一种多取代嘧啶并芳环衍生物及其用途的制作方法

本发明涉及医药，特别是涉及一种用作kras g12d抑制剂的化合物。

背景技术：

1、ras(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因，主要有hras、nras和kras三种亚型。其中kras(kirsten rat sarcoma viral oncogene)基因突变占ras基因突变总数的85％以上(a.t.baines,d.xu,c.j.der,future med.chem.2011，3，1787-1808.)。kras也是人类各种癌症中最常见的突变基因，其中在胰腺癌中突变率为96％(almoguera，c.；shibata,d.；forrester,k.；martin,j.；arnheim,n.；perucho,m.cell 1988,53(4),549–54)，结直肠癌中54％(bos,j.l.；fearon,e.r.；hamilton,s.r.；verlaan-de vries,m.；vanboom,j.h.；van der eb,a.j.；vogelstein,b.nature 1987,327(6120),293–7)，肺癌中39％(rodenhuis,s.；van de wetering,m.l.；mooi,w.j.；evers,s.g.；van zandwijk,n.；bos,j.l.new engl.j.med.1987，317，929–935)。

2、kras基因突变最常见的是gly12，gly13和gln61位点发生突变，约占kras总突变类型85％～90％。这些突变中，又以g12位的突变为主，占83％。观察到的kras g12突变由多到少的顺序是g12d,g12v,g12c,g12a,g12s,g12r，尤以kras g12d突变为主，其中g12d,g12v,g12c所占比例分别为41％，28％，14％。可以看出，在kras众多亚型和突变类型中，以krasg12d突变为主，据报道，尤其是在胰腺癌和结肠癌中，kras g12d在胰腺癌和结直肠癌的kras突变占比最高，分别为47％和44％，其次是nsclc，占17％。在所有胰腺癌患者中发现有25％出现kras g12d突变，在所有结肠癌患者中13.3％，直肠癌患者中10.1％，非小细胞肺癌中4.1％，小细胞肺癌中1.7％(the aacr project genie consortium，cancerdiscovery 2017，7，818-831)。

3、由于kras的蛋白分子结构特殊，长期以来被认为是不可成药靶点。因此针对该靶点以往的策略大都是采取迂回方式：即避开kras，对其上下游信号关键点抑制，如raf,pi3k和mtor等或针对其上游egfr或其突变的药物。最近几年由于成药技术和策略的进展使研发针对kras突变的直接靶点药成为现实。针对kras g12d的抑制剂开发最近也开始有所报道，如mirati公司最近公开一篇小分子g12d抑制剂(wo2021041671a1)，allinky生物制药公司最近公开一类四氢异喹啉类(tetrahydroisoquinoline compounds)化合物用作g12d抑制剂(wo2021005165a1)，amgen公司最近公开了一类吡啶并嘧啶类化合物作为g12d抑制剂(wo2021081212 a1)，但活性相对甚弱，日本taiho制药公司最近也公开了一类含嘧啶环的g12d抑制剂(wo2021106231a1；wo2021107160a1)。但本领域现阶段对于g12d抑制剂远未达到临床满足需求，因此研制新的kras g12d抑制剂具有非常广阔的临床应用前景。

技术实现思路

1、本发明主要解决的技术问题是提供一种多取代嘧啶并芳环衍生物，对kras g12d具有强效的抑制作用。

2、为解决上述技术问题，本发明提供一种化合物，具有式i所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：

3、

4、其中，

5、e选自cr10r10’、c(o)、nr11、o或一键；

6、l选自nr11’、o；

7、r10、r10’、r11、r11’分别独立选自氢、卤素、烷基；

8、r1选自环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个r12取代；

9、r12每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ora、-nrbrc、-c(o)r13、-c(o)nrbrc、-c(o)ora，或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个r14取代；

10、r14每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ora、-nrbrc、-c(o)r13、-c(o)nrbrc、-c(o)ora；

11、r2a选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-ord、-nrerf、-c(o)r24、-c(o)rerf、-c(o)ord，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-ord、-nrerf、-c(o)r24、-c(o)rerf、-c(o)ord；

12、r3选自氢、卤素、氰基、烷基、羟基、氨基、-o-烷基、-n-烷基，其中，所述烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、-o-烷基、-n-烷基、＝o；

13、n1选自0、1、2、3、4；

14、r4、r5每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-org、-nrhri、-c(o)r15、-c(o)rhri、-c(o)org；或r4、r5与其共同相连的碳原子组成环烷基或脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、-o-烷基、-n-烷基；

15、r6选自烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-orj、-nrkrm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个r16取代；

16、r16每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、-orj、-nrkrm、-c(o)r17、-c(o)nrkrm、-c(o)orj，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个r18取代；

17、r18每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-orj、-nrkrm、-c(o)r17、-c(o)nrkrm、-c(o)orj；

18、为5～10元杂环烷基且为单环；

19、n2、n3、n4、n5分别独立选自0、1、2、3；

20、z选自cr7r7’、c(o)、s(o)、s(o)2、o、nr8r8’；

21、r7、r7’分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、-orn、-nrorp、-c(o)r19、-c(o)nrorp、-c(o)orn；

22、r8、r8’分别独立选自氢、卤素、烷基、-c(o)-烷基；

23、r9每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-orq、-nrrrs、-c(o)r20、-c(o)nrrrs、-c(o)orq，或r9选自烷基时，任意两个r9与其共同相连的碳原子组成环烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个r21取代；

24、r21每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、-orq、-nrrrs、-c(o)r20、-c(o)nrrrs、-c(o)orq；

25、ra、rb、rc、rd、re、rf、rg、rh、ri、rj、rk、rm、rn、ro、rp、rq、rr、rs每次出现时独立选自h、烷基、环烷基、脂杂环基、-c(o)r22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；

26、r13、r15、r17、r19、r20、r22、r24每次出现时分别独立选自h、烷基、-n(ch3)2、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。

27、“r12每次出现时独立选自”，是指当r12的数量大于1时，不同的r12可以选自相同或不同的基团。例如，r12的数量为2时，一个r12可以选自烷基，另一个r12可以选自卤素；或者，两个r12可以均选自烷基；其余类似情况同理。

28、在本发明中，“两个相邻的r12与其相连的原子共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基”是指，r1上两个相邻取代位点上的r12、与该两个被取代位点的原子团共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基，与r1共用两个原子团(共有一个环边)；即构成为环烷基、环烯基或脂杂环基，与r1共有一个环边形成并环结构。

29、“r4、r5与其共同相连的碳原子组成环烷基或脂杂环基”是指，r4、r5与其共同相连的同一个碳原子组成环烷基或脂杂环基，即构成为环烷基或脂杂环基，其余类似情况同理。

30、中的连接位点不固定，应当理解为可以是在环上任意两个不同的可取代位点，以形成桥环结构，其中，n4表示桥链的个数；r9的连接位点不固定，应当理解为r9可以是在环上任意可取代位点，包括桥链上的可取代位点(但此处z取代基进行了单独限定，则应当理解为r9的可取代位点不包括z)，其余类似情况同理。

31、进一步地，r3选自氢、卤素、c1～c6烷基、羟基、氨基、-o-c1～c6烷基、-n-c1～c6烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基、-o-c1～c6烷基、-n-c1～c6烷基；

32、进一步地，r3选自氢、卤素、c1～c3烷基、-o-c1～c3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、c1～c3烷基、-o-c1～c3烷基、-n-c1～c3烷基；

33、在本发明的一些具体实施方式中，r3为氢。

34、进一步地，r2a选自氢、卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-ord、-nrerf、-c(o)r24、-c(o)rerf、-c(o)ord，r23选自氢、c1～c9烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-ord、-nrerf、-c(o)r24、-c(o)rerf、-c(o)ord；

35、进一步地，r2a选自氢、卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、3～6元脂杂环基、-ord、-nrerf、-c(o)r24、-c(o)rerf、-c(o)ord，r23选自氢、c1～c6烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、3～6元脂杂环基、-ord、-nrerf、-c(o)r24、-c(o)rerf、-c(o)ord；

36、进一步地，r2a选自氢、卤素、氰基、c1～c6烷基、-ord、-nrerf，r23选自氢、c1～c6烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、c1～c6烷基、-ord、-nrerf；

37、进一步地，r2a选自卤素、c1～c3烷基、-ord、-nrerf，r2b、r2c分别独立选自氢、c1～c3烷基、卤素、-ord、-nrerf，r23选自氢、c1～c3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、c1～c3烷基、-ord、-nrerf；

38、在本发明的一些具体实施方式中，r2a选自卤素、-ord，优选f、羟基，更优选f。

39、可选地，rd、re、rf每次出现时独立选自h、c1～c6烷基、c3～c6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基；

40、进一步地，rd、re、rf每次出现时独立选自h、c1～c3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、c1～c3烷基；

41、在本发明的一些具体实施方式中，rd、re、rf每次出现时独立选自h、甲基。

42、进一步地，r11、r11’分别独立选自氢、c1～c6烷基，优选氢、c1～c3烷基，更优选氢；

43、在本发明的一些具体实施方式中，l为o。

44、进一步地，e选自cr10r10’、nr11、o或一键；r10、r10’分别独立选自氢、卤素、c1～c6烷基；

45、在本发明的一些具体实施方式中，e选自nr11或一键；优选一键。

46、进一步地，本发明的化合物具有式i’所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：

47、

48、进一步地，r1选自c3～c8环烷基、c3～c8环烯基、3～8元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个r12取代；

49、r12每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c3～c8环烷基、c3～c8环烯基、3～8元脂杂环基、-ora、-nrbrc，或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成c3～c8环烷基、c3～c8环烯基或3～8元杂环烷基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、杂环烷基任选地被一个或多个r14取代；

50、r14每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-ora、-nrbrc；

51、进一步地，r1选自c3～c6环烷基、c3～c6环烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，环烷基、环烯基、芳基、杂芳基任选地被1～3个r12取代；

52、在一些具体实施方式中，r12每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c3烷基、c2～c4烯基、c2～c4炔基、c3～c6环烷基、-ora、-nrbrc，或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成c3～c6环烷基、c3～c6环烯基或4～6元氮杂环烷基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、氮杂环烷基任选地被1～3个r14取代；

53、r14每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c3烷基、-ora、-nrbrc；

54、进一步地，r1选自环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基，其中，环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基任选地被1～3个r12取代；

55、r12每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ora、-nrbrc，或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基、环戊基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基、环戊基任选地被1～3个r14取代；

56、r14每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基、-ora；

57、进一步地，r1选自环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基，其中，环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基任选地被1～3个r12取代；

58、r12每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ora、-nrbrc，或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个r14取代；

59、r14每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基、-ora；

60、进一步地，r1选自苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基，其中，苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基任选地被1～3个r12取代；

61、进一步地，r1选自苯基、萘基、吡唑基、苯并噻吩基，其中，所述苯基、萘基、吡唑基、苯并噻吩基任选地被1～3个r12取代；

62、r12每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c3烷基、乙烯基、环丙基、-ora、-nrbrc，或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个r14取代；

63、r14每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基、-ora；

64、进一步地，r1选自苯基、萘基、苯并噻吩基，其中，苯基、萘基、苯并噻吩基任选地被1～3个r12取代；

65、r12每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ora、-nrbrc，或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个r14取代；

66、r14每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基、-ora；

67、进一步地，r1选自苯基、萘基，其中，苯基、萘基任选地被1～3个r12取代；

68、r12每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、-ora，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基任选地被1～2个r14取代；

69、r14每次出现时独立选自卤素、-ora，优选f、cl、oh，更优选f；

70、进一步地，r12每次出现时独立选自：ch3、ch2ch3、ch2ch2oh、cf3、-ocf3、cl、f、oh、cn、nh2、或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成

71、进一步地，r12每次出现时独立选自：ch3、ch2ch3、ch2ch2oh、cf3、-ocf3、cl、f、oh、cn、nh2、或两个相邻的r12与其相连的原子共同组成

72、进一步地，r12每次出现时独立选自：cf3、ch2ch3、ch2ch2oh、cl、f、-ocf3、oh、

73、在本发明的一些具体实施方式中，r12每次出现时独立选自：cf3、ch2ch3、ch2ch2oh、cl、f、-ocf3、oh、

74、可选地，ra、rb、rc每次出现时独立选自h、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-c(o)r22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基；

75、进一步地，ra、rb、rc每次出现时独立选自h、c1～c6烷基、c3～c6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被1～3个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基；

76、在本发明的一些具体实施方式中，ra、rb、rc每次出现时独立选自h、c1～c3烷基，优选h、甲基，其中，所述烷基、甲基任选地被1～3个如下取代基取代：卤素、c1～c3烷基，优选f、c1～c3烷基；

77、在本发明的一些具体实施方式中，ra选自h、cf3；rb、rc为h。

78、在本发明的一些具体实施方式中，r1选自如下基团：

79、

80、进一步地，r1选自如下基团：

81、

82、

83、在本发明的一些具体实施方式中，r1选自如下基团：

84、

85、在本发明的一些具体实施方式中，n1选自1、2、3，优选1或3，更优选1；

86、r4、r5每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c6元环烷基、3～6元脂杂环基、-org、-nrhri，或r4、r5与其共同相连的碳原子组成c3～c6环烷基或3～6元脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基、-o-c1～c6烷基、-n-c1～c6烷基；

87、进一步地，r4、r5每次出现时独立选自氢、卤素、c1～c3烷基，或r4、r5与其共同相连的碳原子组成c3～c6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c3烷基、-o-c1～c3烷基、-n-c1～c3烷基；

88、在本发明的一些具体实施方式中，r4、r5每次出现时独立选自氢、c1～c3烷基，或r4、r5与其共同相连的碳原子组成环丙基，其中，所述烷基、环丙基任选地被1～3个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c3烷基、-o-c1～c3烷基、-n-c1～c3烷基；

89、进一步地，r4、r5每次出现时独立选自氢。

90、可选地，rg、rh、ri每次出现时独立选自h、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、3～6元脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、3～6元脂杂环基；

91、进一步地，rg、rh、ri每次出现时独立选自h、c1～c3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c3烷基。

92、进一步地，r6选自c1～c10烷基、c3～c10环烷基、c3～c10环烯基、3～10元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、-orj、-nrkrm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个r16取代；

93、r16每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-orj、-nrkrm、-c(o)r17、-c(o)nrkrm、-c(o)orj，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个r18取代；

94、r18每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、3～6元脂杂环基、-orj、-nrkrm；

95、在本发明的一些具体实施方式中，r6选自c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～10元杂环烷基、-orj、-nrkrm，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基任选地被1～3个r16取代；

96、r16每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、-orj、-nrkrm，其中，所述烷基任选地被一个或多个r18取代；

97、r18每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、-orj、-nrkrm、

98、在本发明的一些具体实施方式中，r6选自c1～c3烷基、c3～c6环烷基、5～8元杂环烷基、-nrkrm，其中，所述杂环烷基中的杂原子选自n和/或o，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选地被1～3个r16取代；

99、r16每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c3烷基、-orj、-nrkrm，其中，所述烷基任选地被一个或多个r18取代；

100、r18每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基、-orj、-nrkrm、

101、在本发明的一些具体实施方式中，r6选自c1～c3烷基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、-nrkrm，其中，所述烷基、环丙基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、任选地被1～3个r16取代；

102、r16每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基、-orj、-nrkrm，其中，所述烷基任选地被一个或多个r18取代；

103、r18每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基、-nrkrm、

104、进一步地，r6选自c1～c3烷基、环丙基、-nrkrm，优选c1～c3烷基、环丙基、-nrkrm，其中，所述烷基、环丙基、任选地被1～3个r16取代；

105、r16每次出现时独立选自f、c1～c3烷基、ch2nrkrm、-nrkrm、

106、进一步地，r6选自环丙基、所述环丙基任选地被取代；所述任选地被-h、-ch3或f取代；

107、在本发明的一些具体实施方式中，r6选自如下基团：

108、优选如下基团：

109、在本发明的一些具体实施方式中，所述分别为：

110、可选地，rj、rk、rm每次出现时独立选自h、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-c(o)r22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基；

111、进一步地，rj、rk、rm每次出现时独立选自h、c1～c3烷基、c3～c6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c3烷基、c3～c6环烷基；

112、进一步地，rj、rk、rm每次出现时独立选自h、c1～c3烷基，优选甲基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、c1～c3烷基。

113、在本发明的一些具体实施方式中，其特征在于，n2、n3分别独立选自0、1、2，优选0或1。

114、在本发明的一些具体实施方式中，n4选自0、1、2，优选0或1，优选1。

115、进一步地，z选自cr7r7’、c(o)、s(o)2、o、nr8r8’；

116、r7、r7’分别独立选自氢、卤素、氰基、c1～c6烷基、-orn、-nrorp、-c(o)r19、-c(o)nrorp、-c(o)orn；

117、r8、r8’分别独立选自氢、卤素、c1～c6烷基、-c(o)-c1～c6烷基；

118、进一步地，z选自cr7r7’、c(o)、s(o)2、o、nr8r8’；

119、r7选自氢、卤素、氰基、c1～c6烷基、-orn、-nrorp，r7’为氢；

120、r8、r8’分别独立选自氢、卤素、c1～c6烷基；

121、进一步地，z选自cr7r7’、c(o)、s(o)2、o；

122、r7选自氢、卤素、c1～c3烷基、-nrorp，r7’为氢；

123、在本发明的一些具体实施方式中，z选自ch2、chnh2、c(o)、s(o)2、o，优选ch2。

124、可选地，rn、ro、rp每次出现时独立选自h、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-c(o)r22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基；

125、进一步地，rn、ro、rp每次出现时独立选自h、c1～c3烷基、c3～c6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c3烷基、c3～c6环烷基；

126、进一步地，rn、ro、rp每次出现时独立选自h、c1～c3烷基，优选h，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、c1～c3烷基。

127、在本发明的一些具体实施方式中，选自如下基团：-ch2-、-ch2ch2-、-chnh2-、-c(o)-、-ch2och2-、-ch2ch2ch2-、-ch2s(o)2ch2-，优选-ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-，更优选-ch2-或-ch2ch2。

128、进一步地，为5～9元杂环烷基且为单环；

129、进一步地，为6～8元杂环烷基且为单环；

130、在本发明的一些具体实施方式中，为其中n6、n7分别独立选自1～5的整数，优选2、3、4，更优选2、3；

131、在本发明的一些具体实施方式中，选自优选更优选

132、进一步地，n5选自0、1、2，优选0或1；

133、进一步地，r9每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-orq、-nrrrs、-c(o)r20、-c(o)nrrrs、-c(o)orq，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个r21取代；

134、r21每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-orq、-nrrrs、-c(o)r20、-c(o)nrrrs、-c(o)orq；

135、进一步地，r9每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-orq、-nrrrs，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个r21取代；

136、r21每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-orq、-nrrrs；

137、进一步地，r9每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、-orq、-nrrrs，其中，所述烷基任选地被1～3个r21取代；

138、r21每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c6烷基、c3～c6环烷基、-orq、-nrrrs；

139、进一步地，r9每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基，其中，所述烷基任选地被1～3个r21取代；r21每次出现时独立选自卤素、氰基、c1～c3烷基、-orq、-nrrrs；

140、在本发明的一些具体实施方式中，，r9每次出现时独立选自甲基、ch2cn。

141、可选地，rq、rr、rs每次出现时独立选自h、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基、-c(o)r22，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基、c3～c8环烷基、3～8元脂杂环基；

142、进一步地，rq、rr、rs每次出现时独立选自h、c1～c3烷基、c3～c6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c3烷基、c3～c6环烷基；

143、进一步地，rq、rr、rs每次出现时独立选自h、c1～c3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、c1～c3烷基。

144、在本发明的一些具体实施方式中，选自如下基团：

145、优选如下基团：

146、更优选如下基团：

147、进一步地，为

148、可选地，r13、r15、r17、r19、r20、r22每次出现时独立选自h、c1～c6烷基、-n(ch3)2，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基；

149、进一步地，r13、r15、r17、r19、r20、r22每次出现时独立选自h、c1～c6烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、c1～c6烷基；

150、进一步地，r13、r15、r17、r19、r20、r22每次出现时独立选自h、c1～c3烷基，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、羟基、氨基、c1～c3烷基；进一步地，r13、r15、r17、r19、r20、r22为c1～c3烷基，优选甲基。

151、在本发明的一些具体实施方式中，e选自一键；

152、l选自o；

153、r3为氢；

154、r2a选自氢、卤素、-ord，优选氢、f、羟基，更优选氢、f；

155、r1选自苯基、萘基，其中，所述苯基、萘基任选地被1～3个r12取代；

156、进一步地，r12每次出现时独立选自：cf3、ch2ch3、ch2ch2oh、cl、f、-ocf3、oh、

157、进一步地，r1选自如下基团：

158、

159、进一步地，r6选自环丙基、所述环丙基任选地被取代；所述任选地被-h、-ch3或f取代；

160、进一步地，r6选自如下基团：

161、优选如下基团：

162、进一步地，所述分别为：r4、r5每次出现时独立选自氢或c1～c3烷基，或r4、r5与其共同相连的碳原子组成c3～c6环丙基；

163、进一步地，r4、r5每次出现时均为氢或r4、r5与其共同相连的碳原子组成环丙基；

164、选自-ch2-、-ch2ch2-或-ch2ch2-ch2-，更优选-ch2-或-ch2ch2-；

165、n4选自0或1，更优选1；

166、n5选自0或1；

167、r9每次出现时独立选自卤素、c1～c3烷基；进一步地，r9每次出现时独立选自甲基、ch2cn；

168、进一步地，选自如下基团：

169、更优选如下基团：

170、进一步地，为

171、在本发明的一些具体实施方式中，所述化合物结构选自如下之一：

172、以下化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：

173、

174、

175、

176、

177、

178、进一步地，所述化合物药学上可接受的盐中，优选盐酸、甲酸、三氟乙酸。

179、本发明所述“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。适合形成盐的酸包括无机酸、有机酸、酸性氨基酸。本发明所述“药学上可接受的盐”优选一盐酸盐、二盐酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐。

180、本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物活性成份选自上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶中的一种或两种以上的组合。

181、本发明还提供了上述化合物或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，以及上述药用组合物在制备kras抑制剂中的用途；

182、进一步地，所述kras抑制剂为kras g12d抑制剂。

183、本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及上述药用组合物在制备用于治疗由krasg12d介导的疾病的药物中的用途。

184、可选地，所述疾病选自：癌症、免疫系统障碍、炎症性疾病、ras-相关的淋巴增生障碍、骨髓增生异常综合症。

185、本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及上述药用组合物在制备治疗致使kras g12d蛋白过度表达的疾病的药物中的用途。

186、本发明还提供了上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶，以及上述药用组合物在制备治疗kras g12d蛋白过度表达所致疾病的药物中的用途。

187、含有本发明化合物或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶的药物组合物中，可以含有药学上可接受的辅料。

188、本发明中所述“药学上可接受的”是指包括任意不干扰活性成分的生物活性的有效性且对它被给予的宿主无毒性的物质。

189、术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。上述酸碱为广义的路易斯酸碱。

190、在本发明中，如无特别说明，其中：

191、“任选地被一个或多个···取代”是指可以被一个或多个指定的取代基取代，也可以为非取代；“一个或多个”中的“多个”，若未限定，则最小值为2，最大值为被取代基团的可取代位点的数值。

192、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的基团所替换。

193、“元”是表示构成环的骨架原子的个数。

194、本发明中所述“一键”，指该处仅为一个连接键，亦可理解为“无”。例如，当e为一键时，表示r1直接与含a的环相连。

195、本文所用的化学结构中的术语“氢”或“h”，除非另有说明外，应当被理解为不仅包括1h，还包括氘(2h，d)、氚(3h，t)或其混合。

196、“氘代同位素衍生物”，是指化合物中一个或多个h原子被d原子取代后得到的相应化合物。

197、“烷基”，是指脂肪族烃基团，指直链或支链或环状的饱和烃基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环己基等。

198、“烯基”是指含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。烯基可以是未取代的烯基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，典型的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、正丁烯基等。

199、“炔基”是指含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基。炔基可以是未取代的炔基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代。

200、本发明中使用的c1～cn包括c1～c2、c1～c3……c1～cn，n为大于一的整数；作为取代基的前缀表示取代基中碳原子个数的最小值和最大值，例如，“c1～c6烷基”是指含有1个至6个碳原子的直链或支链的烷基。

201、“杂烷基”是指含有杂原子的烷基。

202、“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。本发明中所述“环”可以是单环也可以是多环，可以是并环、螺环或桥环。

203、“环烷基”指饱和的环状烃取代基。

204、“环烯基”指环骨架上至少含有一个碳碳双键的环状取代基。

205、“杂环烷基”指环骨架上含有杂原子的饱和环取代基。

206、“脂环基”指不具备芳香性的环状取代基，可以是环烷基、环烯基、脂杂环基等。

207、“脂杂环基”指环骨架上含有至少一个杂原子且不具备芳香性的杂环化合物形成的取代基团，“脂杂环基”中包含“杂环烷基”。

208、典型的脂杂环基包括但不限于：

209、

210、“芳基”，是指具有芳香性的单环或多环基团，其平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数；典型的芳基包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基等。

211、“杂芳基”是指含有杂原子并具有芳香性的单环或多环基团。

212、典型的杂芳基包括但不限于：

213、

214、“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。

215、“氰基”是指-cn。

216、“氨基”是指-nh2。

217、“羟基”是指-oh。

218、“(o)”是指＝o，如-c(o)r13是指c(o)是指s(o)是指s(o)2是指

219、“环丙基”结构式为

220、“环己基”结构式为

221、“环己烯”结构式为

222、“四氢吡咯”结构式为

223、“哌啶”结构式为

224、“吡咯”结构式为

225、“呋喃”结构式为

226、“吡唑”结构式为

227、“吡啶”结构式为

228、“嘧啶”结构式为

229、“噻吩”结构式为

230、“苯并噻吩”结构式为

231、本发明的有益效果是：

232、本发明提供了一系列对kras g12d蛋白具有明显的抑制作用的化合物，抑制活性优于mrtx-1133，为以kras g12d为治疗的靶点的疾病如癌症等的治疗提供新的方案，可用于制备治疗相关疾病的药物，具有广阔的应用前景。