性条件下反应制得式7化合物。

45、相关定义

46、除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：

47、术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。

48、本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“c1-c6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。

49、术语“取代”或“被取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。例如，“被卤素取代”是指特定基团上的任意一个或多个氢原子被卤素取代，只要特定基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。

50、术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“c1-c6烷基”包括c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基或c6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基或3-己基等。

51、“卤素”(或卤代)表示氯、氟、溴或碘。

52、中的是指化学键连接处。

53、术语“药学上可接受的盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱加成盐(包括有机碱和无机碱)。

54、本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

55、术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。

56、术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可用于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。

57、权利要求书和说明书中所使用的简称其含义如下：

58、m:mol/l；

59、mm：mmol/l；

60、μm：μmol/l；

61、nm：nmol/l。