一种手性
α-羟基酸的合成方法
技术领域
1.本发明涉及一种羟基酸的合成方法，特别涉及一种手性α-羟基酸的合成方法。
背景技术：
2.手性α-羟基酸，结构如下式所示，是一种重要的化学原料，广泛应用于食品、医药、日用化妆品、材料等领域。
3.手性α-羟基酸可以通过α-酮酸或者α-氨基酸转化得到：α-酮酸通过酶催化或者不对称氢化反应可以得到手性α-羟基酸，该方法操作难度比较大，需要价格昂贵的酶或者金属催化剂；α-氨基酸通过重氮化反应可以得到光学活性的α-羟基酸，原料易得，操作简便。但是重氮化反应有一个明显的缺陷，产品的分离纯化比较困难，特别是对于荧光吸收很弱的产品，例如r为长脂肪链的羟基酸。文献对于该类产品的合成有一些报道：四面体（tetrahedron letters, 2014, 55, 4149
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4151）报道了l-乳酸的合成方法；专利us2016/60203报道了手性2-羟基丁酸的合成方法；专利us2461701报道了2-羟基异己酸的合成方法。这些报道中，对于产品的分离纯化都是通过柱层析完成的，效率低下，无法实现大规模生产。
技术实现要素：
4.本发明的目的是提供一种具有操作简便，容易纯化，易于工业化生产的手性α-羟基酸的合成方法。主要解决现有技术方法难以纯化，无法规模生产的技术问题。
5.本发明的技术方案： 一种手性α-羟基酸的合成方法，包括以下步骤：（1）将α-氨基酸，亚硝酸钠，硫酸，水进行反应，得到反应液；（2）将所得到的反应液用有机溶剂进行萃取，有机相依次用质量百分浓度10%碳酸氢钠，质量百分浓度10%氯化钠水溶液，水洗涤得到α-羟基酸粗品溶液；（3）向所得到的α-羟基酸粗品溶液中缓慢滴加有机碱，直到固体全部析出；（4）将过滤得到的滤饼用有机溶剂洗涤；（5）滤饼用水溶解，用盐酸调ph至4-5；（6）将所得到的水溶液用有机溶剂进行萃取；（7）分液，收集有机相，有机相用水洗涤得到α-羟基酸纯品溶液；（8）浓缩后得到α-羟基酸纯品。
6.反应式如下：
其中：r1，r2，r3是氢原子、烷基、氧烷基或硫烷基中的一种，r1，r2，r3相同或者不同。优选r1，r2，r3是氢原子、甲基、氧甲基或硫烷基中的一种，r1，r2，r3相同或者不同。硫烷基优选s-甲基、s-乙基、s-异丙基或s-叔丁基中的一种。
7.步骤（2）所用的有机溶剂选自下述的一种或者几种：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基、四氢呋喃、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯。优选乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
8.步骤（3）所述的有机碱为选自下述的一种或者几种：正丙胺、异丙胺、正丁胺、叔丁胺、二乙胺、二正丙胺、二异丙胺、苯胺、苄胺、二苯胺、二苄胺。优选叔丁胺。
9.步骤（4）所用的有机溶剂与步骤（2）所选取的有机溶剂相同。
10.步骤（6）所用的有机溶剂与步骤（2）和步骤（4）所选取的有机溶剂相同。
11.步骤（1）反应温度为0-10℃，优选0-5℃。
12.本发明的有益效果：本发明采用重氮化反应来构建手性α-羟基酸，首次采用成盐再游离的方式对产品进行纯化，具有操作简便，易于进行大规模生产。
具体实施方式
[0013] 依据具体的实施方式对本发明进行进一步的说明，本发明不仅限于这些实施例。
[0014]
实施例1反应釜中加入l-叔亮氨酸（200 g），硫酸（1.0 m, 4.6 l）, 水（2 l）开启搅拌，降温至0-5℃，将亚硝酸钠（526 g）用水（1.05 l）溶解，缓慢滴加至反应釜中，滴加过程中控制反应体系温度不超过5℃。加完后，保持体系温度5℃，反应4小时。用乙酸乙酯（2 l）萃取，依次用质量百分浓度10%碳酸氢钠水溶液1 l，质量百分浓度10%氯化钠水溶液1 l，水1 l洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥2小时，过滤。搅拌下，开始滴加叔丁胺，至无固体析出为止，过滤，收集固体，将所得到的的固体用水（2 l）溶解，调ph至4-5，分液，有机相用水（1l）洗一次，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到固体产品141 g，收率70%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.17 (s, 1h), 0.89 (s, 9h)。纯度（hplc， 210 nm）：97.5%。
[0015]
实施例2反应釜中加入d-叔亮氨酸（100 g），硫酸（1.0 m, 2.3 l）, 水（1 l）开启搅拌，降
2.07 (s, 3h); 纯度（hplc， 210 nm）：96.5%。
[0024]
实施例7具体操作同实施例1. 反应物料为s-乙基-d-半胱氨酸。
[0025]
收率70%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.74 (m, 1h), 2.73-2.98 (m, 2h), 2.48(m,2h), 1.15 (t, 3h) ; 纯度（hplc， 210 nm）：97.8%。
[0026]
实施例8具体操作同实施例2. 反应物料为s-乙基-l-半胱氨酸。
[0027]
收率60%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.74 (m, 1h), 2.73-2.98 (m, 2h), 2.48(m,2h), 1.15 (t, 3h) ; 纯度（hplc， 210 nm）：97.5%。
[0028]
实施例9具体操作同实施例1. 反应物料为s-异丙基-d-半胱氨酸。
[0029]
收率68%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.74 (m, 1h), 2.73-2.98 (m, 2h), 2.74(m,1h), 1.29 (d, 6h) ; 纯度（hplc， 210 nm）：95.8%。
[0030]
实施例10具体操作同实施例2. 反应物料为s-异丙基-l-半胱氨酸。
[0031]
收率75%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.74 (m, 1h), 2.73-2.98 (m, 2h), 2.74(m,1h), 1.29 (d, 6h) ; 纯度（hplc， 210 nm）：96.9%。
[0032]
实施例11具体操作同实施例1. 反应物料为s-叔丁基-d-半胱氨酸。
[0033]
收率50%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.74 (m, 1h), 2.73-2.98 (m, 2h), 1.33 (s, 9h) ; 纯度（hplc， 210 nm）：95.2%。
[0034]
实施例12具体操作同实施例2. 反应物料为s-叔丁基-l-半胱氨酸。
[0035]
收率45%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.74 (m, 1h), 2.73-2.98 (m, 2h), 1.33 (s, 9h) ; 纯度（hplc， 210 nm）：95.0%。
[0036]
实施例13具体操作同实施例1. 反应物料为o-甲基-l-丝氨酸。
[0037]
收率70%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.67 (m, 1h), 3.67-3.92 (m, 2h), 3.23 (s, 3h) ; 纯度（hplc， 210 nm）：96.1%。
[0038]
实施例14具体操作同实施例2. 反应物料为o-甲基-d-丝氨酸。
[0039]
收率65%。1h nmr（cdcl3, 400 mhz, ppm）: 4.67 (m, 1h), 3.67-3.94 (m, 2h), 3.24 (s, 3h) ; 纯度（hplc， 210 nm）：97.1%。