一类含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素化合物及制备方法

本发明涉及化工，具体来说涉及一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类衍生物，同时还涉及该含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类衍生物的制备方法，及该含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杨梅素类衍生物在抗病毒活性方面的应用。

背景技术：

1、天然活性分子及其衍生物具有结构独特、作用方式新颖、对人畜低毒和对环境友好的特点，在农药先导化合物的发现过程中具有举足轻重的意义。天然产物又称次级代谢产物,如黄酮、酚类、萜类、生物碱、萜烯类以及多糖等,杨梅素属黄酮类化合物,广泛存在于自然界中,同时具有抑菌、抗病毒、抗癌、消炎以及抗肿瘤等生物活性,在新药和先导化合物的发现中起着重要作用。

2、2021年，peng等(农业与食品化学杂志，2021,69,11085-11094)利用活性拼接原理，将活性小分子噁二唑基团引入杨梅素结构中，合成了一系列含1,3,4-噁二唑硫醚的杨梅素衍生物，并对其进行了抗tmv(烟草花叶病毒)活性测试。测试结果表明，在500μg/ml时，对tmv具有良好的抑制活性，其中有部分化合物在活体治疗方面的效果极好，其抑制率优于其对照药剂宁南霉素。

3、2016年，柴等(精细化工,2016,33(11),1244-1249)以杨梅素(myr)为基体，与多聚甲醛和二甲胺反应得到了杨梅素曼尼西碱类化合物8-二甲胺环甲基杨梅素(8-myr)。通过fenton反应，uv-vis和mtt等方法，考察了8-myr的体外抗肿瘤活性。测试结果表明，与myr相比，8-myr具有更强的抗肿瘤活性。

4、2018年，阮等(高等学校化学学报,2018,39(6),1197-1204.)设计合成了13个含哌嗪酰胺的杨梅素衍生物，采用四甲基偶氮唑盐(mtt)比色法测试了化合物对人类乳腺癌细胞(mda-mb-231)的体外抗肿瘤活性。测试结果表明，在浓度为1μmol/l时，具有良好的抑制活性，对mda-mb-231癌细胞的抑制率高于盐酸表阿霉素。

5、2020年，jiang等(害虫管理科学,2020,76,853-860.)合成了一系列含有磺酰胺基的杨梅素衍生物，并对其抗菌活性进行了研究。生物测定结果表明，在药剂浓度为100μg/ml时，部分合成的化合物对柑橘溃疡病菌和水稻白叶枯病菌具有良好的体外抑菌活性，其抑制活性远优于其对照药剂噻菌铜。

6、2017年，肖等(高等学校化学学报2017,38(1),35-40.)报道了一系列酰胺类杨梅素衍生物，并测试了对水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌的抑制活性，测试结果表明：该类化合物对所供试的3种细菌都有一定的抑制活性。测定结果表明，在200μg/ml下，部分化合物对水稻白叶枯病菌、烟草青枯病菌的抑制活性为100％。

7、1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑作为噻二唑衍生物的一类，同样表现出良好的生物活性。主要体现在医用抑菌药物和抑真菌药物，但在植物病害领域应用较少，所以其合成研究倍受关注。因此，1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑作为今后新药开发研究中的值得重视的资源之一，具有很大的开发前景。

8、综上所述，含有杨梅素和1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的化合物都具有较好的生物活性，但是还未见有将含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素结构在抗植物病毒活性的相关报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服上述缺点而提供的含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物及其衍生物。

2、本发明的目的之一提供了含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物。

3、本发明的另一目的在提供了制备上述化合物中间体化合物及其制备方法。

4、本发明还有一目的是提供了一种含有上述化合物。

5、本发明还有一目的是提供了上述化合物的用途。

6、本发明另一目的是提供了利用上述化合物防治农业病虫害的方法。

7、为实现上述目的，本发明采用了下述技术方案：

8、一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物，该化合物具有如通式a所示的结构：

9、

10、其中，

11、r独立地选自任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；

12、n独立地选自3或4。

13、2、根据权利要求1所述的一种含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物，其特征在于：

14、优选地，r独立地选自烷基、烷氧基、取代或未取代的芳基中的一个或多个；更优选地，r独立地选自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、取代或未取代的c6-c15芳基中的一个或多个，其中，所述取代的指的是被c1-c6烷基、c1-c6烷氧基取代；最优选地，r独立地选自苯基、氯苯基、溴苯基、氟苯基、二氯苯基、二溴苯基、二氟苯基、硝基苯基、二硝基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、甲基苯基、二甲基苯基、胺苯基、羟苯基、苄基、邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻溴苄基、间溴苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、对氯苄基中的一个或多个；进一步优选选自下述化合物：

15、

16、

17、本发明还提供了一种制备所述含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物的中间体化合物，如下式所示：

18、

19、其中n如上所述。

20、本发明提供了所述含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

21、

22、优选地，进一步包括下述步骤：

23、

24、更优选地，包括下述步骤：

25、

26、最优选地，包括下述步骤：

27、

28、

29、本发明提供了一种组合物，其特征在于含有所述的化合物，以及农业上可用的助剂或杀菌剂、杀虫剂或除草剂。

30、本发明提供了所述的化合物，或所述的组合物在防治农业病虫害方面的用途，优选地，所述农业病虫害为植物病毒性病害；更优选地，所述农业病虫害为烟草花叶病、黄瓜花叶病和番茄花叶病；

31、本发明提供了一种防治农业病虫害的方法，使所述的化合物，或所述的组合物作用于有害物或其生活环境；优选地，所述农业病虫害为植物病菌性病害；更优选地，所述农业病虫害为烟草花叶病、黄瓜花叶病和番茄花叶病。

32、本发明提供了用于保护植物免受农业病虫害侵害的方法，其包括其中使植物与所述的化合物，或所述的组合物接触的方法步骤。

33、更优选地，本发明还提供了一种所述化合物的制备方法：

34、其合成路线如下：

35、(1)以甲酰肼，二硫化碳为原料,在碱性条件下制备2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾(中间体1)：

36、

37、(2)以80％水合肼、2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾为原料,在碱性条件下制备4-氨基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-硫醇(中间体2)：

38、

39、(3)以4-氨基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-硫醇、二硫化碳为原料制备3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇(中间体3)：

40、

41、(4)以碘甲烷、5,7-二羟基-3-(((2r，3s，4s，5s，6r)-3,4,5-三羟基-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4h-色酮-4-酮为原料制备3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色酮-4-酮(中间体4)：

42、

43、(5)以二溴烷烃、3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色酮-4-酮为原料，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)为溶剂制备3-(溴甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色酮-4-酮(中间体5)：

44、

45、本发明与现有技术要比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明制备是以甲酰肼，二硫化碳为原料,在碱性条件下制备2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾，以80％水合肼、2-乙酰肼-1-二硫代碳酸钾为原料,在碱性条件下制备4-氨基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-硫醇，以4-氨基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-3-硫醇、二硫化碳为原料制备3-甲基-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-硫醇，5,7-二羟基-3-(((2r，3s，4s，5s，6r)-3,4,5-三羟基-6-甲基四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)-2-(3,4,5-三羟基苯基)-4h-色酮-4-酮和碘甲烷反应，脱糖并上甲基保护反应生成3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色酮-4-酮，3-羟基-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色酮-4-酮与二溴烷烃发生亲核取代反应生成3-(溴甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色酮-4-酮；此制备方法以取代甲酰肼和二硫化碳、杨梅苷、碘甲烷为原料，均为常见的有机试剂与溶剂，原料易得。并且此方法在常温或加热条件下就可反应，反应条件温和，后处理简单，产率高，可达41％-59％之间。

46、本发明以3-(溴甲氧基)-5,7-二甲氧基-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4h-色酮-4-酮与具有优良生物活性的含取代基的1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑发生反应，生成含1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的杨梅素类衍生物。在浓度为500μg/ml时，测定了目标化合物的抗植物病毒活性。抑菌活性测试结果表明：在实验测试浓度下，对烟草花叶病毒拥有较好的抑制活性，可用于制备抗植物病毒药剂。