一种新型EGFR降解剂、制备方法、药物组合物及其应用与流程

一种新型egfr降解剂、制备方法、药物组合物及其应用
技术领域
1.本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种新型egfr降解剂、制备方法、药物组合物及其应用。


背景技术：

2.肺癌已成为20世纪最常见的恶性肿瘤之一，5年相对生存率低于20%。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，nsclc）是一种肺癌，约占所有肺癌的80%-85%。大约10%至50%的非小细胞肺癌患者由表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor, egfr）激活突变，如外显子19的框内缺失（ex19del）或外显子21的错义突变（l858r）。egfr与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，是治疗非小细胞肺癌的重要靶点。
3.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, egfr-tkis）可显著改善egfr（酪氨酸激酶型受体）阳性突变的非小细胞肺癌患者的无进展生存期和总生存期。虽然第一代和第二代egfr-tkis对早期肺癌和早期突变具有一定治疗效果，但是第一代和第二代egfr-tkis因选择性差等原因，在临床用药上不得不通过加大使用量来达到药物作用的有效浓度，而在加大使用量的同时容易致使人体产生严重的毒副反应，从而引起各种严重的皮肤反应和其他不良反应，例如腹泻、肝毒性等，这些都会对患者的生活质量和依从性产生不利影响，并且不可避免地存在耐药性问题。由于第三代egfr-tkis（用于治疗转移性表皮生长因子egfr t790m突变阳性的非小细胞肺癌）不可逆地与某些突变的egfr结合，其所需用药浓度相比第一、第二代egfr-tkis的用药浓度低约九倍，对人体的皮肤反应和其他副作用相对温和。但是，目前的第三代egfr-tkis仍存在耐药性的问题，例如，在使用奥西替尼治疗期间，egfr第20外显子出现了新的c797s突变，显著降低了药物的治疗效果，因此促进了第四代egfr-tkis的开发。
4.针对上述耐药缺陷，本发明利用靶向蛋白降解嵌合分子(protacs)技术构造出第四代egfr-tkis protacs化合物，其包含三部分功能结构：靶蛋白配体、e3泛素连接酶配体和连接链。它们可以通过靶蛋白配体和e3泛素连接酶配体分别识别靶蛋白和e3泛素连接酶，使靶蛋白多聚泛素化，从而使得靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。这种新型的protacs化合物与靶蛋白具有一定的结合能力，过表达的蛋白激酶就会被降解掉，受蛋白突变的影响小，降解后的protacs化合物可以循环继续降解其他的蛋白激酶，对药物剂量需求小，毒副作用小，故既可以有望克服传统靶向药耐药性，也是将来一个组合疗法的利器，前景值得期待。因此，确定一种新型egfr降解剂，以实现对egfr的诱导降解，并降低药物的毒副作用具有重要的意义。


技术实现要素：

5.本发明经过广泛深入的研究，设计、合成了一系列结构新颖、安全性高、毒副作用小的化合物，该化合物可以实现对egfr的诱导降解，并降低药物的毒副作用，对研究癌症药
物的开发具有重要的意义。
6.本发明实施例的第一方面，提供了一种具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物：其中，w、q各自独立地代表碳或氮；y、z各自独立地代表碳、氮、氧或硫；a1、a2、a3相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的c
1-c6烷基、取代或不取代的c
1-c6烷氧基、取代或不取代的c
1-c6烷硫基、取代或不取代的c
1-c6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的c
3-c7环烷基、取代或不取代的c
3-c7杂环基、c
5-c
12
螺环、c
5-c
12
桥环、c
5-c
12
杂螺环或c
5-c
12
杂桥环；或者，a1、a2连接代表取代或不取代的c
1-c6烷基、取代或不取代的c
1-c6烷氧基、取代或不取代的c
1-c6烷硫基、取代或不取代的c
1-c6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的c
3-c7环烷基、取代或不取代的c
3-c7杂环基、c
5-c
12
螺环、c
5-c
12
桥环、c
5-c
12
杂螺环或c
5-c
12
杂桥环；r1、r2、r3相同或不相同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、乙酰基、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或不取代的c
1-c4烷基、取代或不取代的c
1-c4烷氧基、取代或不取代的c
1-c4烷硫基、取代或不取代的c
1-c4烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的c
3-c7环烷基、取代或不取代的c
3-c7杂环基；l代表，式中，a4、a5相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的c
1-c5烷基、取代或不取代的c
1-c5烷氧基、取代或不取代的c
1-c5烷硫基、取代或不取代的c
1-c5烷胺基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、c
3-c7环烷基、c
3-c7杂环基、c
5-c
12
螺环、c
5-c
12
桥环，c
5-c
12
杂螺环、c
5-c
12
杂桥环、、、、或
；k代表ch2、sih2、nh、ph、o、s、取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph；d代表、或或，式中，m代表氢、ch2、sih2、nh、ph、o、s、、取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph；t1、t2、t3、t4相同或不相同，且各自独立地代表氢、取代或不取代的c
1-4
烷基、取代或不取代的c
1-4
烷氧基、取代或不取代的c
1-4
烷硫基、取代或不取代的c
1-4
烷胺基。
7.本发明实施例提供的化合物是一种新型靶向蛋白降解嵌合分子(protacs)，可以使egfr被蛋白酶体识别，实现对egfr的诱导降解，其通过直接诱导蛋白酶体降解egfr来降低egfr活性，对研究癌症药物的开发有重要的意义。
8.本发明实施例的第二方面，提供了一种具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式中，w、q、y、z、a1、a2、a3、r1、r2、r3、l、d中的定义同第一方面对w、q、y、z、a1、a2、a3、r1、r2、r3、l、d的定义，r4代表-h（氢）、-boc（叔丁氧羰基）、-oh（羟基）、-nh2（氨基）、-cho（醛基）、-cooh（羧基）、c
1-c6的烷硫基、c
1-c6的烷胺基或被卤素取代的c
1-c6烷基；中间体
ⅴ
的合成：具有式ⅱ结构的化合物ⅱ与具有式ⅲ结构的化合物ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式ⅵ结构的中间体
ⅴ
；中间体ⅶ的合成：具有式ⅳ结构的中间体ⅳ与具有式
ⅴ
结构的化合物
ⅴ
于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式ⅶ结构的中间体ⅶ；中间体
ⅷ
的合成：具有式ⅵ结构的中间体ⅵ与具有式ⅶ的化合物ⅶ于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式
ⅷ
结构的中间体
ⅷ
；化合物ⅰ的合成：具有式
ⅷ
的中间体
ⅷ
于多肽缩合试剂、第四种碱存在的第四溶剂中，反应生成具有式ⅰ结构的化合物ⅰ。
9.本发明实施例提供的制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
10.本发明实施例的第三方面，提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的选自如第
一方面所述的具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
11.本发明实施例中，具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物是作为药物组合物中的活性成分。
12.本发明实施例的第四方面，提供了一种新型egfr降解剂，其包含治疗有效量的选自如第一方面具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
13.本发明实施例中，具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物是作为识别并降解egfr蛋白的活性成分。
14.本发明实施例的第五方面，提供一种第一方面所述的具有式i结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，或者第三方面所述的药物组合物，或者第四方面所述的新型egfr降解剂在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
15.就本发明提供的化合物和药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用而言，是采用对需要治疗癌症的患者施用治疗有效量的本发明提供的化合物或药物组合物的方式来实现治疗效果。本发明提供的化合物或药物组合物可以作为治疗癌症的治疗手段单独使用，也可以与手术、放疗、化疗等其它治疗癌症的常规治疗手段配合使用。
16.本发明提供的化合物或药物组合物用于治疗癌症的治疗有效量，取决于许多因素。可能会根据需要治疗的癌症的具体种类而改变，这可以由本领域技术人员不经过度尝试即可确定。实际治疗中还需要考虑患者年龄和体重、病症严重程度、具体施药方式等因素，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
具体实施方式
17.为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作出进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，但本发明的实施方式不限于此。
18.除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
19.本发明的表达中涉及的一些术语定义如下：术语“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸包括乙酸、草酸、(d)或(l)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸或丙二酸等。或者，当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时形成的盐；所述金属离子包括碱金属离子、碱土离子、铝离子等；所述有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、n-甲基葡糖胺及类似物。
20.术语“立体异构体”是指具有相同分子式、但是分子中原子在空间排列方式上不同
的化合物。由于本发明提供的化合物可具有一个或多个不对称中心，因此该化合物可以单独(r)-立体异构体形式制备或以单独(s)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本发明中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法是本领域的常规技术(参见《advanced organic chemistry》的第4章中的论述，第4版，j.march，john wiley及sons，new york，1992)。因此，本发明亦涵盖具有调节egfr激酶活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
21.各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀ci~cj表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”（包括i和j）。因此，例如，c
1~
c4烷基是指1至4个碳原子的烷基（包括1和4）。
22.术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2 ,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
23.术语“取代的”指结构上任何可使用的连接点上均可以被取代基取代。
24.术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
25.术语“烷硫基”指（烷基）-s-，烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
26.术语“烷胺基”指具有一个或两个烷基取代基的胺基基团，如“烷基-nh
‑”
或“（烷基）2n
‑”
基团，其中烷基的定义如上所述。烷胺基的非限制性实例包括：二甲基氨基、甲氨基等。
27.术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基团，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至7个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环己烷基、环戊烷基等。
28.术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环环状烃基团，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自硅、磷、氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子。
29.术语“杂芳基”指具有完全共轭的π电子系统的、包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自硅、磷、氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子。
30.术语“药物组合物”指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
31.术语“药学上可接受的载体”指药学领域常规的药物载体，对生物不产生明显刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体，例如：稀释剂，如水等；填充剂，如淀
粉、蔗糖等；粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸附载体，如高岭土和皂粘土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁和聚乙二醇等。另外，还可以在上述药物组合物中加入其它辅料，如香味剂和甜味剂等。
32.术语“治疗有效量”指足以实现预期应用的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用（体外或者体内），或者所治疗的受试者和疾病病症，如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所述依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
33.本发明所述“室温”具有本领域公知的含义，一般是指24~28℃。
34.第一方面，本实施例提供了一种具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物：其中，w、q各自独立地代表碳或氮；y、z各自独立地代表碳、氮、氧或硫；a1、a2、a3相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的c
1-c6烷基、取代或不取代的c
1-c6烷氧基、取代或不取代的c
1-c6烷硫基、取代或不取代的c
1-c6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的c
3-c7环烷基、取代或不取代的c
3-c7杂环基、c
5-c
12
螺环、c
5-c
12
桥环、c
5-c
12
杂螺环或c
5-c
12
杂桥环；或者，a1、a2连接代表取代或不取代的c
1-c6烷基、取代或不取代的c
1-c6烷氧基、取代或不取代的c
1-c6烷硫基、取代或不取代的c
1-c6烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的c
3-c7环烷基、取代或不取代的c
3-c7杂环基、c
5-c
12
螺环、c
5-c
12
桥环、c
5-c
12
杂螺环或c
5-c
12
杂桥环；r1、r2、r3相同或不相同，且各自独立地代表氢、氟、氯、溴、碘、乙酰基、醛基、羧基、羟基、氨基、巯基、氰基、取代或不取代的c
1-c4烷基、取代或不取代的c
1-c4烷氧基、取代或不取代的c
1-c4烷硫基、取代或不取代的c
1-c4烷胺基、取代或不取代的苯基、取代或不取代的
五元杂芳基、取代或不取代的六元杂芳基、取代或不取代的c
3-c7环烷基、取代或不取代的c
3-c7杂环基；l代表，式中，a4、a5相同或不相同，且各自独立地代表取代或不取代的c
1-c5烷基、取代或不取代的c
1-c5烷氧基、取代或不取代的c
1-c5烷硫基、取代或不取代的c
1-c5烷胺基、苯基、五元杂芳基、六元杂芳基、c
3-c7环烷基、c
3-c7杂环基、c
5-c
12
螺环、c
5-c
12
桥环，c
5-c
12
杂螺环、c
5-c
12
杂桥环、、、、或；k代表ch2、sih2、nh、ph、o、s、取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph；d代表、或或，式中，m代表氢、ch2、sih2、nh、ph、o、s、、取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph；t1、t2、t3、t4相同或不相同，且各自独立地代表氢、取代或不取代的c
1-4
烷基、取代或不取代的c
1-4
烷氧基、取代或不取代的c
1-4
烷硫基、取代或不取代的c
1-4
烷胺基。
35.进一步的，当a1、a2、a3分别独立地代表取代的c
1-c6烷基、取代的c
1-c6烷氧基、取代的c
1-c6烷硫基、取代的c
1-c6烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的c
3-c7环烷基或取代的c
3-c7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当a1、a2连接且代表取代的c
1-c6烷基、取代的c
1-c6烷氧基、取代的c
1-c6烷硫基、取代的c
1-c6烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的c
3-c7环烷基或取代的c
3-c7杂环基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当r1、r2、r3分别独立地代表取代的c
1-c4烷基、取代的c
1-c4烷氧基、取代的c
1-c4烷硫基、取代的c
1-c4烷胺基、取代的苯基、取代的五元杂芳基、取代的六元杂芳基、取代的c
3-c7环烷基或取代的c
3-c7杂环基时，取
代基为甲基、乙基、羟基、卤素、氨基、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当k代表取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当a4、a5分别独立地代表取代的c
1-5
烷基、取代的c
1-5
烷氧基、取代的c
1-5
烷硫基或取代的c
1-5
烷胺基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当m代表取代的ch2、取代的sih2、取代的nh或取代的ph时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个；当t1、t2、t3和t4分别独立地代表取代的c
1-4
烷基、取代的c
1-4
烷氧基、取代的c
1-4
烷硫基或取代的c
1-4
烷胺基时，取代基为甲基、乙基、羟基、卤素、甲氧基、二甲基氨基、二乙基氨基中的一个或多个。
36.进一步的，a1、a2连接代表、、或。
37.进一步的，所述l选自下述结构之一：、、、。
38.所述d选自下述结构之一：、、。
39.在本发明的优选实施例中，所述具有式ⅰ结构的化合物可以是但不限于以下式（1）~（24）的化合物：
本发明实施例的第二方面，提供了一种如第一方面所述的具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物的制备方法，包括如下步骤：
式中，w、q、y、z、a1、a2、a3、r1、r2、r3、l、d中的定义同第一方面对w、q、y、z、a1、a2、a3、r1、r2、r3、l、d的定义，r4代表-h（氢）、-boc（叔丁氧羰基）、-oh（羟基）、-nh2（氨基）、-cho（醛基）、-cooh（羧基）、c
1-c6的烷硫基、c
1-c6的烷胺基或被卤素取代的c
1-c6烷基；中间体
ⅴ
的合成：具有式ⅱ结构的化合物ⅱ与具有式ⅲ结构的化合物ⅲ于第一催化剂、第一种碱和第一配体存在的第一溶剂中，在第一反应温度下反应生成具有式ⅵ结构的中间体
ⅴ
；中间体ⅶ的合成：具有式ⅳ结构的中间体ⅳ与具有式
ⅴ
结构的化合物
ⅴ
于第二催化剂、第二种碱和第二配体存在的第二溶剂中，在第二反应温度下反应生成具有式ⅶ结构的中间体ⅶ；中间体
ⅷ
的合成：具有式ⅵ结构的中间体ⅵ与具有式ⅶ的化合物ⅶ于第三种碱存在的第三溶剂中，在第三反应温度下反应生成具有式
ⅷ
结构的中间体
ⅷ
；化合物ⅰ的合成：具有式
ⅷ
的中间体
ⅷ
于多肽缩合试剂、第四种碱存在的第四溶剂中，反应生成具有式ⅰ结构的化合物ⅰ。
40.本发明实施例中各步骤的序号不构成对本发明实施例步骤顺序的限制，本发明实施例提供的制备方法简单，条件温和，操作方便，设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，收率高，适用于工业化大规模生产。
41.优选的，中间体
ⅴ
的合成步骤中，所述第一反应温度为50℃~120℃，例如，第一反应温度可以是50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等。所述第一催化剂为三二亚苄基丙酮二钯（pd2(dba)3）、醋酸钯（pd(oac)2）、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（pd(dppf)cl2）、四三苯基膦钯（pd(pph3)4）中的至少一种。所述第一种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。所述第一配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（binap）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（xantphos）中的至少一种。所述第一溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
[0042]
进一步优选的，第一催化剂为三二亚苄基丙酮二钯；第一种碱为碳酸铯；第一配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘；第一溶剂为1,4-二氧六环。
[0043]
优选的，中间体ⅶ的合成步骤中，所述第二反应温度为50℃~120℃；例如，第二反应温度可以是50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃等。所述第二催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯中的至少一种。所述第二种碱为醋酸钠、醋酸钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的至少一种。所述第二配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种。所述第二溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
[0044]
进一步优选的，第二催化剂为三二亚苄基丙酮二钯；第二种碱为碳酸铯；第二配体为2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘；第二溶剂为1,4-二氧六环。
[0045]
优选的，中间体
ⅷ
的合成步骤中，所述第三反应温度为135℃~145℃，例如，第三反应温度可以是135℃、138℃、140℃、143℃或145℃等。所述第三种碱为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（dbu）中的至少一种。所述第三溶剂为n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
[0046]
进一步优选的，第三种碱为n,n-二异丙基乙胺；第三溶剂为n-甲基吡咯烷酮。
[0047]
优选的，化合物ⅰ的合成步骤中，所述多肽缩合试剂为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（hatu）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（edci）、1-羟基苯并三氮唑（hobt）、二环己基碳二亚胺（dcc）。所述第四种碱为n,n-二异丙基乙胺。所述第四溶剂为n,n-二甲基甲酰胺。
[0048]
第三方面，本发明实施例还提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的选自如第一方面所述的具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
[0049]
本发明实施例的药物组合物可通过将本发明的化合物或其盐与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
[0050]
给予本发明实施例的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
[0051]
本发明实施例的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合
法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
[0052]
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
[0053]
第四方面，本发明实施例提供了一种新型egfr降解剂，其包含治疗有效量的选自如第一方面具有式ⅰ结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，并包含药学上可接受的载体。
[0054]
第五方面，本发明实施例提供了一种第一方面所述的具有式i结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、同位素化合物，或者第三方面所述的药物组合物，或者根据第四方面所述的新型egfr降解剂在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
[0055]
进一步的，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人t细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
[0056]
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
[0057]
实施例1化合物
ⅰ‑
1的合成路线如下：
第一步：化合物c1的合成在100ml的单口瓶中，称取化合物a1（3.42g，20mmol）溶于30ml的n,n-二甲基甲酰胺（dmf）中，然后加入化合物b1（4.1g，22mmol）、碳酸钾（4.15g，30mmol），将反应液在室温下反应15h，tlc监测反应，反应完毕后，加入300ml纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所
用二氯甲烷的体积为50ml，合并有机相，再用100ml饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到4.7g黄色固体化合物c1，esi(+)m/z＝338.3[m+h]
+
，收率为69.6%。
[0058]
第二步：化合物d1的合成在100ml的单口瓶中，称取化合物c1（4.7g，13.9mmol）溶于35ml的甲醇中，加入10%pd/c 470mg，氢气置换三次，在氢气环境下室温反应3h，tlc监测反应，反应完毕后，过滤，减压浓缩，得到4.1g黄色固体化合物d1，esi(+)m/z＝308.3[m+h]
+
，收率为96.0%。
[0059]
第三步：化合物f1的合成在100ml的单口瓶中，称取化合物e1（2.97g，10mmol）溶于30ml的 dmf中，然后依次加入碳酸钾（2.76g，20mmol）、碘化钾（0.83g，5mmol），二甲基氧化磷（1.54g，20mmol），将反应液置于80℃油浴中反应12h，采用碘缸显色法，tlc监测反应，反应完毕后，加入300ml纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为50ml，合并有机相，再用100ml饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到2.1g黄色固体化合物f1，esi(+)m/z＝248.2 [m+h]
+
，收率为84.9%。
[0060]
第四步：化合物g1的合成在100ml的单口瓶中，称取化合物f1（2.1g，8.49mmol）溶于10ml的二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸（tfa），在室温下反应3h，tlc监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂和多余的三氟乙酸，加入50ml纯化水和50ml饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为50ml，合并有机相，再用100ml饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到1.2g白色固体化合物g1，esi(+)m/z＝148.1[m+h]
+
，收率为96%。
[0061]
第五步：化合物j1的合成将化合物h1（1.98g，8.15mmol）与化合物g1（1.2g，8.15mmol）溶于20ml 1,4-二氧六环中，在室温下加入三二亚苄基丙酮二钯（732mg，0.8mmol）、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（995mg，1.6mmol）和碳酸铯（5.21g，16mmol），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4小时，tlc监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，之后加入200ml纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50ml，合并有机相，先后用50ml纯化水洗涤、50ml饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到1.8g淡黄色固体化合物j1，esi(+)m/z＝309.7[m+h]
+
，收率为71.5%。
[0062]
第六步：化合物k1的合成在100ml的单口瓶中，称取化合物j1（1.8g，5.83mmol）溶于10ml的醋酸溶液中，加入n-碘代丁二酰亚胺（nis）(1.57g，7.0mmol)，在室温下反应5h，tlc监测反应，反应完毕后，倒入100ml的冰水中，有淡黄色固体析出，过滤后，柱层析分离，得到1.76g淡黄色固体化合物k1，esi(+)m/z＝435.6[m+h]
+
，收率为69.5%。
[0063]
第七步：化合物m1的合成将化合物k1（1.76g，4mmol）溶于16ml 1,4-二氧六环中，在室温下加入异丙烯基硼酸频哪醇酯（806mg，4.8mmol）、四三苯基膦钯（460mg，0.4mmol）、磷酸钾（1.7g，8mmol）和4ml纯化水，在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4h，tlc监测反应，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，之后加入200ml纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50ml，合并有机相，先后用50ml纯化水和50ml饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减
压浓缩，柱层析分离，得到1.05g黄色固体化合物m1，esi(+)m/z＝349.8[m+h]
+
，收率为75.0%。
[0064]
第八步：化合物n1的合成在50ml的单口瓶中，加入8ml的乙酸乙酯（ea），在室温下搅拌，然后加入化合物m1（1.05g，3mmol）和二氧化铂（pto2，100mg，0.1w/w），用泵抽去体系中的空气，氢气置换三次，在氢气环境下室温反应3h，tlc监测反应，反应完毕后，过滤，收集滤液，减压浓缩，得到900mg黄色固体化合物n1，esi(+)m/z＝351.8[m+h]
+
，收率为85.5%。
[0065]
第九步：化合物q1的合成将化合物n1（900mg，2.56mmol）与化合物p1（362mg，2.56mmol）溶于10ml 1,4-二氧六环中，在室温下加入三二亚苄基丙酮二钯（229mg，0.25mmol）、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（311mg，0.5mmol）和碳酸铯（1.63g，5mmol），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4h，tlc监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，之后加入200ml纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50ml，合并有机相，先后用50ml纯化水、50ml饱和食盐水洗涤有机相，之后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到720mg淡黄色固体化合物q1，esi(+)m/z＝456.5[m+h]
+
，收率为61.7%。
[0066]
第十步：化合物s1的合成将化合物q1（100mg，0.22mmol）溶于3ml n-甲基吡咯烷酮中，在室温下加入n,n-二异丙基乙胺（diea，57mg，0.44mmol）、化合物d1（67.6mg，0.22mmol），将反应液置于在140℃反应3h，tlc监测反应，反应完毕后，加入30ml纯化水，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取所用二氯甲烷的体积为10ml，合并有机相，先后用30ml纯化水、30ml饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到50.0mg淡黄色固体化合物s1，esi(+)m/z＝715.8[m+h]
+
，收率为31.8%。
[0067]
第十一步：化合物t1的合成将化合物s1（50mg，0.07mmol）溶于3ml 1,4-二氧六环中，在室温下滴入3ml用1,4-二氧六环作为溶剂配制的浓度为4m的hcl溶液，在室温下反应3h，tlc监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，得到45.5mg化合物t1，用于开展下一步实验。
[0068]
第十二步：化合物w1的合成将化合物泊马度胺（2.73g，10.0mmol）、4-溴丁酸（1.67g，10.0mmol）溶于10ml的dmf中，加入碳酸钾（2.76g，20.0mmol），升温至50℃反应5h，tlc监测反应，反应完毕后，降至室温，加入100ml纯化水，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤，干燥滤饼，得3.5g化合物w1，esi(+)m/z＝360.3[m+h]
+
，收率为97.46%。
[0069]
第十三步：化合物
ⅰ‑
1的合成将化合物w1（25.2mg，0.07mmol）、diea（n,n-二异丙基乙胺）（147.0mg，1.14mmol）溶于5ml dmf（n,n-二甲基甲酰胺）中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（hatu，217mg，0.57mmol），在室温下搅拌反应10min，再加入化合物t1（45.5mg，0.07mmol），保温反应6h，tlc监测反应，反应完毕后，加入200ml纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为50ml，合并有机相，先后用50ml纯化水、50ml饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到38mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
1，esi(+)m/z＝957.0[m+h]
+
，收率为56.8%。
[0070]
实施例2化合物
ⅰ‑
2的合成路线如下：第一步：化合物q2的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第九步合成化合物q2，得到900mg淡黄色固体化合物q2，esi(+)m/z＝474.5[m+h]
+
，收率为74.2%。
[0071]
第二步：化合物s2的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s2，得到51.3mg淡黄色固体化合物s2，esi(+)m/z＝733.8[m+h]
+
，收率为31.8%。
[0072]
第三步：化合物t2的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t2，得到46.8mg化合物t2，用于开展下一步实验。
[0073]
第四步：化合物
ⅰ‑
2的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
2，得到40mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
2，esi(+)m/z＝975.0[m+h]
+
，收率为58.7%。
[0074]
实施例3化合物
ⅰ‑
3的合成路线如下：
第一步：化合物w3的合成称取化合物来那度胺（2.59g，10.0mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十二步合成化合物w3，得3.0g化合物w3，esi(+)m/z＝346.3[m+h]
+
，收率为86.9%。
[0075]
第二步：化合物
ⅰ‑
3的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物i-3，得到42mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
3，esi(+)m/z＝943.0[m+h]
+
，收率为63.7%。
[0076]
实施例4化合物
ⅰ‑
4的合成路线如下：第一步：化合物
ⅰ‑
4的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物i-4，得到36.6mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
4，esi(+)m/z＝961.0[m+h]
+
，收率为54.5%。
[0077]
实施例5化合物
ⅰ‑
5的合成路线如下：第一步：化合物c5的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第一步合成化合物c5，得到6.0g黄色固体化合物c5，esi(+)m/z＝421.5[m+h]
+
，收率为71.3%。
[0078]
第二步：化合物d5的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第二步合成化合物d5，得到5.2g黄色固体化合物d5，esi(+)m/z＝391.5[m+h]
+
，收率为93.8%。
[0079]
第三步：化合物s5的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s5，得到50.0mg淡黄色固体化合物s5，esi(+)m/z＝798.9[m+h]
+
，收率为28.5%。
[0080]
第四步：化合物t5的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t5，得到51.4mg化合物t5，用于开展下一步实验。
[0081]
第五步：化合物
ⅰ‑
5的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
5，得到49mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
5，esi(+)m/z＝1040.1[m+h]
+
，收率为67.4%。
[0082]
实施例6化合物
ⅰ‑
6的合成路线如下：第一步：化合物s6的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s6，得到57.1mg淡黄色固体化合物s6，esi(+)m/z＝816.9[m+h]
+
，收率为31.7%。
[0083]
第二步：化合物t6的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t6，得到52.7mg化合物t6，用于开展下一步实验。
[0084]
第三步：化合物
ⅰ‑
6的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
6，得到53mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
6，esi(+)m/z＝1058.1[m+h]
+
，收率为71.6%。
[0085]
实施例7化合物
ⅰ‑
7的合成路线如下：
第一步：化合物
ⅰ‑
7的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
7，得到45mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
7，esi(+)m/z＝1026.2[m+h]
+
，收率为62.7%。
[0086]
实施例8化合物
ⅰ‑
8的合成路线如下：第一步：化合物
ⅰ‑
8的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
8，得到44.6mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
8，esi(+)m/z＝1044.2[m+h]
+
，收率61.1%。
[0087]
实施例9化合物
ⅰ‑
9的合成路线如下：
第一步：化合物q9的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第九步合成化合物q9，得到720mg淡黄色固体化合物q9，esi(+)m/z＝470.5[m+h]
+
，收率为60.0%。
[0088]
第二步：化合物s9的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s9，得到51.0mg淡黄色固体化合物s9，esi(+)m/z＝813.0[m+h]
+
，收率为28.5%。
[0089]
第三步：化合物t9的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t9，得到46.6mg化合物t9，用于开展下一步实验。
[0090]
第四步：化合物
ⅰ‑
9的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
9，得到39.5mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
9，esi(+)m/z＝1040.2[m+h]
+
，收率为54.3%。
[0091]
实施例10化合物
ⅰ‑
10的合成路线如下：
第一步：化合物q10的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第九步合成化合物q10，得到766mg淡黄色固体化合物q10，esi(+)m/z＝481.5[m+h]
+
，收率为62.3%。
[0092]
第二步：化合物s10的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s10，得到51.8mg淡黄色固体化合物s10，esi(+)m/z＝824.0[m+h]
+
，收率为28.6%。
[0093]
第三步：化合物t10的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t10，得到47.3mg化合物t10，用于开展下一步实验。
[0094]
第四步：化合物
ⅰ‑
10的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
10，得到41mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
10，esi(+)m/z＝1051.2[m+h]
+
，收率为55.8%。
[0095]
实施例11化合物
ⅰ‑
11的合成路线如下：
第一步：化合物c11的合成将化合物a11（5.00g，16.2mmol）、化合物b11（2.67g，16.2mmol）溶于50ml的乙腈中，在室温下加入diea（2.72g，21.1mmol），升温至70℃反应7h。tlc监测反应，反应完毕后降至0℃，过滤，滤饼用乙腈淋洗，抽干，真空干燥，得3.20g固体化合物c11，esi(+)m/z＝324.1[m+h]
+
，收率为61.1%。
[0096]
第二步：化合物w11的合成将化合物c11（300.5mg，0.93mmol）、5-己炔酸（114.4mg，1.02mmol）、碘化亚铜（17mg，0.09mmol）、pd(pph3)cl2（35mg，0.05mmol）溶于5ml dmf中，室温下加入三乙胺（940mg，9.29mmol），升温至80℃反应6h。tlc监测反应，反应完毕后，向反应液中加入50ml纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为10ml，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析纯化，得到234mg黄色固体化合物w11，esi(+)m/z=355.3[m+h]
+
，收率为71.1%。
[0097]
第三步：化合物
ⅰ‑
11的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
11，得到49.8mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
11，esi(+)m/z＝1035.2[m+h]
+
，收率为68.8%。
[0098]
实施例12化合物
ⅰ‑
12的合成路线如下：
第一步：化合物w12的合成称取化合物c11（300.5mg，0.93mmol）、6-庚炔酸（128.7 mg，1.02mmol）、碘化亚铜（20mg，0.09mmol）、pd(pph3)cl2（35mg，0.05 mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例11中的第二步合成化合物w12，得到251mg黄色固体化合物w12，esi(+)m/z=369.3[m+h]
+
，收率为73.3%。
[0099]
第二步：化合物
ⅰ‑
12的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
12，得到50.0mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
12，esi(+)m/z＝1049.2[m+h]
+
，收率为68.1%。
[0100]
实施例13化合物
ⅰ‑
13的合成路线如下：第一步：化合物w13的合成称取化合物c11（300.5mg，0.93mmol）、7-辛炔酸（143mg，1.02mmol），、碘化亚铜（20mg，0.09mmol）、pd(pph3)cl2（35mg，0.05mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施
例11中的第二步合成化合物w13，得到245mg黄色固体化合物w13，esi(+)m/z=383.4[m+h]
+
，收率为68.9%。
[0101]
第二步：化合物
ⅰ‑
13的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
13，得到56.6mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
13，esi(+)m/z＝1063.2[m+h]
+
，收率为76.1%。
[0102]
实施例14化合物
ⅰ‑
14的合成路线如下：第一步：化合物c14的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例11中的第一步合成化合物c14，得到3.20g固体化合物c14，esi(+)m/z＝324.1[m+h]
+
，收率为61.1%。
[0103]
第二步：化合物w14的合成称取化合物c14（300.5mg，0.93mmol）、7-辛炔酸（143mg，1.02mmol），、碘化亚铜（20mg，0.09mmol）、pd(pph3)cl2（35mg，0.05mmol），按照本实施例提供的合成路线，参考实施例11中的第二步合成化合物w14，得到245mg黄色固体化合物w14，esi(+)m/z=383.4[m+h]
+
，收率为68.9%。
[0104]
第三步：化合物
ⅰ‑
14的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
14，得到56.6mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
14，esi(+)m/z＝1063.2[m+h]
+
，收率为76.1%。
[0105]
实施例15化合物
ⅰ‑
15的合成路线如下：
第一步：化合物c15的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第一步合成化合物c15，得到4.2g黄色固体化合物c15，esi(+)m/z＝350.3[m+h]
+
，收率为60.1%。
[0106]
第二步：化合物d15的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第二步合成化合物d15，得到3.8g黄色固体化合物d15，esi(+)m/z＝320.4[m+h]
+
，收率为99.1%。
[0107]
第三步：化合物s15的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s15，得到50.9mg淡黄色固体化合物s15，esi(+)m/z＝727.8[m+h]
+
，收率为31.7%。
[0108]
第四步：化合物t15的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t15，得到46.4mg化合物t15，用于开展下一步实验。
[0109]
第五步：化合物
ⅰ‑
15的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
15，得到42mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
15，esi(+)m/z＝955.0[m+h]
+
，收率为62.9%。
[0110]
实施例16化合物
ⅰ‑
16的合成路线如下：
第一步：化合物c16的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第一步合成化合物c16，得到4.53g黄色固体化合物c16，esi(+)m/z＝378.4[m+h]
+
，收率为60.1%。
[0111]
第二步：化合物d16的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第二步合成化合物d16，得到4.0g黄色固体化合物d16，esi(+)m/z＝348.4[m+h]+，收率为95.9%。
[0112]
第三步：化合物s16的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s16，得到52.8mg淡黄色固体化合物s16，esi(+)m/z＝755.9[m+h]
+
，收率为31.7%。
[0113]
第四步：化合物t16的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t16，得到48.4mg化合物t16，用于开展下一步实验。
[0114]
第五步：化合物
ⅰ‑
16的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
16，得到41.7mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
16，esi(+)m/z＝983.1[m+h]
+
，收率为60.7%。
[0115]
实施例17化合物
ⅰ‑
17的合成路线如下：
第一步：化合物c17的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第一步合成化合物c17，得到4.87g黄色固体化合物c17，esi(+)m/z＝406.5[m+h]
+
，收率为60.1%。
[0116]
第二步：化合物d17的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第二步合成化合物d17，得到4.2g黄色固体化合物d17，esi(+)m/z＝376.5[m+h]
+
，收率为93.3%。
[0117]
第三步：化合物s17的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s17，得到54.8mg淡黄色固体化合物s17，esi(+)m/z＝783.9[m+h]
+
，收率为31.8%。
[0118]
第四步：化合物t17的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t17，得到50.4mg化合物t17，用于开展下一步实验。
[0119]
第五步：化合物
ⅰ‑
17的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
17，得到43.5mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
17，esi(+)m/z＝1011.1[m+h]
+
，收率为61.5%。
[0120]
实施例18化合物
ⅰ‑
18的合成路线如下：
第一步：第二中间体s18的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s18，得到56.1mg淡黄色固体化合物s18，esi(+)m/z＝801.9[m+h]
+
，收率为31.8%。
[0121]
第二步：化合物t18的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t18，得到51.6mg化合物t18，用于开展下一步实验。
[0122]
第三步：化合物
ⅰ‑
18的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
18，得到48.8mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
18，esi(+)m/z＝1029.1[m+h]
+
，收率为67.8%。
[0123]
实施例19化合物
ⅰ‑
19的合成路线如下：
第一步：化合物
ⅰ‑
19的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
19，得到50.0mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
19，esi(+)m/z＝1048.2[m+h]
+
，收率为68.2%。
[0124]
实施例20化合物
ⅰ‑
20的合成路线如下：第一步：化合物
ⅰ‑
20的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
20，得到50.0mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
20，esi(+)m/z＝1048.2[m+h]
+
，收率为68.2%。
[0125]
实施例21化合物h21的合成路线如下：
第一步：化合物h21-2的合成在氮气保护下，向100ml的三口瓶中加入50mln,n-二甲基甲酰胺（dmf）、化合物h21-1(5g，21.2mmol)和n,n-二异丙基乙胺（diea，8.21g，63.5mmol），控温在0~10℃加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯（hatu，17.69g，46.5mmol），在室温下搅拌12h。tlc监测反应，反应完毕后，加入50ml纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所
用乙酸乙酯的体积为75ml，合并有机相，用50ml饱和氯化钠洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：石油醚（pe）：乙酸乙酯（ea）=2:1）分离，得到4.3g白色固体化合物h21-2，esi(+)m/z＝292.5[m+h]
+
，收率为69.5%。
[0126]
第二步：化合物h21-4的合成向250ml的单口瓶中加入64ml1,4-二氧六环和19ml纯化水，在室温下搅拌，然后依次加入化合物h21-2（4.3g，14.7mmol）、化合物h21-3（3.2g，16.2mmol）、碳酸铯（cs2co3，9.61g，29.5mmol）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（pd(dppf)cl2，1.1g，1.47mmol），在氮气保护下，用泵抽去体系中的空气，氮气置换三次，在氮气环境下，将反应瓶移至带油浴锅中，于80℃反应2h，移出油浴锅，降至室温，tlc监测反应，反应完毕后，向反应体系中加入40ml纯化水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为100ml，合并有机相，用40ml饱和氯化钠洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：pe：ea=2:1）分离，得到2.6g白色固体化合物h21-4，esi(+)m/z＝283.7[m+h]
+
，收率为62.6%。
[0127]
第三步：化合物h21-5的合成向50ml的单口瓶中加入化合物h21-4（2.5g，8.84mmol），然后加入25ml三氟乙酸，将反应瓶移至到油浴锅中，于100℃反应12h，移出油浴锅，降至室温，tlc监测反应，反应完毕后，减压浓缩，向浓缩液中加入饱和碳酸氢钠直至ph值在7~8之间，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为100ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：pe：ea=3:1）分离，得到1.3g白色固体化合物h21-5，esi(+)m/z＝181.5[m+h]
+
，收率为81.5%。
[0128]
第四步:化合物h21-6的合成在氮气保护下，向50ml的单口瓶中加入20ml二氯甲烷（dcm）、化合物h21-5（1.23g，6.81mmol）和n-溴化丁二酰亚胺（nbs，1.45g，8.17mmol），在室温下搅拌反应1h，tlc监测反应，反应完毕后，过滤，收集固体，得到1.2g浅黄色固体化合物h21-6，esi(+)m/z＝260.4[m+h]
+
，收率为67.9%。
[0129]
第五步：化合物h21-7的合成在氮气保护下，向50ml的三口瓶中加入25ml二氯甲烷、化合物h21-6（1.5g，5.78mmol）和三乙胺（tea，1.17g，11.6mmol），将反应瓶移至到低温反应器中，在-78℃滴加三氟甲磺酸酐（tf2o，6.52g，23.1mmol），将反应瓶在-78℃搅拌反应30min，然后移至到室温继续搅拌反应1h，tlc监测反应，反应完毕后，向反应瓶中加入15ml冰水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，每次所用二氯甲烷的体积为30ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：pe：ea=20:1）分离，得到2.2g白色固体化合物h21-7，esi(+)m/z＝392.5[m+h]
+
，收率为97.2%。
[0130]
第六步：化合物h21-8的合成在氮气保护下，向50ml的三口瓶中加入21ml乙腈、化合物h21-7（1.2g，3.07mmol）和碘化钠（nai，2.30g，15.3mmol），将反应瓶移至到低温反应器中，控温在0℃，向反应体系中滴加三氟甲磺酸（cf3so3h，0.92g，6.13mmol）的乙腈溶液（3ml），将反应移至到室温搅拌2h。tlc监测反应，反应完毕后，向反应瓶中加入15ml冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次所用乙酸乙酯的体积为30ml，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层
析洗脱极性：pe：ea=20:1）分离，得到730mg土黄色固体化合物h21-8，esi(+)m/z＝370.3[m+h]
+
，收率为64.4%。
[0131]
第七步：化合物h21-9的合成向50ml的单口瓶中加入12ml 1,4-二氧六环和1.2ml纯化水，在室温下搅拌，然后依次加入化合物h21-8（0.6g，1.62mmol）、异丙烯基硼酸频哪醇酯（273mg，1.62mmol）、碳酸钾（450mg，3.25mmol）和pd(dppf)cl2（117mg，0.16mmol）。在氮气保护下，用泵抽去体系中的空气，氮气置换三次，在氮气环境下，将反应瓶移至带油浴锅中，于80℃反应2h，移出油浴锅，降至室温，tlc监测反应，反应完毕后，向反应体系中加入6ml纯化水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为15ml，合并有机相，用10ml饱和氯化钠洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析（柱层析洗脱极性：pe：ea=2:1）分离，得到0.35g白色固体化合物h21-9，esi(+)m/z＝284.5[m+h]
+
，收率为76.2%。
[0132]
第八步:化合物h21的合成向50ml的单口瓶中加入8ml乙酸乙酯，在室温下搅拌，加入化合物h21-9（400mg，1.41mmol）和pto2（40mg，0.1w/w），用泵抽去体系中的空气，氢气置换三次，在氢气环境下室温反应3h，tlc监测反应，反应完毕后，过滤，收集滤液，减压浓缩得到320mg黄色固体化合物h21，esi(+)m/z＝286.5[m+h]
+
，收率为79.5%。
[0133]
第九步：化合物j21的合成将化合物h21（233mg，0.82mmol）与化合物g1（120mg，0.82mmol）溶于20ml 1,4-二氧六环中，在室温下加入三二亚苄基丙酮二钯（73mg，0.08mmol）、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（100mg，0.16mmol）和碳酸铯（0.52mg，1.6mmol），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4h，tlc监测反应，反应完毕后减压浓缩以除去溶剂，之后加入20ml纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为10ml，合并有机相，先后用10ml纯化水和20ml饱和食盐水洗涤有机相，之后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到184mg淡黄色固体化合物j21，esi(+)m/z＝352.8[m+h]
+
，收率为63.8%。
[0134]
第十步：化合物q21的合成将化合物j21（184mg，0.52mmol）与化合物p1（73.5mg，0.52mmol）溶于3ml 1,4-二氧六环中，在室温下加入三二亚苄基丙酮二钯（46mg，0.05mmol）、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘（62mg，0.1mmol）和碳酸铯（326mg，1mmol），在氮气保护下，升温至回流搅拌反应4h，tlc监测反应，反应完毕后，减压浓缩以除去溶剂，加入20ml纯化水，用乙酸乙酯萃取三次，每次萃取所用乙酸乙酯的体积为10ml，合并有机相，先后用20ml纯化水和20ml饱和食盐水洗涤有机相，之后再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析分离，得到150mg淡黄色固体化合物q21，esi(+)m/z＝457.5[m+h]
+
，收率为63.2%。
[0135]
第十一步：化合物s21的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s21，得到56mg淡黄色固体化合物s21，esi(+)m/z＝799.9[m+h]
+
，收率为31.8%。
[0136]
第十二步：化合物t21的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t21，得到51.5mg化合物t21，用于开展下一步实验。
[0137]
第十三步：化合物
ⅰ‑
21的合成
按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
21，得到49mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
21，esi(+)m/z＝1027.2[m+h]
+
，收率为68.2%。
[0138]
实施例22化合物
ⅰ‑
22的合成路线如下：第一步：化合物
ⅰ‑
22的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
22，得到55.5mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
22，esi(+)m/z＝1036.2[m+h]
+
，收率为76.5%。
[0139]
实施例23化合物
ⅰ‑
23的合成路线如下：
第一步：化合物f23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第三步合成化合物f23，得到
2.17g黄色固体化合物f23，esi(+)m/z＝262.3[m+h]
+
，收率为83.0%。
[0140]
第二步：化合物g23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第四步合成化合物g23，得到1.31g白色固体化合物g23，esi(+)m/z＝162.1[m+h]
+
，收率为95.8%。
[0141]
第三步：化合物j23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第五步合成化合物j23，得到1.88g淡黄色固体化合物j23，esi(+)m/z＝323.7[m+h]
+
，收率为71.5%。
[0142]
第四步：化合物k23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第六步合成化合物k23，得到1.79g淡黄色固体化合物k23，esi(+)m/z＝449.6[m+h]
+
，收率为68.4%。
[0143]
第五步：化合物m23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第七步合成化合物m23，得到1.2g黄色固体化合物m23，esi(+)m/z＝363.8[m+h]
+
，收率为82.7%。
[0144]
第六步：化合物n23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第八步合成化合物n23，得到1.1g黄色固体化合物n23，esi(+)m/z＝365.8[m+h]
+
，收率为91.4%。
[0145]
第七步：化合物q23的合成将化合物n23（1.1g，3.0mmol）与化合物p1（424.2mg，3.0mmol）按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第九步合成化合物q23，得到800mg淡黄色固体化合物q23，esi(+)m/z＝470.5[m+h]
+
，收率为56.8%。
[0146]
第八步：化合物s23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十步合成化合物s23，得到56.8mg淡黄色固体化合物s23，esi(+)m/z＝813.0[m+h]
+
，收率为31.7%。
[0147]
第九步：化合物t23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十一步合成化合物t23，得到52.4mg化合物t23，用于开展下一步实验。
[0148]
第十步：化合物
ⅰ‑
23的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
23，得到46mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
23，esi(+)m/z＝1040.2[m+h]
+
，收率为63.2%。
[0149]
实施例24化合物
ⅰ‑
24的合成路线如下：
第一步：化合物
ⅰ‑
24的合成按照本实施例提供的合成路线，参考实施例1中的第十三步合成化合物
ⅰ‑
24，得到53.5mg淡黄色固体化合物
ⅰ‑
24，esi(+)m/z＝1049.2[m+h]
+
，收率为72.9%。
[0150]
实验例、egfr激酶体外活性测试将第四代egfr-tkis brigatinib（布加替尼）和上述实施例1-24制备得到的化合物
ⅰ‑
1~
ⅰ‑
24分别从10000nm开始，用100%dmso（二甲基亚砜）进行4倍的梯度稀释(共9个浓度)。将brigatinib和化合物
ⅰ‑
1~
ⅰ‑
24分别50倍稀释到1x激酶反应缓冲液中，在振荡器上震荡20分钟。用1x的激酶反应缓冲液配制2* egfr
wt
、egfr
（d746-750 t790m c797s）
、egfr
（t790m l858r c797s）
激酶和4*atp&sub混合液。向384反应板中每孔加入2μl上述配制的egfr激酶和1μl在缓冲液中稀释好的化合物，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温放置10分钟。向384反应板中加入上述配制的1μl4x底物混合物，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温反应60分钟。转移4μl adp-glo到384反应板中，于转速为1000rpm/min条件下离心1min，25℃孵育40min。转移8μl检测溶液到384反应板中，于转速为1000rpm/min条件下离心1min，在25℃孵育40min。使用biotek多功能读板机读取rlu( relative luminescence unit)信号，信号强度用于表征激酶的活性程度。数据使用grafit6.0软件(erithacus software)计算得到该化合物的ic
50
值，ic
50
值的具体结果如表1所示。活性结果在0.1-10nm区间用字母a表示，活性结果在10nm-100nm区间用字母b表示，活性结果在100nm-1um区间用字母c表示，活性结果大于1um用字母d表示。
[0151]
表1
一般地，egfr
wt
的活性结果越大，表明化合物对野生型egfr的抑制作用越差，预测化合物的选择性更好，在临床上可能出现的毒副作用越小；egfr
（d746-750 t790m c797s）
和egfr
（t790m l858r c797s）
的活性结果越小，表明化合物对这两种三突变耐药有效，数值越小活性越高。
[0152]
由上表1可知，本发明实施例提供的化合物
ⅰ‑
1~
ⅰ‑
24的egfr
wt
的活性结果可达到c或d，其选择性较好，在临床上可能出现的毒副作用较小，尤其是，化合物
ⅰ‑
4、
ⅰ‑
7~
ⅰ‑
17、
ⅰ‑
20~
ⅰ‑
24的egfr
wt
的活性结果可达到d，相较于对比例（brigatinib）的egfr
wt
，其选择性更好，在临床上可能出现的毒副作用更小，在药物应用方面，可以很好的减少由于对野生型egfr的强抑制而导致患者出现皮疹等严重的毒副作用等问题。此外，本发明实施例提供的化合物
ⅰ‑
1~
ⅰ‑
24的egfr
（d746-750 t790m c797s）
和egfr
（t790m l858r c797s）
的活性结果较小，表明本发明实施例提供的化合物对这两种三突变耐药有效。在达到相同的治疗效果的前提下，可以大大减少给药量，从而大大减少药物所引起的其他毒副作用。其中，本发明实施例提供的化合物
ⅰ‑
18、
ⅰ‑
23、
ⅰ‑
24的egfr
（d746-750 t790m c797s）
和egfr
（t790m l858r c797s）
的活性结果均为0.1-10nm，对这两种三突变耐药有效、抑制活性更高。
[0153]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本发明的保护范围之内。