技术特征：
1.一种式(i)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：其中：z选自o，r1选自氢，r2独立地选自氢、氟、溴、c1烷基、c4～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷氧基、卤代c2～c6烷基；或者，z选自o，r1选自c1～c6烷基、卤素，r2独立地选自氢、卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷基或硝基；或者，z选自nh或s，r1选自氢、c1～c6烷基、卤素；r2独立地选自氢、卤素、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷氧基、卤代c1～c6烷基或硝基；n为0-5的整数，当n大于1时，r2为相同或不同的基团。2.根据权利要求1所述的式(i)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其特征在于，n为1、2或3。3.根据权利要求1或2所述的式(i)所示的二茂铁衍生物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其特征在于，所述式(i)所示的二茂铁衍生物为下述任一种化合物：
优选地，式(i)所示的二茂铁衍生物药学上可接受的盐为由式(i)化合物与药学上可接受的酸或药学上可接受的阳离子形成药学上可接受的盐。
优选地，所述溶剂化物包括水合物和醇合物。4.根据权利要求1-3任一项所述式(i)所示的二茂铁衍生物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括如下的步骤：(1)二茂铁乙炔与式a化合物反应，得到含二茂铁的中间体b；所述式a化合物为3-(r1)-4-溴苯甲酸，其结构式为：所述式b化合物的结构式为：其中，r1具有如权利要求1-3任一项所述的选择；(2)所述中间体b与式c化合物反应，得到式(i)所示的二茂铁衍生物；所述化合物c的结构式为：其中，r2和n具有如权利要求1-3任一项所述的选择，z’代表nh2、oh或sh。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式c化合物为3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(ii)、3-取代苯基-5-巯基甲基-异噁唑或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(iii)。优选地，步骤(1)所述反应在钯(ii)化合物、有机磷和铜(i)化合物存在下进行。优选地，步骤(1)和步骤(2)所述的反应均在干燥的有机溶剂中进行。优选地，步骤(1)的反应体系中还含有碱性缚酸剂。优选地，所述的碱性缚酸剂选自有机碱和/或无机碱。例如，所述有机碱选自三乙胺、三丙胺、dmap、dmf、n-甲基吗啉等中的一种、两种或更多种；例如，所述的无机碱选自碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等中的一种、两种或更多种。优选地，步骤(1)包括如下过程：二茂铁乙炔与式a化合物分散于干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂的混合物中，搅拌条件下向所述混合物中加入钯(ii)化合物、有机磷和铜(i)化合物，继续搅拌，然后回流反应，将反应液过滤后、浓缩滤液，得到所述中间体b。优选地，步骤(1)和步骤(2)所述反应均在惰性气氛保护下进行。6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述反应在缩合剂存在进行。例如，所述缩合剂选自选自dcc、dmap、nmm、hobt、hatu中的一种、两种或更多种。优选地，步骤(2)包括如下过程：将所述中间体b加入干燥的有机溶剂中，而后向其中加入缩合剂反应，再向其中加入所述式c化合物反应，得到所述式(i)所示的二茂铁衍生物。任选地，对式c化合物中的任何官能团予以保护；任选地，所述制备方法包括除去任何
保护剂。7.一种药物组合物，其含有如权利要求1-3任一项所述的式(i)所示的二茂铁衍生物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。8.一种药物制剂，其包含如权利要求1-3任一项所述的式(i)所示的二茂铁衍生物，或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。优选地，所述药物制剂含有权利要求7所述的药物组合物。优选地，所述药物制剂为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。9.权利要求1-3任一项所述的式(i)所示的二茂铁衍生物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物、或所述药物组合物在制备治疗抗肿瘤或抗癌药物中的应用。优选地，所述的肿瘤或癌症选自：膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、咽癌和胰腺癌中的至少一种。10.权利要求1-3任一项所述的式(i)所示的二茂铁衍生物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为抗肿瘤/癌症的先导化合物的应用。优选地，所述的肿瘤或癌症选自：膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、咽癌和胰腺癌中的至少一种。
技术总结
本发明公开一种二茂铁衍生物及其制备方法和用途。式(I)所示的二茂铁衍生物及其盐或溶剂化物及其药物组合物中：Z选自O、NH或S；R1选自氢、甲基、卤素；R2选自氢、卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、卤代C1～C6烷氧基或硝基；n为0-5的整数，R2可以相同或不同。该类化合物具有抗肿瘤活性，可以作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。癌症等疾病的候选药物或先导化合物。癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
技术研发人员：雍建平 卢灿忠
受保护的技术使用者：厦门稀土材料研究所
技术研发日：2021.02.24
技术公布日：2023/3/24