一种索非布韦关键中间体的合成工艺的制作方法

本发明涉及医药中间体相关，具体为一种索非布韦关键中间体的合成工艺。

背景技术：

1、索非布韦(又译为索氟布韦，英文名sofosbuvir，商品名sovaldi，别名gs-7977,psi-7977)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(svr)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的svr为89％-95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的svr为61％-63％。该药于2013年12月经美国药监局批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局批准在欧盟各国上市。索非布韦为新作用靶点、新作用机制，全球首个治疗丙肝的ns5b聚合抑制剂，目前尚无相同作用机制药物上市，同时也是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些基因型丙肝的药物。

2、索非布韦化学名为(s)-2-(((s)-(((2r，3r，4r，5r)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2h)-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基)磷酰化苯氧基)氨基)丙酸异丙酯，其结构式如下：

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4、目前，已有多篇专利和文献报道索非布韦及其中间体的化学合成。工业化生产中使用的合成路线为专利us20130324709、wo2013045419、wo2010135569、wo2013178571、文献j.org.chem.2009,74,6819-6824、j.med.chem.2010,53,7202-7218等报道的路线。这些报道的共同之处在于以化合物i即3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-d-核糖酸--内酯(化合物ⅰ)为起始原料经还原反应及后续反应合成关键中间体(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯(化合物ⅴ)，化合物ⅵ化学结构如下：

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6、化合物ⅴ水解脱保护得到化合物ⅵ(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-c-甲基脲苷再与磷酸侧链(化合物ⅶ)反应得到索非布韦(化合物ⅷ)，制备索非布韦的总反应方程式如下：

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8、工业制备索非布韦时，以核苷化合物(化合物ⅰ)为起始原料时，第一步通常通过还原反应使化合物式ⅰ在还原剂红铝作用下进行还原，由于红铝的还原能力较强，会使中间体i进一步还原得到副产物，减少了产物收率且产物较杂，后处理比较复杂，增加了工艺成本,目前反应方程式如下：

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10、专利cn107245064报道了用硼氢化物替代红铝进行还原的方法，但是用硼氢化物还原，得到副产物高达47％，虽然此专利中给出回收副产物的方法，副产物在催化剂存在的条件下氧化得到反应底物，再按同样的反应还原得到产物和副产物的混合物，回收工艺复杂，且增大了产物的纯化难度，不利于工业化生产应用。专利cn105906673公开报道了用四氢铝锂(lialh4)作为还原剂的方法，采用改性的四氢铝锂代替改性红铝，在还原剂用量和操作安全性上有较大改进，但收率有明显降低。

11、此外，还原得到的半缩醛(化合物ⅱ)由于立体选择性的问题，经过磺酰氯氯化得到氯化产物的化合物ⅲ，在路易酸作用下和tms保护的n-bz胞嘧啶反应，得到α构型和β构型的糖苷化产物(β/α≈3.5～4/1)，对β构型的糖苷化产物分离和纯化，由于α构型并非所需产物，现有该异构杂质的处理方法，一是直接当固废，二是碱解回收部分化合物ⅳ，这样使得化合物ⅴ的综合收率低，成本高，三废高，导致收率进一步降低，其反应方程式如下：

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13、在分离和纯化所需要的β构型的糖苷化产物后，对β构型产物用acoh/meoh处理，得到中间体2-去氧-2-氟-2-甲基胞苷(化合物ⅵ)，最后2-去氧-2-氟-2-甲基胞苷的羟甲基和手性膦酯片段进行缩合，产物重结晶后完成索非布韦的制备。

14、显而易见，从起始原料化合物ⅰ经还原、氯化，氯化产物在路易酸作用下和tms保护的n-bz胞嘧啶反应，得到α构型和β构型的糖苷化产物(化合物ⅴ)，β型糖苷产率的高低影响因素在于其中化合物ⅰ还原得到的半缩醛的收率及α、β构型的立体选择性。

15、本发明旨在提供一种新的索非布韦关键中间体(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺，通过合适的还原剂，提高内酯化合物ⅰ还原产率同时将反应转化过程中α构型化合物ⅴ’转化为β构型化合物ⅴ，从而提高β构型产物的总收率，以达到最终增加β构型的糖苷化产物的收率的目的，同时，减少副产物的产生，最终增加制备索非布韦关键中间体(2'r)-n-苯甲酰基-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3',5'-二苯甲酸酯的转化率，从而提高索非布韦的总收率，提高反应的原子经济性，反应方程式如下：

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技术实现思路

1、针对目前工业上合成索非布韦关键中间体化合物(2'r)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷过程中，内酯还原时容易过度还原及整体反应立体选择性不佳导致副产物较多，收率降低的问题，本发明通过以下技术方案：

2、一种索非布韦关键中间体的合成工艺，包括以下步骤，

3、第一步，将化合物ⅰ溶解于溶剂中，加入还原剂还原，得到化合物ⅱ；

4、第二步，将上步所得化合物ⅱ氯化得到氯化产物化合物ⅲ；

5、第三步，化合物ⅲ与化合物ⅳ在催化剂作用下反应得到目标关键中间体化合物ⅴ；

6、第四步，分离出化合物ⅴ中混有的异构体化合物’，向得到的α型化合物ⅴ’中加入转化试剂将化合物ⅱ’从α型化合物转化为β型化合物ⅴ，合并化合物ⅴ。

7、进一步的，所述第一步反应所用催化剂为二异丁基氢化铝(dibal-h)，三仲丁基硼氢化锂(l-selectride)及三叔丁氧基氢化铝锂中的一种，优选为二异丁基氢化铝(dibal-h)。

8、进一步的，所述第一步反应所用溶剂为二氯甲烷(dmc)，所述反应与-75～-80℃下反应2～2.5h，优选为-78℃下反应2h。

9、进一步的，所述第四步反应，构型转化反应所用催化剂即为三氟化硼乙醚，所述反应溶剂为硝基甲烷。

10、进一步的，所述第二步氯化反应所用氯化剂通常选自磺酰氯、亚硫酰氯或三氯氧化磷,优选为磺酰氯。

11、进一步的，所述第三步反应所用催化剂为四氯化锡，所述催化剂用量为3～4eq。

12、进一步的，所述第三步反应反应条件为70～90℃,2～3巴压力下反应10～20h。

13、进一步的，所述第三步反应所用溶剂为氯苯。

14、进一步的，所述第四步异构转化反应的反应温度为-5～0℃，优选为0℃。

15、进一步的，所述第三步反应中化合物ⅲ与化合物ⅳ及催化剂的摩尔比为1:1.5:3～4。

16、本发明的有益效果是：1.通过dibal-h催化剂减少了还原反应的副产物的产生，提高了反应收率，增加了原子经济性。2.通过构型转化，将异构产物转化为所需的中间体，减少了废弃物的产生，增加了最终索非布韦产物的收率，提高了反应的原子利用效率，有效增加了核苷的转化率，操作简单且有利于提高工业生产的产率，适合工业化生产。