1.本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
2.据统计，市售30%-40%的农药及20%左右的医药分子中至少含有一个氟原子，然而天然存在的含氟分子结构简单且数量有限；因此构建含氟及多氟分子反应的开发受到化学家的关注。然而如何在绿色可持续的方式下，利用廉价易得氟源开发高原子经济性，快速普适c-f键构筑方法仍是合成化学领域挑战性科学问题之一。
3.在国内外化学家的不断努力下，随着各类氟化试剂的开发，许多新颖的c-f键生成方法得以发展。常用氟化试剂包括：氟气（f2），二乙氨基三氟化硫（dast），各类氟化氢盐，selectfluor
tm
，各类缺电子n-f试剂（nsfi, sfna等）等。然而，这些氟化试剂仍具有一定的局限性，例如价格昂贵，有腐蚀性，有毒，空气或者水分敏感等。反应多需要使用贵金属催化剂，当量氧化剂，苛刻条件等。因此如何在温和条件下，合成含氟及多氟分子具有十分重要的意义，且基于含氟分子在药物领域良好的表现，开发多样性含氟分子合成方法，将有助于新药的发现。
技术实现要素：
4.为了克服现有技术中存在的至少之一的技术问题，本发明提供了一种(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物。研究表明，所述的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物具有抗癌作用。
5.本发明所要解决的上述技术问题，通过以下技术方案予以实现：一种(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其具有式ⅰ、式ⅱ或式ⅲ所示的结构：式ⅰ；式ⅱ；式ⅲ；式ⅰ中，r选自下述基团中的任一种：苯基、取代苯基、苯氧基、苯甲酸基、杂环基。
6.本发明发明人在研究中发现式ⅰ、式ⅱ或式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物具有抗肺癌和支气管癌作用。因此，将其作为活性成分用于开发具有抗肺癌和支气管癌作用的药物具有重要的应用前景。
7.发明人在研究中发现，上述不同该结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其抗肺癌和支气管癌的作用的差别是巨大的。式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其抗肺癌和支气管癌作用要显著高于式ⅱ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，以及大多数式ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物。
8.进一步优选地，式ⅰ中，r位于苯基的间、对中任一个位置。
9.进一步优选地，所述的取代苯基为含有卤素元素取代的苯基。
10.最优选地，所述的卤素为氟。
11.进一步优选地，所述的含有卤素元素取代的苯基选自下述基团中的任一种：(2,2-二氟乙烯基)苯基、1,3-二氟苯基、(三氟甲基)苯基、(三氟甲氧基)苯基、1,2,2,2-四氟乙基苯基。
12.进一步优选地，所述的杂环基为噻吩基。
13.进一步优选地，所述的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其选自如下结构中的任一一种：、、、、、、、、、、、。
14.发明人在研究中发现，式ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物中r基选自不同的基团得到的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其抗肺癌和支气管癌的作用的不同的。其中，大多数式ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物的抗肺癌和支气管癌的作用要显著低于式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物。
15.发明人发现，在ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物中，当r基选自1,2,
2,2-四氟乙基苯基，形成的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物（4,4'-双(1,2,2,2-四氟乙基)-1,1'-联苯，见实施例12），其抗肺癌和支气管癌的作用要远远高于r基选自其它基团得到的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物；也远远高于式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物；具有十分优异的抗肺癌和支气管癌的作用。
16.本发明还提供了一种上述(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物的制备方法，其包含如下步骤：步骤（1）：将芳基谐二氟烯烃类化合物溶解在溶剂中，然后加入氟化氢三乙胺和六氟异丙醇，得反应混合物；步骤（2）：将反应混合物在搅拌条件下进行电解反应，电解反应结束后分离并洗涤产物，即得所述的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物。
17.优选的，所述步骤（1）中所述的溶剂为三氟甲苯。
18.优选的，所述步骤（2）电解反应中采用的阳极为碳板（2.0 cm
×
1.0 cm
×
2.0 mm），阴极为铂板电极（1.5 cm
×
1.5 cm
×
0.1 mm）。
19.优选的，所述步骤（2）电解反应中的恒压反应电压为3.50 v。
20.优选的，所述步骤（2）电解反应中所述反应的时间是4h。
21.本发明还提供了一种上述所述的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物在制备具有抗癌作用的药物中的应用。
22.优选地，所述的癌为肺癌和/或支气管癌。
23.优选地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
24.优选地，所述的支气管癌为支气管上皮细胞癌。
25.有益效果：发明人在研究中发现，本发明提供的式ⅰ、式ⅱ或式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物具有抗肺癌和支气管癌作用。因此，将其作为活性成分用于开发具有抗肺癌和支气管癌作用的药物具有重要的应用前景。
26.其中，式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其抗肺癌和支气管癌作用要显著高于式ⅱ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，以及大多数式ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物。进一步地，发明人发现，在ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物中，当r基选自1,2,2,2-四氟乙基苯基，形成的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物（即实施例12制备得到的4,4'-双(1,2,2,2-四氟乙基)-1,1'-联苯），其抗肺癌和支气管癌的作用要远远高于r基选自其它基团得到的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物；也远远高于式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物；具有十分优异的抗肺癌和支气管癌的作用。
27.此外，本发明采用条件温和的电化学方法，不需要使用昂贵的金属催化剂，无需使用特殊氟化试剂，不需要惰性气体环境，反应仅以电流实现底物的氧化，以氢氟酸盐为氟源，空气条件下即可实现多种含氟新化合物的制备，整个过程简洁，所用试剂总体比较廉价，具有较大的工业潜力。本发明的方法中谐二氟衍生物可以在温和的反应条件下进行双氟化反应；反应具有较高官能团群耐受性；反应可通过控制外加电源的开关启动和终止反应，操作灵活，便于控制。尤其是，本发明方法能够直接制备多氟分子，这些全新结构的含氟化合物目前未见报道，基于含氟分子在药物及材料领域的表现，具有广泛的探索空间。
equiv)和六氟异丙醇1.0ml。全部混合物在室温下空气中搅拌以碳板（2.0cm
×
1.0cm
×
2.0mm）为阳极，铂板电极（1.5cm
×
1.5cm
×
0.1mm）为阴极，将反应混合物在室温下在3.5v的电池电位下搅拌和电解。反应通过tlc检测反应的进程，若检测到1-(2,2-二氟乙烯基)-4-苯氧基苯全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用石油醚把反应试管内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2ml（200-300目）的硅胶旋干，用石油醚过硅胶柱。得到产物无色油1-苯氧基-4-(1,2,2,2-四氟乙基)苯。无色油(0.083g,0.36mmol,71%产率)；rf=0.67(石油醚)；见结构式8b：结构式8b；结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1hnmr(300mhz,cdcl3,25
º
c,):7.45-7.37(m,4h),7.19(t,j=7.35hz,1h),7.09-7.05(m,4h),5.67-5.47(m,1h).
13
cnmr(75mhz,cdcl3,25
º
c,):159.7(d,j=1.81hz,2c),156.2,130.1,129.1(d,j=6.19hz,1c),124.3,119.9,118.4,117.8(d,j=287.92hz,1c),90.00(dd,j=34.81,69.63hz,0.5c),87.5(dd,j=34.94,69.77hz,0.5c).
19
fnmr(282mhz,cdcl3,25
º
c,):-78.8(d,j=13.28hz,3f),-191.8
‑‑
192.0(m,1f).质谱法:gcms(esi-tof)(m/z):calcdforc
14h10
f4o,270.07,found,270.11.经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物1-苯氧基-4-(1,2,2,2-四氟乙基)苯。
37.实施例9、合成3-(1,2,2,2-四氟乙基)苯并[b]噻吩制备的方法第一步:往一个干燥的40ml的反应试管里添加3-(2,2-二氟乙烯基)苯并[b]噻吩(0.5mmol,139mg,1.0equiv)，加入4.0ml的干燥过的三氟甲苯搅拌至3-(2,2-二氟乙烯基)苯并[b]噻吩全溶，然后往反应试管内加入氟化氢三乙胺(0.5mmol,80mg,1.0equiv)和六氟异丙醇1.0ml。全部混合物在室温下空气中搅拌以碳板（2.0cm
×
1.0cm
×
2.0mm）为阳极，铂板电极（1.5cm
×
1.5cm
×
0.1mm）为阴极，将反应混合物在室温下在3.5v的电池电位下搅拌和电解。反应通过tlc检测反应的进程，若检测到3-(2,2-二氟乙烯基)苯并[b]噻吩全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用石油醚把反应试管内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2ml（200-300目）的硅胶旋干，用石油醚过硅胶柱。得到产物无色油3-(1,2,2,2-四氟乙基)苯并[b]噻吩。无色油(0.054g,0.23mmol,45%产率)；rf=0.67(石油醚)；见结构式9b：结构式9b；结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1hnmr(300mhz,cdcl3,25
º
c,):7.92-7.84(m,2h),7.74(d,j=1.68hz,1h),7.48-7.39(m,2h),6.07(dd,j=6.03,12.09hz,0.5h),5.92(dd,j=6.09,12.15hz,0.5h).
13
cnmr(75mhz,cdcl3,25
º
c,):140.4,136.8,128.8(d,j=8.10hz,1c),125.4(d,j=13.20
300目）的硅胶旋干，用石油醚过硅胶柱。得到产物白色固体3-(1,2,2,2-四氟乙基)苯甲酸苯酯。白色固体(0.069g,0.38mmol,75%产率)；rf=0.30(石油醚)；见结构式11b：结构式11b；结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1hnmr(300mhz,cdcl3,25
º
c,):8.22(d,j=7.23hz,2h),7.66(t,j=7.44hz,1h),7.53(t,j=7.80hz,3h),7.38(s,3h),5.75-5.54(m,1h).
13
cnmr(75mhz,cdcl3,25
º
c,):165.0,151.3,134.0,132.0(d,j=19.95hz,1c),130.2(d,j=24.17hz,1c),129.1(d,j=36.56hz,1c),124.7(d,j=6.62hz,1c),124.1,120.7(d,j=7.27hz,1c),119.3(t,j=252.13hz,1c),89.8(dd,j=34.81,69.72hz,0.5c),87.2(dd,j=34.93,69.74hz,0.5c).
19
fnmr(282mhz,cdcl3,25
º
c,):-78.6(d,j=12.21hz,3f),-195.2
‑‑
195.3(m,1f).质谱法:hrms(esi-tof)(m/z):calcdforc
15
h9f7na
+
([m+h]
+
),321.1,found,321.1.经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物3-(1,2,2,2-四氟乙基)苯甲酸苯酯。
[0040]
实施例12、合成4,4'-双(1,2,2,2-四氟乙基)-1,1'-联苯制备的方法第一步:往一个干燥的40ml的反应试管里添加4,4'-双(2,2-二氟乙烯基)-1,1'-联苯(0.5mmol,139mg,1.0equiv)，加入4.0ml的干燥过的三氟甲苯搅拌至4,4'-双(2,2-二氟乙烯基)-1,1'-联苯全溶，然后往反应试管内加入氟化氢三乙胺(0.5mmol,80mg,1.0equiv)和六氟异丙醇1.0ml。全部混合物在室温下空气中搅拌以碳板（2.0cm
×
1.0cm
×
2.0mm）为阳极，铂板电极（1.5cm
×
1.5cm
×
0.1mm）为阴极，将反应混合物在室温下在3.5v的电池电位下搅拌和电解。反应通过tlc检测反应的进程，若检测到4,4'-双(2,2-二氟乙烯基)-1,1'-联苯全部反应完全即可停止反应。实验处理是把反应中的溶液抽干；用石油醚把反应试管内的溶质溶解，并转移到100ml的圆底烧瓶内，往圆底烧瓶内加入2ml（200-300目）的硅胶旋干，用石油醚过硅胶柱。得到产物白色固体4,4'-双(1,2,2,2-四氟乙基)-1,1'-联苯。白色固体(0.087g,0.34mmol,68%产率)；rf=0.68(石油醚)；见结构式12b：结构式12b；结构确证结构如下：核磁共振波谱法:1hnmr(300mhz,cdcl3,25
º
c,):7.67(d,j=8.10hz,4h),7.56(d,j=8.19hz,4h),5.76-5.70(m,1h),5.61-5.55(m,1h).
13
cnmr(75mhz,cdcl3,25
º
c,):142.4,130.0(d,j=19.60hz,2c),128.0(d,j=6.54hz,2c),127.7,124.2(d,j=29.05hz,2c),120.5(d,j=29.07hz,2c),90.1(dd,j=34.83,40.25hz,0.5c),87.6(dd,j=34.67,34.79hz,0.5c).
19
fnmr(282mhz,cdcl3,25
º
c,):-78.7(d,j=12.86
hz, 6f),
ꢀ‑
194.5
ꢀ‑ꢀ‑
194.7 (m, 2f). 质谱法:hrms (esi-tof) (m/z): calcd for c
16h11f8+ ([m + h]
+
), 355.0728, found, 355.0703.经结构鉴定所合成的化合物确为目标化合物4,4'-双(1,2,2,2-四氟乙基)-1,1'-联苯。
[0041]
实施例13、实施例1-12中化合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用将处于对数生长期的细胞 ( 包括人非小细胞肺癌细胞pc9、ekvx，以及人支气管上皮细胞beas-2b) (三种细胞株均购自美国模式培养物集存库 american type culture collection, atcc)用胰酶消化、离心、重悬后进行细胞计数，将以 1
×
106个/ml接种于 96 孔培养板中，每孔 100μl，待细胞贴壁后，将待测药物稀释成一定的浓度梯度，每个浓度设置 4 个平行复孔，同时设置空白对照组，置于恒温培养箱 (37℃，5％ co2中培养 72h。吸掉培养基，每孔加入 30μl 的 mtt 溶液 (5mg/ml)，继续培养 4h，除去上清液，每孔添加 100μl 的 dmso，充分振荡至颗粒溶解，用酶标仪在 570nm 波长处检测每个孔的吸光度 od 值。按下列公式计算细胞生长抑制率，重复实验至少 3 次以上。细胞生长抑制率计算公式：抑制率 (％ ) ＝ (1-加药组 od 值 )/ 对照组 od 值
ꢀ×
100％。以样品浓度为横轴，以细胞生长抑制率为纵轴绘制曲线。根据细胞生长抑制曲线，计算出半数有效抑制浓度 ic
50
值；试验结果见下表。
[0042]
测试的药物为实施例1~12制备得到的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物（表中简称化合物）。
[0043]
表1. 化合物对各癌细胞的ic50值(μm) pc9ekvxbeas-2b实施例1化合物30.5
±
1.329.2
±
1.632.5
±
1.3实施例2化合物28.3
±
2.138.8
±
1.635.2
±
1.8实施例3化合物25.6
±
0.827.5
±
1.129.2
±
1.2实施例4化合物18.6
±
1.116.3
±
1.722.5
±
1.4实施例5化合物17.1
±
0.817.9
±
1.118.3
±
0.8实施例6化合物33.3
±
1.629.6
±
1.331.5
±
1.1实施例7化合物29.8
±
1.132.5
±
1.533.1
±
1.1实施例8化合物27.4
±
1.328.9
±
1.533.1
±
0.9实施例9化合物11.2
±
0.59.7
±
2.115.4
±
1.2实施例10化合物27.1
±
1.329.8
±
2.229.8
±
0.8实施例11化合物25.6
±
1.624.3
±
0.831.5
±
1.2实施例12化合物1.42
±
0.20.67
±
0.21.25
±
0.2从上表实验数据中可以看出，上述不同该结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其抗肺癌和支气管癌的作用的差别是巨大的。其中，实施例9制备得到的式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其抗肺癌和支气管癌作用要显著高于实施例5制备得到的式ⅱ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，以及大多数式ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物（如实施例1~4、实施例6~8以及实施例10和11制备得到的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物）。
[0044]
从上表实验数据中还可以看出，式ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物
中r基选自不同的基团得到的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物，其抗肺癌和支气管癌的作用是不同的。其中，大多数式ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物的抗肺癌和支气管癌的作用要显著低于实施例9制备得到的式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物。不过，在式ⅰ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物中，当r基选自1,2,2,2-四氟乙基苯基时得到的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物（即实施例12制备得到的4,4'-双(1,2,2,2-四氟乙基)-1,1'-联苯），其抗肺癌和支气管癌的作用要远远高于r基选自其它基团得到的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物；也远远高于实施例9制备得到的式ⅲ所示结构的(1,2,2,2-四氟乙基)芳烃衍生物；具有十分优异的抗肺癌和支气管癌的作用。