痛风药物杂质的制备方法与流程

1.本发明属于药物杂质合成技术领域，具体涉及痛风药物杂质的制备方法。


背景技术：

2.常见的痛风类药物主要有苯溴马隆、丙磺舒、别嘌醇、秋水仙碱、非布司他（febuxostat）、阿斯利康的雷西纳德（lesinurad）等。上述药品虽然在治疗痛风上有较好的疗效，但同时也都存在一定的毒副作用，例如丙磺舒容易引起肾结石，苯溴马隆具有明显的肝毒性，非布司他会引起严重肝损伤、心血管副作用和胃肠道不适。
3.因此，开发疗效更好、安全性更高的治疗高尿酸血症药物为临床亟需。研发人员在雷西那德的基础上进一步进行结构筛选和优化，通过探索和发现更好的二芳基甲烷主链的结构-活性关系，采用基于配体的骨架跃迁的药物设计，用类嘌呤片段及不同长度的取代基对硫代侧链进行修饰，并通过改变芳香取代基的类型，增加结构的多样性，得到新一代的urat1抑制剂，即hy-0902。hy-0902是一种安全性更好，毒副作用更低，有效性明确的抗痛风类新型化合物，其具有更好的构效关系和对尿酸转运蛋白1（urat1）的抑制作用。其中，hy-0902结构式如下：。
4.为了进一步保证药品质量，防范用药安全，需要对hy-0902的相关杂质进行研究。hy02是hy-0902工艺制备过程中的一种杂质，含量极少，不可分离。为了提供可供研究量的杂质hy02，需要对其制备方法进行研究。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题是：提供一种痛风药物杂质的制备方法，工艺参数可控，反应温和，制备的杂质纯度高，满足作为痛风药物hy-0902制剂定性及定量分析检测对照品的要求，通过该杂质的研究可以提高痛风药物hy-0902制剂质量标准，为痛风药物hy-0902的安全用药提供保证。
6.本发明所述的痛风药物杂质的制备方法，包括以下步骤：（1）氮气保护下，在有机溶剂中依次加入hy01、hysm02、k2co3，升温至50~60℃，保温搅拌反应4~5h，然后降温至20~30℃，过滤，得到滤饼a和滤液a；（2）将滤饼a用有机溶剂淋洗，得到淋洗液a；淋洗液a和滤液a合并，加入活性炭，升温至50~60℃搅拌20~60min，然后降温至20~30℃，抽滤，得到滤饼b和滤液b；将滤饼b用有机
溶剂淋洗，得到淋洗液b；将淋洗液b和滤液b真空浓缩至无馏分，得到浓缩物；（3）将浓缩物加入至乙酸乙酯中溶解，再加入除钯试剂，升温至50~60℃搅拌2~3h，然后降温至20~30℃，抽滤，得到滤饼c和滤液c；将滤饼c用乙酸乙酯溶解后，用水洗涤，静置分层；将得到的有机相继续用氯化钠溶液洗涤，静置分层；再将得到的有机相真空浓缩至无馏分，收料，得到痛风药物杂质。
7.所述痛风药物杂质记为hy02，结构式如下：；所述hy01结构式如下：；所述hysm02（2-氯丙酸乙酯）结构式如下：。
8.杂质hy02的合成工艺路线如下：。
9.步骤（1）中，hy01、hysm02、k2co3的摩尔比为1:（1.1~1.5）:（0.5~1.5）。
10.步骤（1）中，有机溶剂为丙酮或乙腈；有机溶剂与hy01体积质量比为（5~20）:1l/kg。
11.步骤（2）中，活性炭的用量与hy01的质量比为（0.05~0.20）:1。
12.步骤（2）中，用于淋洗滤饼a的有机溶剂用量为滤饼a质量的1~3倍；用于淋洗滤饼b的有机溶剂用量为滤饼b质量的1~3倍。
13.步骤（2）中，浓缩条件为：真空度-0.08~-0.10mpa，温度45~55℃。
14.步骤（3）中，乙酸乙酯的用量为浓缩物质量的8~15倍。
15.步骤（3）中，除钯试剂为巯基硅胶、半胱氨酸、2,4,6-三巯基-1,3,5-三嗪、mp-tmt（上海柯维化学技术有限公司）中的一种或多种；除钯试剂的用量为浓缩物质量的10~30%。
16.步骤（3）中，用于溶解滤饼c的乙酸乙酯用量为滤饼c质量的1~3倍。
17.步骤（3）中，氯化钠溶液的浓度优选为8-15wt%。
18.步骤（3）中，浓缩条件为：真空度-0.08~-0.10mpa，温度45~55℃。
19.步骤（3）中，滤液c作为有机废液进行处理。
20.与现有技术相比，本发明的有益效果如下：（1）本发明制备的杂质hy02，纯度高，满足作为痛风药物hy-0902制剂定性及定量分析检测对照品的要求，通过该杂质的研究可以提高痛风药物hy-0902制剂质量标准，为痛风药物hy-0902的安全用药提供保证；（2）本发明的制备方法简单高效，工艺参数可控，反应温和，制备得到的杂质hy02液相纯度高。
附图说明
21.图1为本发明实施例1制备的杂质hy02的质谱图；图2为本发明实施例1制备的杂质hy02的氢谱图；图3为本发明实施例1制备的杂质hy02的hplc图。
具体实施方式
22.下面结合实施例对本发明作进一步说明。
23.实施例中所采用的原料hy01结构式如下：。
24.所采用的原料hysm02（2-氯丙酸乙酯）结构式如下：。
25.所制备的痛风药物杂质hy02结构式如下：。
26.实施例1（1）氮气保护下，向反应釜中加入丙酮（28l），开启搅拌，依次加入hy01（2.800kg）、hysm02（1.575kg）、k2co3（1.250kg），加料完毕后，将体系温度升至60℃，保温搅拌反应4h，然后降温至20℃，过滤，得到滤饼a和滤液a；（2）将滤饼a用其质量2倍的丙酮淋洗1次，得到淋洗液a；将淋洗液a和滤液a合并，转移至反应釜中，加入活性炭（0.28kg），并升温至60℃搅拌30min，然后降温至20℃，抽滤，得到滤饼b和滤液b；将滤饼b用其质量2倍的丙酮淋洗1次，得到淋洗液b；将淋洗液b和滤液b合并，于50℃、-0.08mpa下真空浓缩至无馏分，得到浓缩物；（3）将浓缩物加入至其质量12倍的乙酸乙酯中溶解，再加入占浓缩物质量20%的除钯试剂（半胱氨酸），升温至50℃搅拌2h，然后降温至20℃，抽滤，得到滤饼c和滤液c；将滤饼c用其质量2倍的乙酸乙酯溶解，转移至反应釜中，用水洗涤2次，每次洗涤后静置分层，对有机相进行洗涤；将得到的有机相继续用10wt%氯化钠溶液洗涤1次，静置分层；将得到的有机相于50℃、-0.08mpa下真空浓缩至无馏分，收料，得到褐色焦状膏体，即hy02（3.560kg），摩尔收率为96.7%。
27.制备的杂质hy02的质谱图如图1所示，氢谱图如图2所示，hplc图如图3所示，杂质hy02的纯度为97.65%。
28.实施例2（1）氮气保护下，向反应釜中加入丙酮（14l），开启搅拌，依次加入hy01（2.800kg）、hysm02（1.326kg）、k2co3（0.610kg），加料完毕后，将体系温度升至50℃，保温搅拌反应5h，然后降温至30℃，过滤，得到滤饼a和滤液a；（2）将滤饼a用其等质量的丙酮淋洗1次，得到淋洗液a；将淋洗液a和滤液a合并，转移至反应釜中，加入活性炭（0.14kg），并升温至50℃搅拌20min，然后降温至30℃，抽滤，得到滤饼b和滤液b；将滤饼b用其等质量的丙酮淋洗1次，得到淋洗液b；将淋洗液b和滤液b合并，于45℃、-0.10mpa下真空浓缩至无馏分，得到浓缩物；（3）将浓缩物加入至其质量8倍的乙酸乙酯中溶解，再加入占浓缩物质量10%的除钯试剂（2,4,6-三巯基-1,3,5-三嗪），升温至55℃搅拌2.5h，然后降温至30℃，抽滤，得到滤饼c和滤液c；将滤饼c用其等质量的乙酸乙酯溶解，转移至反应釜中，用水洗涤2次，每次洗涤后静置分层，对有机相进行洗涤；将得到的有机相继续用8wt%氯化钠溶液洗涤1次，静置分层；将得到的有机相于45℃、-0.10mpa下真空浓缩至无馏分，收料，得到褐色焦状膏体，即hy02（3.540kg），摩尔收率为96.1%。
29.实施例3
（1）氮气保护下，向反应釜中加入乙腈（56l），开启搅拌，依次加入hy01（2.800kg）、hysm02（1.808kg）、k2co3（1.828kg），加料完毕后，将体系温度升至55℃，保温搅拌反应5h，然后降温至25℃，过滤，得到滤饼a和滤液a；（2）将滤饼a用其质量3倍的乙腈淋洗1次，得到淋洗液a；将淋洗液a和滤液a合并，转移至反应釜中，加入活性炭（0.56kg），并升温至50℃搅拌60min，然后降温至25℃，抽滤，得到滤饼b和滤液b；将滤饼b用其质量3倍的乙腈淋洗1次，得到淋洗液b；将淋洗液b和滤液b合并，于55℃、-0.09mpa下真空浓缩至无馏分，得到浓缩物；（3）将浓缩物加入至其质量15倍的乙酸乙酯中溶解，再加入占浓缩物质量30%的除钯试剂（mp-tmt，上海柯维化学技术有限公司），升温至60℃搅拌3h，然后降温至25℃，抽滤，得到滤饼c和滤液c；将滤饼c用其质量3倍的乙酸乙酯溶解，转移至反应釜中，用水洗涤2次，每次洗涤后静置分层，对有机相进行洗涤；将得到的有机相继续用15wt%氯化钠溶液洗涤1次，静置分层；将得到的有机相于55℃、-0.09mpa下真空浓缩至无馏分，收料，得到褐色焦状膏体，即hy02（3.547kg），摩尔收率为96.3%。