1.本发明属于医药技术领域，涉及氨甲环酸的新的改进合成方法。
背景技术：
2.氨甲环酸(tranexamicacid，cas1197-18-8)，又名止血环酸、凝血酸，化学名为反-4-氨甲基环己烷甲酸(trans-4-(aminomethyl)cyclohexanecarboxylicacid)，其分子式为c8h15no2，分子量为157.21，化学结构式为：
[0003][0004]
另外，氨甲环酸的异构体，即顺式氨甲环酸(cis-tranexamicacid)的化学结构式如下：
[0005][0006]
氨甲环酸为白色结晶性粉末，无臭，在水中易溶，在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。氨甲环酸已载入现行版的中国药典，包括原料药、片剂(125mg/片、250mg/片)、胶囊(250mg/粒)、注射液(100mg/2ml、200mg/2ml、1000mg/10ml等)。与止血芳酸相似，临床上氨甲环酸用于各种出血性疾病，手术时异常出血等。
[0007]
目前已有诸多关于制备氨甲环酸的文献报道。例如，cn102702005a(中国专利申请号201210205803.1，天和)公开了一种提纯反式氨甲环酸的方法，先将反顺氨甲环酸混合物与纯化水混合，加热形成反顺氨甲环酸水溶液；再将反顺氨甲环酸水溶液冷却，过滤，得氨甲环酸混合物潮品；将氨甲环酸混合物潮品与纯化水混合加热、调节ph后加入活性炭，过滤，取滤液冷却结晶，过滤，取固体烘干，得到反式氨甲环酸白色结晶。据信该发明以上工艺使所得反式氨甲环酸纯度大幅提高，可以得到纯度不低于99％的反式氨甲环酸，溶剂也可循环套用，操作简单，污染小，成本低，适合于工业化生产。
[0008]
cn110156620b(中国专利申请号201910589342.4，万润)公开了一种氨甲环酸的制备方法，以1，4-环己烷二甲醇为起始原料，与hx酸反应，所述的x为cl或i，生成4-氯甲基环己基甲醇或4-碘甲基环己基甲醇，然后在氧含量为21～100％的气体氛围下进行氧化反应生成4-氯甲基环己基甲酸或4-碘甲基环己基甲酸，然后在高压釜中，再进行氨解反应，氨解反应时向体系中通入液氨或者氨含量为15～28％的氨水，氨解反应结束后，再用碱转型后
得到氨甲环酸。与现有技术相比，据信该发明制备方法所用原料廉价易得，成本低。同时，该方法具有操作简便，收率高，适合工业化生产等优点。
[0009]
cn113956173a(中国专利申请号202111324899.9，万润)公开了一种氨甲环酸的制备方法：1)在醇类溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下，2-(氨甲基)-1，3丁二烯和丙烯酸反应，反应后降温过滤得到4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸；2)在水中，加入1)得到的4-(氨甲基)-3-环己烯-1-甲酸，并加入催化剂，反应完过滤除去催化剂，滤液中加入醇类溶剂搅拌析晶得到氨甲环酸粗品；3)将氨甲环酸粗品加入水中，搅拌升温至50-60℃溶解，加乙醇至体系变混，然后升温至回流溶清，降温至55-60℃加入晶种保温析晶2-3小时，再降温至20-30℃保温1小时，过滤烘干得氨甲环酸。据信该发明方法具有反应条件温和、操作简单、对环境友好、产品质量高的特点，适合工业化生产。
[0010]
cn114181077a(中国专利申请号202111563127.0，风火轮)公开了一种氨甲环酸(i)的合成工艺，包括如下步骤：以3-环己烯甲酸(v)为原料，通过酯化反应得到中间体3-环己烯甲酸酯(iv)；中间体(iv)在催化剂的存在下与一氧化碳/氢气混合气体或者合成气发生插羰反应，高选择性得到中间体4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯(iii)；中间体(iii)再通过还原胺化得到中间体4-氨甲基环己烷甲酸酯(ii)；中间体(ii)最后水解、转型，即可得到氨甲环酸(i)。据信该发明原料便宜易得，一氧化碳插羰反应绿色环保，路线简洁高效，为氨甲环酸(i)的合成提供了新方法。
[0011]
cn114380707a(中国专利申请号202210067729.5，科瑞健)公开了一种由顺式氨甲环酸或顺/反混合物转化成反式氨甲环酸的制备方法，包括以下步骤：(1)以氨甲环酸顺式异构体或顺/反异构体混合物(1)为起始物料，与碱液混合；(2)升温至溶清，蒸除溶剂；(3)在近似常压下实现构型转化得到反式氨甲环酸。据信该发明既解决了现有工艺中氨甲环酸存在转化压力大，安全风险高的问题；又解决了现有工艺反应时间长的弊端，不仅明显提高了氨甲环酸的转化效率，还降低了废弃物排放量，简化了生产工艺，同时还能节约能耗，降低生产成本。
[0012]
现有技术中还公开了一些类似以氨甲苯酸作为起始原料的方法。例如，cn103172528b(中国专利申请号201110437525.8，万润精细)公开了一种氨甲环酸的高效生产方法：以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸为起始原料，进行氢化还原，氢化液过滤除去催化剂后，蒸馏至反应液固化，加热烘烤转型。加水溶解，酸调节反应液至中性，加入对甲苯磺酸成盐，过滤，再与弱碱性阴离子交换树脂进行树脂交换，洗脱液蒸馏至大量固体析出，加入适量乙醇结晶，冷却过滤，洗涤，干燥，得氨甲环酸。此法生产的氨甲环酸，其顺式体含量低于0.05％。质量完全符合国内外药典标准，且高于国内现有报道的产品质量。据信该发明生产路线具有步骤少、操作简单、收率高、节能、环保等优点。
[0013]
cn111574388a(中国专利申请号202010561044.7，鼎旺)公开了一种氨甲环酸的制备方法，通过对溴甲苯为原料，将对溴甲苯制备成格氏试剂，格氏试剂进一步与二氧化碳加成反应，并在酸性条件下水解得到对甲基苯甲酸，对甲基苯甲酸与n-溴代琥珀酰亚胺进行溴的取代反应制得中间体1，将中间体1通过相转移催化反应制得中间体2，将中间体2与氨气的饱和甲苯溶液进行反应将中间体2上醇羟基替换成氨基，制得中间体3，中间体3与氢气在负载型镍催化剂的作用下氢化制得氨甲环酸，据信该发明制备氨甲环酸的制备方法制得的氨甲环酸的产率高，且与现有制备方法相比，使用的原料多为价格较低的原料，大大降低
了氨甲环酸的生产成本。
[0014]
鉴于各国药典在检测氨甲环酸的有关物质时，均涉及杂质氨甲苯酸这一起始原料，表明以上文献所述方法均不是使用经典方法制备氨甲环酸。
[0015]
cn108689870b(中国专利申请号201810851048.1，道平)公开了一种氨甲环酸的制备方法，包括：(1)将氨甲苯酸与纯水混合，在搅拌条件下缓慢加入浓硫酸，加热至预定温度，冷却结晶，过滤得到预处理后的氨甲苯酸；(2)加入硫酸溶液和催化剂，对预处理后的氨甲苯酸进行加氢反应，除去多余的硫酸，得到加氢产物；(3)往加氢产物中加入碱和纯水，控制加氢产物与碱的质量比为1：(3～6)，升温至设定温度，使加氢产物进行转位反应，得到氨甲环酸。据信该发明所述氨甲环酸的制备方法，对氨甲苯酸进行预处理，以减少原料中的有机胺、铁元素含量，提高催化剂的使用寿命，大大降低生产成本；适当提高碱的添加比例，使转位产物中的反式氨甲环酸比例增加，缩短转位时间。
[0016]
cn114225929a(中国专利申请号202111644131.x，天和)公开了使用氢氧化铯或氧化铯催化顺式氨甲环酸向反式氨甲环酸的转化，据信该发明提高顺式体向反式体的转化率，进而降低氨甲环酸的精制难度，提高产品的收率，降低生产成本。
[0017]
孙加亮文献(孙加亮，氨甲环酸原料药合成工艺研究，中国实用医药，2011，6(17)：160-161)公开了一种以氨甲苯酸作为起始原料使用如下流程合成氨甲环酸的方法：
[0018][0019]
cn107954887b(中国专利申请号201711209553.8，寅盛)公开了一种制备氨甲环酸的方法，将氨甲苯酸、水、浓硫酸、催化剂加入反应容器中搅拌加热，然后通入氢气进行氢化反应，得到氢化反应液；再将氢化反应液和浓硫酸加入反应容器中，升温至180℃至200℃，保温搅拌进行转化反应，得到氨甲环酸。据信该发明制备氨甲环酸的方法简化了工艺，反应时间短，合成效率高。以上文献使用较大量的二氧化铂作为催化剂。
[0020]
cn113042040a(中国专利申请号202110329879.4，商丘)公开了一种铂碳催化剂及用铂碳催化剂制备氨甲环酸的方法，先使用活性炭、水、盐酸、氯铂酸和乙二醇制备铂碳催化剂；然后在氢化釜中加入制备的铂碳催化剂、对氨甲基苯甲酸、纯水、浓硫酸进行催化加氢反应制备氨甲环酸，其反应条件为20-25℃、0.2mpa、时间为1-1.5h，据信该发明制备的铂碳催化剂中铂含量为6.9％-12％，并用于制备氨甲环酸时，与对氨甲基苯甲酸投料质量相比较低，降低了催化加氢反应中铂金属的用量；并且催化加氢反应室温下反应，无需加热，反应条件更温和。总体上讲，该发明使用较低量的铂催化剂并以氨甲苯酸为起始物制备氨甲环酸，这对于成本的控制是有益的。
[0021]
然而，现有技术仍然存在改进制备氨甲环酸方法的必要性。
技术实现要素：
[0022]
本发明的目的在于提供一种合成氨甲环酸的改进方法，已经出人预料地发现，使用本发明方法可以在一个或者多个方面使得合成氨甲环酸的方法得以改进。本发明基于此类发现而得以完成。
[0023]
为此，本发明第一方面提供了一种合成氨甲环酸的方法，其包括如下步骤：
[0024]
(s0)提供铂炭催化剂；
[0025]
(s1)在氢化釜中使铂炭催化剂、氨甲苯酸、水、浓硫酸混匀；
[0026]
(s2)将氢化釜中的气氛用氢气置换，于20～25℃氢化，过滤得氢化反应液；
[0027]
(s3)向氢化反应液中加入氢氧化钡，在氢化釜中高温、高压处理使构型转化，用硫酸溶液中和，冷却，过滤，得母液；
[0028]
(s4)将母液浓缩，冷却，过滤，得氨甲环酸粗品；
[0029]
(s5)将氨甲环酸粗品用水重结晶后得氨甲环酸。
[0030]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s0)中，使用如下操作制备铂炭催化剂：使活性炭用水煮沸处理得到洁净活性炭，将其用盐酸处理，滤弃液体、烘干；使活性炭与氯铂酸溶液混合，向其中加入氢氧化钠使ph值调至9～10，回流、冷却、过滤、用水洗涤，即得铂炭催化剂。
[0031]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s0)中，使用如下比例的物料和操作制备铂炭催化剂：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与100～150ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于25～35ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0032]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s0)中，使用如下比例的物料和操作制备铂炭催化剂：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合，加入25～35ml例如30ml丙酮，混匀得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0033]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s0)中，使用如下比例的物料和操作制备铂炭催化剂：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，加入25～35ml例如30ml丙酮，混匀，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0034]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s1)使用如下操作过程：在氢化釜中依次加入(步骤s0所得由1.475g氯铂酸制成的)铂炭催化剂、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀。
[0035]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s2)使用如下操作过程：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0036]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s3)使用如下操作过程：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0037]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s4)使用如下操作过程：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0038]
根据本发明第一方面的方法，其中步骤(s5)使用如下操作过程：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸。
[0039]
进一步的，本发明第二方面提供了一种氨甲环酸，其是照包括如下步骤的方法合成得到的：
[0040]
(s0)提供铂炭催化剂；
[0041]
(s1)在氢化釜中使铂炭催化剂、氨甲苯酸、水、浓硫酸混匀；
[0042]
(s2)将氢化釜中的气氛用氢气置换，于20～25℃氢化，过滤得氢化反应液；
[0043]
(s3)向氢化反应液中加入氢氧化钡，在氢化釜中高温、高压处理使构型转化，用硫酸溶液中和，冷却，过滤，得母液；
[0044]
(s4)将母液浓缩，冷却，过滤，得氨甲环酸粗品；
[0045]
(s5)将氨甲环酸粗品用水重结晶后得氨甲环酸。
[0046]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s0)中，使用如下操作制备铂炭催化剂：使活性炭用水煮沸处理得到洁净活性炭，将其用盐酸处理，滤弃液体、烘干；使活性炭与氯铂酸溶液混合，向其中加入氢氧化钠使ph值调至9～10，回流、冷却、过滤、用水洗涤，即得铂炭催化剂。
[0047]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s0)中，使用如下比例的物料和操作制备铂炭催化剂：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与100～150ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于25～35ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0048]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s0)中，使用如下比例的物料和操作制备铂炭催化剂：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合，加入25～35ml例如30ml丙酮，混匀得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0049]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s0)中，使用如下比例的物料和操作制备铂炭催化剂：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，加入25～35ml例如30ml丙酮，混匀，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0050]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s1)使用如下操作过程：在氢化釜中依次加入(步骤s0所得由1.475g氯铂酸制成的)铂炭催化剂、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀。
[0051]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s2)使用如下操作过程：先用氮气置
换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0052]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s3)使用如下操作过程：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0053]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s4)使用如下操作过程：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0054]
根据本发明第二方面的氨甲环酸，其中步骤(s5)使用如下操作过程：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸。
[0055]
进一步的，本发明第三方面提供制备铂炭催化剂的方法，包括如下步骤：使活性炭用水煮沸处理得到洁净活性炭，将其用盐酸处理，滤弃液体、烘干；使活性炭与氯铂酸溶液混合，向其中加入氢氧化钠使ph值调至9～10，回流、冷却、过滤、用水洗涤，即得铂炭催化剂。
[0056]
根据本发明第三方面的方法，包括如下步骤：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与100～150ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于25～35ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0057]
根据本发明第三方面的方法，包括如下步骤：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合，加入25～35ml例如30ml丙酮，混匀得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0058]
根据本发明第三方面的方法，包括如下步骤：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，加入25～35ml例如30ml丙酮，混匀，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂。
[0059]
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
[0060]
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
[0061]
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和
短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0062]
氨甲环酸(tranexamic acid)，反式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸，其市售产品的商品名有：anvitoff(abbott)、cyklokapron(pfizer)、exacyl(sanofi-synthelabo)、spiramin(mitsui)、spotof(ccd)、tranex(lusofarmaco)、transamin(daiichi)、ugurol(rottapharm)。氨甲环酸的早期文献包括：
[0063]
制备方法方面：a.einhorn,c.ladisch,ann.310,194(1900)；m.levine,r.sedlecky,j.org.chem.24,115(1959)；nl 6503605；t.naito et al.,us 3499925(1965,1970，持有人daiichi seiyaku和mitsubishi chem.)。
[0064]
药理学方面：andersson et al.,scand.j.haematol.2,230(1965)；异构体拆分和抗纤酶活性：m.shimizu et al.,chem.pharm.bull.16,357(1968),t.naito et al.,ibid.,728；毒性数据：b.melander etal.,acta pharmacol.toxicol.22,340(1965)；治疗急性上消化道出血等的临床研究：d.barer et al.,n.engl.j.med.308,1571(1983)；j.bonnar,b.l.sheppard,br.med.j.313,579(1996)；药理和治疗应用的综述：c.j.dunn,k.l.goa,drugs 57,1005-1032(1999)。
[0065]
氨甲环酸的理化性质：熔点386-392℃；溶于水1g/6ml，微溶于乙醇、乙醚，几乎不溶于所有其它有机溶剂；非结晶体。小鼠和大鼠的ld50(mg/kg)：1500、1200。
[0066]
纤溶现象与机体在生理或病理状态下的纤维蛋白分解、血管通透性增加等有关，亦与纤溶引起的机体反应、各种出血症状及变态反应等的发生发展和治愈相关联。氨甲环酸可抑制这种纤溶酶的作用，而显示止血、抗变态反应、消炎效果。氨甲环酸能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合部位(lbs)强烈吸附，阻抑了纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合，从而强烈地抑制了由纤溶酶所致纤维蛋白分解；另外，在血清中
ɑ
2巨球蛋白等抗纤溶酶的存在下，氨甲环酸抗纤溶作用更加明显，止血作用更加显著。异常亢进的纤溶酶将会引起血小板的凝集抑制及凝固因子的分解。轻度的亢进首先导致纤维蛋白的分解。因而考虑在一般出血时，氨甲环酸可阻抑纤维蛋白分解而起到止血作用。抗变态反应、消炎作用：氨甲环酸可抑制引起血管渗透性增强、变态反应及炎症性病变的激肽及其它活性肽的产生(豚鼠、大鼠)，具有消炎作用。
[0067]
氨甲环酸的药代动力学方面，血药浓度健康成年人单剂(500mg片)口服本品的药代动力学参数如下所示：单剂(500mg)口服给药时氨甲环酸的药代动力学参数(n＝5)。大鼠单剂经口给c-氨甲环酸时，大部分器官内的与总血药浓度相同，给药2小时后显示最髙浓度；肾、肝的血药浓度髙于血液，其它器官的血药浓度低于血液。健康成年人单剂口服氨甲环酸片500mg或250mg后，吸收迅速。给药后24小时，其给药量的40-70％以原型经尿排出。
[0068]
氨甲环酸在临床上，可用于前列腺、尿道、肺、脑、子宫、肾上腺、甲状腺、肝等富有纤溶酶原激活物脏器的外伤或手术出血；用作溶栓药，如组织型纤溶酶原激活物(t-pa)、链激酶及尿激酶的拮抗物；氨甲环酸还可用于人工流产、胎盘早期剥落、死胎和羊水栓塞引起的纤溶性出血。氨甲环酸可用于局部纤溶性增高的月经过多、眼前房出血及严重鼻出血。氨甲环酸可用于防止或减轻因子
ⅷ
或因子
ⅸ
缺乏的血友病患者拔牙或口腔手术后的出血。氨甲环酸可用于中枢动脉瘤破裂所致的轻度出血，如蛛网膜下腔出血和颅内动脉瘤出血，应
用本品止血优于其他抗纤溶药，但必须注意并发脑水肿或脑梗死的危险陛。至于重症有手术指征患者，本品仅可作辅助用药。氨甲环酸可用于用于治疗遗传性血管性水肿，可减少其发作次数和严重度。氨甲环酸可用于血友病患者发生活动性出血。氨甲环酸可用于对黄褐斑有确切疗效。
[0069]
氨甲环酸注射制剂可胜静脉滴注，一般成人一次0.25～0.5g，必要时可每日1～2g，分1-2次给药。根据年龄和症状可适当增减剂量，或遵医嘱。
[0070]
氨甲环酸的止血机制与氨基己酸和氨甲苯酸相同，疗效比氨甲苯酸好，对创伤性出血效果尤其显著。维持时间较长。可用于急性、慢性、局限性或全身性纤溶系统亢进所致出血。对于中枢神经系统出血，如蛛网膜下腔和颅内动脉瘤出血，应用本品止血优于其他抗纤溶药。
[0071]
临床研究显示，氨甲环酸可以安全可靠地降低创伤出血患者的死亡率。有鉴于此，氨甲环酸这种廉价的、非专利药物，已经列入了who必备药品清单中，并将在世界高、中、低收入国家中得到广泛应用。另外，研究显示，接受氨甲环酸的颅脑患者发生进行性出血的可能降低，死亡率亦有降低的趋势。尽管这两项研究均没有得出十分明确的结论，但仍提示了氨甲环酸有可能改善创伤性脑损伤的预后，这将为后续研究打下基础，例如实施颅脑损伤患者的crash-3研究，它将为氨甲环酸对于改善死亡率和致残率的疗效方面提供可靠的证据。此外，氨甲环酸能够显著降低经血过多妇女的血量损失。一项评价抗纤溶药(主要为氨甲环酸)治疗经血过多的cochrane系统评价指出，与安慰剂或其他治疗相比，抗纤溶制剂可以更多的降低月经过多妇女的血量损失，同时不增加副反应的发生率。美国食品药品监督管理局已于2009年11月13日批准将氨甲环酸口服片作为重度经血过多妇女的治疗措施。研究显示，氨甲环酸使产后出血量显著地减少。然而由于纳入的三个随机试验的方法学质量都稍低，目前尚无来自高质量研究的证据支持抗纤溶药在产后出血的应用。当前，一项名为woman(the world maternal antifibrinolytic trial)的随机双盲安慰剂对照试验正在开展，它将在全球招募15000患者，为早期应用氨甲环酸对于产后出血患者的死亡率、子宫切除率等改善方面提供可靠证据。外科手术方面，一项纳入65个随机对照试验的cochrane系统评价指出，氨甲环酸使术后输血的风险降低了近1/3(rr0.61，95％ ci 0.53to 0.70)，并减少了术中和术后的出血量，同时血栓栓塞事件的发生率并未增高。另外，氨甲环酸也作为二线方案用于因子
ⅷ
缺乏的血友病患者手术前后的辅助治疗。并且还可用于遗传性血管性水肿。
具体实施方式
[0072]
本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
[0073]
检测方法例1：hplc法测定氨甲环原料、中间体或制剂组合物中的杂质或有关物质或含量
[0074]
参考欧洲药典ep10.1之4504页测定方法以及中国药典2020年版四部通则0512的高效液相色谱法规范测定；
[0075]
供试品溶液：取供试品，加水溶解(原料或其中间体)和/或稀释(注射液)制成每1ml中约含10mg的溶液；
[0076]
对照溶液(a)：将1.0ml供试品溶液用水稀释至100.0ml，再将该溶液1.0ml用水稀释至20.0ml；
[0077]
对照溶液(b)：将5.0mg杂质d加水溶解并稀释至50.0ml；
[0078]
对照溶液(c)：将5.0ml对照溶液(b)用水稀释至100.0ml；
[0079]
对照溶液(d)：将2.5mg杂质e加水溶解并稀释至50.0ml，再将该溶液1.0ml用水稀释至10.0ml；
[0080]
对照溶液(e)：将2.5mg杂质c、2.5mg杂质f和7.5mg杂质b溶于25ml水中，再将1ml该溶液、1ml对照溶液(b)和18ml供试品溶液混合；
[0081]
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(4.6
×
250mm，5μm，waters)
[0082]
流动相：将11.0g无水磷酸二氢钠溶于500ml水中，加入5ml三乙胺和1.4g十二烷基硫酸钠，用磷酸调节至ph2.0，用水稀释至600ml，再加400ml甲醇；
[0083]
流速：0.9ml/min；
[0084]
检测波长：220nm；
[0085]
进样量：40μl的供试品溶液以及对照溶液(a)、(c)、(d)和(e)；
[0086]
记录时间：氨甲环酸保留时间的2.5倍；
[0087]
杂质归属：对照溶液(c)色谱图确定杂质d峰，使用对照溶液(d)色谱图确定杂质e峰，使用对照溶液(e)色谱图确定杂质b、c、f峰
[0088]
相对保留时间以氨甲环酸(保留时间约10min)计算：杂质f约0.3、杂质c约1.1、杂质d约1.2、杂质e约1.3、杂质b约1.5；
[0089]
系统适用性使用对照溶液(e)进行：
[0090]
分离度：氨甲环酸与杂质c峰分离度至少2.0，杂质c与杂质d峰分离度至少1.5；
[0091]
百分含量的计算：
[0092]
下列杂质的峰面积乘以相应的校正因子得到其含量：杂质b校正因子＝1.3、杂质c校正因子＝0.4、杂质f校正因子＝0.6，
[0093]
使用对照溶液(c)中的杂质d浓度计算杂质c和d的含量，
[0094]
使用对照溶液(d)中的杂质e浓度计算杂质e和f的含量，
[0095]
使用对照溶液(a)中的氨甲环酸浓度计算除c、d、e、f以外其它杂质的含量；
[0096]
测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，计算杂质含量。
[0097]
以上各杂质的结构式如下：
[0098]
杂质a：(1r,4r,1
′
r,4
′
r)-4,4
′‑
[氮杂二基双(亚甲基)]二(环己烷-1-羧酸)，亦称反式,反式-4,4'-[亚氨基双(亚甲基)]二环己酸，
[0099]
杂质b：(1s,4s)-4-(氨甲基)环己烷-1-羧酸，亦称z-氨甲环酸或顺式氨甲环酸或z异构体，
[0100]
杂质c：(4rs)-4-(氨甲基)环己-1-烯-1-羧酸，
[0101]
杂质d：4-(氨甲基)苯甲酸，亦称氨甲苯酸，
[0102]
杂质e：(1r,4r)-4-[[(1r)-4-(氨甲基)环己烷-1-甲酰胺基]甲基]环己烷-1-羧酸，
[0103]
杂质f：(1r,4r)-4-(甲酰胺甲基)环己烷-1-羧酸。
[0104]
原料药有关物质限度的一般要求：杂质c(环烯烃)≤0.1％、杂质d(氨苯甲酸)≤0.1％、杂质b(z-异构体)≤0.2％、其他单个杂质≤0.1％。
[0105]
当涉及注射液时，注射液有关物质限度的一般要求：杂质c(环烯烃)≤0.1％、杂质d(氨苯甲酸)≤0.1％、杂质b(z-异构体)≤0.2％、其他单个杂质≤0.1％。
[0106]
当涉及注射液时，注射液的含量测定法如下：
[0107]
供试品溶液：精密量取氨甲环酸注射液适量(约相当于含氨甲环酸0.1g)，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；
[0108]
对照品溶液：精密称取氨甲环酸对照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含2mg的溶液；
[0109]
系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求：见上文有关物质项下；
[0110]
测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算注射液中氨甲环酸的含量。
[0111]
对照例1：制备氨甲环酸
[0112]
本对照例1参考cn113042040a之实施例三的方法，首先制备铂炭催化剂，接着制备氨甲环酸，具体如下。
[0113]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与150ml乙二醇混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于11.8ml乙二醇中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠乙二醇溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；
[0114]
s1：在氢化釜中依次加入(步骤s0所得由1.475g氯铂酸制成的)铂炭催化剂、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀；
[0115]
s2：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0116]
s3：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0117]
s4：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0118]
s5：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸154.3g(收率74.2％)。
[0119]
以上收率与cn113042040a实施例三之100倍投料量的收率相当。
[0120]
实施例1：制备氨甲环酸
[0121]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于30ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐
滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；
[0122]
s1：在氢化釜中依次加入(步骤s0所得由1.475g氯铂酸制成的)铂炭催化剂、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀；
[0123]
s2：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0124]
s3：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0125]
s4：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0126]
s5：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸184.5g(收率88.7％)。
[0127]
实施例2：制备氨甲环酸
[0128]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与150ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于25ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；
[0129]
s1：在氢化釜中依次加入(步骤s0所得由1.475g氯铂酸制成的)铂炭催化剂、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀；
[0130]
s2：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0131]
s3：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0132]
s4：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0133]
s5：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸185.9g(收率89.4％)。
[0134]
实施例3：制备氨甲环酸
[0135]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与100ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于35ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；
[0136]
s1：在氢化釜中依次加入(步骤s0所得由1.475g氯铂酸制成的)铂炭催化剂、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀；
[0137]
s2：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0138]
s3：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温
度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0139]
s4：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0140]
s5：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸183.4g(收率88.2％)。
[0141]
实施例4：制备氨甲环酸
[0142]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合，加入30ml丙酮，混匀得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；
[0143]
s1：在氢化釜中依次加入(步骤s0所得由1.475g氯铂酸制成的)铂炭催化剂、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀；
[0144]
s2：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0145]
s3：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0146]
s4：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0147]
s5：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸189.3g(收率91.0％)。
[0148]
实施例5：制备氨甲环酸
[0149]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，加入30ml丙酮，混匀，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；
[0150]
s1：在氢化釜中依次加入(步骤s0所得由1.475g氯铂酸制成的)铂炭催化剂、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀；
[0151]
s2：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0152]
s3：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0153]
s4：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0154]
s5：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸188.1g(收率90.5％)。
[0155]
实施例6：制备氨甲环酸
[0156]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，
将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于25ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；
[0157]
s1：在氢化釜中依次加入铂炭催化剂(取步骤s0所得催化剂的一部分，相当于由1.1g氯铂酸制成量)、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀；
[0158]
s2：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0159]
s3：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0160]
s4：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0161]
s5：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸166.8g(收率80.2％)。
[0162]
实施例7：制备氨甲环酸
[0163]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于25ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；
[0164]
s1：在氢化釜中依次加入铂炭催化剂(取步骤s0所得催化剂的一部分，相当于由0.8g氯铂酸制成量)、200g氨甲苯酸(即对氨甲基苯甲酸)、6l纯水、80ml浓硫酸，搅拌均匀；
[0165]
s2：先用氮气置换氢化釜内空气2次，再用氢气置换氮气2次，并将氢气压力调为0.2mpa，使反应物于20～25℃反应1h，过滤得氢化反应液；
[0166]
s3：将步骤s2所得氢化反应液浓缩至2000ml，加入400g氢氧化钡，在氢化釜中以温度220℃、压力2.0～2.5mpa处理2h使构型转化，冷却至60-70℃滴加30％硫酸溶液调节反应液ph＝6.0～6.5，继续冷却至室温并过夜，过滤得母液d；
[0167]
s4：将步骤s3母液d浓缩至1000ml，冷却至室温，过滤得氨甲环酸粗品；
[0168]
s5：将步骤s4所得氨甲环酸粗品用水重结晶2次，烘干，得精制的氨甲环酸142.3g(收率68.4％)。
[0169]
对照例2：制备氨甲环酸
[0170]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml甘油混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于20ml甘油中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠甘油溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；步骤s1～s5照本发明实施例1进行，得精制的氨甲环酸140.7g(收率67.7％)。
[0171]
对照例3：制备氨甲环酸
[0172]
s0：向容器中加入5g活性炭和25ml水，加热煮沸20min、冷却、过滤得洁净活性炭，
将其与1m盐酸25ml混匀，搅拌4h、滤弃液体、80℃烘干、冷却至室温，再与120ml乙二醇混合，得混合物a；将1.475g氯铂酸溶于30ml丙酮中，与混合物a混合，得到混合物b；向混合物b中逐滴加入1m氢氧化钠乙二醇溶液，将混合物b的ph值调至9～10，然后加热回流2h，冷却、过滤，得滤品c，将其用水洗涤，得铂炭催化剂备用；步骤s1～s5照本发明实施例1进行，得精制的氨甲环酸147.2g(收率70.8％)。
[0173]
根据上述实施例1～7以及对照例1～3的结果，出人预料地发现，在制备催化剂时使用甘油为溶剂并添加少量丙酮，所得催化剂用于制备氨甲环酸时可以明显地提高产物的收率，而当乙二醇与丙酮组合或者仅使用甘油而不加丙酮时、以及氢化反应中减少催化剂用量时收率明显偏低。这表明使用本发明方法所得催化剂可以提高产物收率，或者说在收率相当的情况下可以降低催化剂的使用量。需要说明的是，从实施例1～5与对照例1比较看，虽然产物的收率提高仅有14～17％，然而由于相对于对照例1而言制备催化剂的材料和工艺成本并未增加，因此这种收率的高是非常有意义的。
[0174]
使用检测方法例1的hplc操作及条件，测定步骤s5所得精制氨甲环酸中的有关物质；经测定，对照例1～3的精制氨甲环酸、以及实施例1～7的精制氨甲环酸：杂质c(环烯烃)＝0.027～0.091％、杂质d(氨苯甲酸)＝0.033～0.072％、杂质b(z-异构体)＝0.041～0.163％、其他单个杂质均《0.091％；例如，对照例1精制氨甲环酸：杂质c(环烯烃)＝0.063％、杂质d(氨苯甲酸)＝0.045％、杂质b(z-异构体)＝0.137％、其他单个杂质均《0.072％；又例如，实施例1精制氨甲环酸：杂质c(环烯烃)＝0.051％、杂质d(氨苯甲酸)＝0.049％、杂质b(z-异构体)＝0.114％、其他单个杂质均《0.064％；这些结果表明，各种样品的各杂质指标无显著差异并且均符合一般规定。
[0175]
使用检测方法例1的hplc操作及条件，测定并计算制备氨甲环酸之步骤s2所得氢化反应液中的api(本发明目标物反式氨甲环酸)、杂质b(z-异构体)、杂质c(环烯烃)的含量，以下式计算表观氢化率(％)：
[0176][0177]
结果：对照例1步骤s2所得氢化反应液的表观氢化率为91.7％，对照例2和3氢化反应液的表观氢化率分别为90.3％和92.4％；实施例1～5步骤s2所得氢化反应液的表观氢化率为97.2～98.7％例如实施例1氢化反应液的表观氢化率为98.4％，实施例6和7氢化反应液的表观氢化率分别为94.2％和88.4％。
[0178]
另外，同上法测定对照例1～3以及实施例1～7之步骤s3所得母液d的表观氢化率，结果均在99.2～99.6％范围内，例如实施例1步骤s3所得母液d的表观氢化率为99.47％。
[0179]
使用检测方法例1的hplc操作及条件，测定并计算制备氨甲环酸之步骤s2氢化反应液和步骤s3母液d中的api(本发明目标物反式氨甲环酸)和杂质b(z-异构体)的含量，以下式计算顺式率(％)：
[0180][0181]
结果：对照例1～3以及实施例1～7之步骤s2所得氢化反应液的顺式率均在49.3～51.4％范围内，例如实施例1步骤s2所得氢化反应液的顺式率为49.7％；对照例1～3以及实
施例1～7之步骤s3所得母液d的顺式率均在0.11～0.24％范围内，例如实施例1步骤s3所得母液d的顺式率为0.141％，此结果与步骤s5所得终产物基本吻合。
[0182]
上述关于表观氢化率和顺式率的结果表明，使用不同方法所得氢化反应液中存在的环烯烃杂质c含量明显不同，实施例1～5所得氢化反应液中杂质c含量明显少，而其它实例氢化反应液中杂质含量明显更高；但是，在经历构型转化之后得到的母液d中，基本上检测不到杂质c；这表明，使用本发明s0步骤所得催化剂能够使氢化反应更完全，造成某些反应收率低的部分原因可能在于氢化不完全，并且氢化不完全的环烯烃杂质c可能在后续的构型转化过程中大部分被除去。已经发现，本发明方法所得催化剂呈现的上述结果，是现有技术根本无法预期的。
[0183]
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。