一种仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法。


背景技术：

2.仑伐替尼(lenvatinib)，于2015年2月在美国fda批准上市，上市的盐是甲磺酸盐，临床上用于肝癌、甲状腺癌(局部复发/转移、进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌)。
3.仑伐替尼的化学名称：4-[3-氯-4-(n-环丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，其结构式如下：
[0004][0005]
仑伐替尼甲磺酸盐的结构式如下：
[0006][0007]
仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法有如下报道：
[0008]
200480036184.1(公开号为cn1890220a)公开了甲磺酸盐的制备方法(具体见实施例7)，其中，制备方法3是将仑伐替尼游离碱与醋酸、甲磺酸反应，然后加入2-丙醇和晶种，得到结晶，然后分别用2-丙醇、乙醇洗涤，干燥，得到。制备方法4是将仑伐替尼加入到醋酸中，然后加入甲磺酸。
[0009]
202010735709.1(公开号为cn113999173a)公开了仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法，其实施例5公开了如下方案：1)将仑伐替尼溶解于丙酮和醋酸中，然后滴加甲磺酸的四氢呋喃溶液，得到仑伐替尼甲磺酸盐。仑伐替尼和醋酸的比为1g：1ml，仑伐替尼与甲磺酸的摩尔比是1：1。
[0010]
201910190726.9(公开号为cn111689897a)公开了仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法，主要是将仑伐替尼游离碱溶于溶剂、甲磺酸或含溶剂的甲磺酸溶液中，过滤、干燥，即得仑伐替尼甲磺酸盐。其中溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯。
[0011]
通过以上专利可以得知，现有技术中大多数以仑伐替尼游离碱溶于溶剂、甲磺酸，然后反应得到仑伐替尼甲磺酸盐。
[0012]
常用的仑伐替尼甲磺酸盐合成路线是：
[0013][0014]
申请人研究发现，在仑伐替尼甲磺酸盐的制备过程中存在以下问题：
[0015]
1)常温状态下向反应体系(醋酸和甲磺酸)中加入仑伐替尼后，反应体系会出现膨胀结块，即使长时间搅拌也难以溶解澄清，如果放大生产极易出现卡死搅拌的现象，同时也会导致部分仑伐替尼成盐不完全。
[0016]
2)存在杂质zz4和zz6，其中，杂质zz4分子式为c
21h17
cln4o3，分子量为408.84，杂质zz6是由zz4产生，具体如下：
[0017][0018]
zz4的产生：仑伐替尼甲磺酸盐制备过程中，在制备中间体b时，中间体b在dmf(二甲基甲酰胺)存在下与过量的氯甲酸苯酯反应，导致产生了zz4，反应式如下：
[0019][0020]
zz6的产生：zz4会继续与环丙胺反应，得到了杂质zz6，反应式如下：
[0021][0022]
zz6的结构特征与仑伐替尼的结构极度相近，溶解性能也相近，精制纯化难度大，通过研究发现，zz6在仑伐替尼游离碱中富集后进一步增大，重结晶精制无效果，反而对该杂质有富集作用。
[0023]
3)制备仑伐替尼甲磺酸盐时，40℃条件下反应，还会降解生成杂质zz7(系制剂进口注册标准内杂质)；进一步造成后续晶型制备困难，同时加入醇类溶剂需要长时间加热搅拌，容易生成甲磺酸酯类基毒杂质，质量控制风险增大。
[0024]
zz7结构如下：
[0025][0026]
基于以上内容，如何解决反应不完全，杂质难以分离、高温降解产生杂质等问题，至关重要。


技术实现要素：

[0027]
有鉴于此，本发明提供了一种仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法。本发明提供的制备方法可以解决反应不完全、杂质难分离、高温降解产生杂质等问题，能够有效提高产品收率和纯度，减少杂质。
[0028]
本发明提供了一种仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：
[0029]
a)将甲磺酸、乙酸和水混合，得到混合溶液；
[0030]
b)将所述混合溶液与仑伐替尼混合，反应成盐，得到反应液；
[0031]
c)将所述反应液与析晶溶剂混合进行析晶，固液分离，然后再用析晶溶剂进行洗涤，干燥，得到仑伐替尼甲磺酸盐；
[0032]
所述析晶溶剂为乙酸乙酯和醇。
[0033]
优选的，步骤a)中，所述甲磺酸、乙酸与水的用量比为1g∶(25.0～26.5)ml∶(0.35～8.40)ml；优选为1∶(25.0～26.5)∶(2～6.3)；进一步优选为1∶(25.0～26.5)∶(4.2～6.3)。
[0034]
优选的，步骤b)中仑伐替尼与步骤a)中甲磺酸的摩尔比为1∶(1.00～1.10)。
[0035]
优选的，步骤b)中仑伐替尼与步骤a)中甲磺酸的摩尔比为1∶(1.00～1.06)。
[0036]
优选的，步骤c)中，所述醇为乙醇、正丙醇和异丙醇中的至少一种。
[0037]
优选的，步骤c)中，所述析晶溶剂中，乙酸乙酯与醇的体积比为(2.8～3.2)∶1。
[0038]
优选的，步骤b)中，所述反应的温度为20～30℃。
[0039]
优选的，步骤b)中，所述反应的时间为1～2h。
[0040]
优选的，步骤c)中，所述干燥的温度为35～55℃。
[0041]
优选的，步骤c)中，所述固液分离的方式为过滤；所述洗涤为对过滤所得滤饼进行洗涤。
[0042]
本发明提供的制备方法，先将甲磺酸、乙酸和水混合得到混合溶液，再加入仑伐替尼反应成盐，然后再加入一定的析晶溶剂(乙酸乙酯和醇)进行析晶，固液分离，再次用析晶溶剂洗涤和进行干燥，从而得到仑伐替尼甲磺酸盐。本发明先甲磺酸、醋酸、水制备成混合溶液，然后加入仑伐替尼，体系不再结块，溶清时间缩短，加入水及乙酸打底后，加入仑伐替尼能够快速溶解，同时体系不会出现悬浮结块的现象，成盐效率更高；而且改变甲磺酸加入时机和向体系中添加水，常温即可反应成盐，不需要高温，更加经济环保；而且，本发明加入水打底制备甲磺酸盐，更容易转晶，同时常温下，不容易出现磺酸酯杂质。因此，本发明提供的方法，反应条件温和，反应过程没有结块，收率和纯度增加，杂质含量如中间体b、zz6和zz7含量少。
[0043]
试验结果表明，本发明的制备方法，反应条件温和，反应过程没有结块，产品收率在95.3％以上，纯度在99.88％以上，杂质如中间体b含量在0.01％以下、zz6含量在0.05％以下，zz7含量在0.05％以下。
具体实施方式
[0044]
本发明提供了一种仑伐替尼甲磺酸盐的制备方法，包括以下步骤：
[0045]
a)将甲磺酸、乙酸和水混合，得到混合溶液；
[0046]
b)将所述混合溶液与仑伐替尼混合，反应成盐，得到反应液；
[0047]
c)将所述反应液与析晶溶剂混合进行析晶，固液分离，然后再用析晶溶剂进行洗涤，干燥，得到仑伐替尼甲磺酸盐；
[0048]
所述析晶溶剂为乙酸乙酯和醇。
[0049]
关于步骤a)：
[0050]
a)将甲磺酸、乙酸和水混合，得到混合溶液。
[0051]
本发明中，所述水优选为去离子水。本发明中，所述甲磺酸、乙酸与水的用量比优选为1g∶(25.0～26.5)ml∶(0.35～8.40)ml，上述比例1g∶(25.0～26.5)ml∶(0.35～8.40)ml也等同于1kg∶(25.0～26.5)l∶(0.35～8.40)l，3个量可同比放大或缩小，只要为上述比例关系即可。上述比例具体可为1g∶25.0ml∶0.35ml、1g∶25.5ml∶0.35ml、1g∶26.0ml∶0.35ml、1g∶26.4ml∶0.35ml、1g∶26.5ml∶0.35ml、1g∶26.4ml∶4.2ml、1g∶26.4ml∶8.40ml、1g∶26.5ml∶4.2ml、1g∶26.4ml∶8.40ml，上述比例进一步优选为1g∶(25.0～26.5)ml∶(2～6.3)ml，更进一步优选为1g∶(25.0～26.5)ml∶(4.2～6.3)ml，最优选为1g∶26.4ml∶4.2ml。
[0052]
本发明对将甲磺酸、乙酸和水进行混合的方式没有特殊限制，按照本领域常规混料方式将物料混匀即可，如搅拌混合。经混合后，得到混合溶液。
[0053]
关于步骤b)：
[0054]
b)将所述混合溶液与仑伐替尼混合，反应成盐，得到反应液。
[0055]
本发明中，所述仑伐替尼的来源没有特殊限制，为市售商业品或按照本领域技术人员熟知的常规制备方法制得即可。本发明步骤a)得到混合溶液后，可向所得混合溶液中
加入仑伐替尼使二者混合并反应成盐。
[0056]
本发明中，步骤b)中仑伐替尼与步骤a)中甲磺酸的摩尔比优选为1∶(1.00～1.10)，具体可为1∶1.00、1∶1.01、1∶1.02、1∶1.03、1∶1.04、1∶1.05、1∶1.06、1∶1.07、1∶1.08、1∶1.09、1∶1.10，更优选为1∶(1.00～1.06)，最优选为1∶1.06。
[0057]
本发明中，所述反应在室温下进行即可，可为20～30℃，具体可为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃。所述反应的时间优选为1～2h，具体可为1h、1.5h、2h，至体系溶清。经反应后，仑伐替尼成盐，形成仑伐替尼甲磺酸盐，体系中得到含该反应产物的反应液。
[0058]
本发明中，
[0059]
关于步骤c)：
[0060]
c)将所述反应液与析晶溶剂混合进行析晶，固液分离，然后再用析晶溶剂进行洗涤，干燥，得到仑伐替尼甲磺酸盐。
[0061]
本发明中，在本发明的一些实施例中，步骤b)得到反应液后，还进行固液分离，以所得分离液进行后续步骤。其中，所述固液分离的方式优选为过滤，将所得滤液用于后续步骤，即将滤液与析晶溶剂混合进行析晶。
[0062]
本发明中，所述析晶溶剂为乙酸乙酯和醇的混合液。其中，所述醇为醇类溶剂，优选为乙醇、正丙醇和异丙醇中的至少一种，更优选为乙醇。本发明中，所述析晶溶剂中，乙酸乙酯与醇的体积比优选为(2.8～3.2)∶1，具体可为2.8∶1、2.9∶1、3.0∶1、3.1∶1、3.2∶1，更优选为3∶1。
[0063]
本发明中，所述析晶溶剂与步骤b)中仑伐替尼的用量比优选为1g∶(3.8～4.2)ml。
[0064]
本发明将所述反应液与析晶溶剂混合进行析晶的温度没有特殊限制，在室温下进行即可，可为20～30℃，具体可为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃。所述析晶的时间优选为1～2h，具体可为1h、1.5h、2h。利用上述析晶溶剂进行析晶处理，得到仑伐替尼甲磺酸盐。
[0065]
本发明中，经上述析晶处理后，进行固液分离，使液体和结晶体分离开。本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤。
[0066]
本发明中，经上述固液分离后，用析晶溶剂对所得固体结晶体进行洗涤，具体为对前一步固液分离(如过滤)所得滤饼进行洗涤。所述析晶溶剂中组分种类及组分间的比例关系与前文所述一致，即析晶溶剂为乙酸乙酯和醇的混合液。其中，所述醇为醇类溶剂，优选为乙醇、正丙醇和异丙醇中的至少一种，更优选为乙醇。所述析晶溶剂中，乙酸乙酯与醇的体积比优选为(2.8～3.2)∶1，具体可为2.8∶1、2.9∶1、3.0∶1、3.1∶1、3.2∶1，更优选为3∶1。洗涤所用析晶溶剂与析晶环节所用析晶溶剂的体积比优选为1∶3。本发明中，所述洗涤的方式优选为过滤洗涤，即对前一步固液分离所得滤饼进行洗涤。用析晶溶剂洗涤是洗涤仑伐替尼甲磺酸盐表面的乙酸等物质。在本发明的一些实施例中，用析晶溶剂洗涤后，还用乙醇进行打浆、过滤和洗涤；具体的，析晶溶剂洗涤后所得滤饼，用乙醇打浆、过滤，然后用乙醇洗涤滤饼；可重复进行上述操作。
[0067]
本发明中，经上述洗涤后，进行干燥。所述干燥的方式可为鼓风烘干。本发明中，所述干燥的温度优选为35～55℃，具体可为35℃、40℃、45℃、50℃、55℃。经干燥后，得到仑伐替尼甲磺酸盐。
[0068]
本发明提供的合成方法具有以下有益效果：
[0069]
1、基于现有技术中仑伐替尼合成过程中的反应不完全和杂质难以去除等问题，申请人进行了多方尝试：
[0070]
采用cn1890220a的制备方法3和4，不论是将仑伐替尼加入到醋酸和甲磺酸的混合溶液，还是将仑伐替尼加入到醋酸中，随后加入甲磺酸，体系迅速膨胀，卡死搅拌，尝试了多种方案仍不能解决结块的问题，这个方案难以解决。
[0071]
在解决杂质zz6问题时，通过向反应体系中加入适量的水，在成盐的酸性条件下，zz6可以部分水解为酰胺，生成仑伐替尼，从而实现降低zz6含量的目的。zz6水解如下式所示：
[0072][0073]
加入水可以解决杂质zz6的问题，然后试图对反应体系添加水，发现：将仑伐替尼加入到醋酸水混合溶液中，随后加入甲磺酸，体系分散的效果有所改善，但是仍出现结块现象，需要长时间搅拌才能溶清。
[0074]
经申请人大量试验最终发现，先将甲磺酸、醋酸、水制备成混合溶液，然后加入仑伐替尼，体系不再结块，溶清时间缩短。
[0075]
同时，意外的发现，通过改变甲磺酸加入时机和添加水，常温即可反应成盐，不需要高温。
[0076]
2、本技术在成盐制备方法过程中，通过调整甲磺酸的加入时间，并加入水，用乙酸和水作为溶剂，克服了现有技术的缺点：
[0077]
(1)底物水的使用，促使工艺脱水杂质zz6的去除，提高质量。在制备甲磺酸盐的过程中加入仑伐替尼重量比0.5～2体积的水，zz6部分水解，使得zz6去除率达到50％以上。
[0078]
(2)工艺条件更优：仑伐替尼游离碱在乙酸中溶解度差，同时容易与乙酸形成溶剂合物，在溶解过中程体系膨胀，进一步导致结块。而本发明加入水及其他酸打底后，加入仑伐替尼能够快速溶解，同时体系不会出现悬浮结块的现象，成盐效率更高。
[0079]
(3)更加经济环保：高温加热乙酸，增大乙酸等腐蚀气体排放，增大精烘包内空调系统及尾气排放处理系统压力，且仑伐替尼为oeb4级，高温制备增加生物安全风险。本发明中水的加入减少了乙酸的用量，同时避免了在高温条件下成盐，常温即可实现，更加经济环保。
[0080]
(4)更容易转为c晶型，质量更容易控制：本发明加入水打底制备甲磺酸盐，更容易转晶，同时常温下，不容易出现磺酸酯杂质。
[0081]
3、本发明提供的方案，反应条件温和，反应过程没有结块，收率和纯度增加，杂质含量分析中间体b、zz6和zz7含量少。
[0082]
4、用稀释后的乙酸做溶剂，依常规理解，对反应条件、收率、纯度等必然会有负面影响，但是申请人人发现，采用本发明方案，反应条件例如温度不仅没有增加，反而降低，且收率和纯度也有不同提升。
[0083]
试验结果表明，本发明的制备方法，反应条件温和，反应过程没有结块，产品收率在95.3％以上，纯度在99.88％以上，杂质如中间体b含量在0.01％以下、zz6含量在0.05％以下，zz7含量在0.05％以下。
[0084]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
[0085]
说明：部分实施例中的乙酸、乙酸乙酯、乙醇用量较大，为了便于称量采用的单位为kg，是通过体积和密度折算得到。其中，乙酸相对密度为1.05(g/ml)，乙酸乙酯的相对密度为0.9(g/ml)，乙醇的相对密度为0.789(g/ml)。
[0086]
筛选例1：制备仑伐替尼甲磺酸盐
[0087]
s1、甲磺酸(0.345kg，3.59mol)、1.514kg乙酸(1.44l)混合配制成混合溶液；
[0088]
s2、将仑伐替尼(1.442kg，3.38mol)分散在7.571kg乙酸(7.21l)中，1h内加入步骤s1所得混合溶液中，25℃反应3h，至体系溶清。
[0089]
s3、向反应体系中加入35.041kg乙酸乙酯(38.93l)和10.240kg乙醇(12.98l)的混合溶液(乙酸乙酯和乙醇的体积比为3∶1)，析晶2h，过滤，用11.680kg乙酸乙酯(12.98l)和3.413kg乙醇(4.33l)混合溶液(乙酸乙酯和乙醇的体积比为3∶1)洗涤滤饼。50℃鼓风烘干，得1.560kg仑伐替尼甲磺酸盐，收率88.3％，纯度99.84％。
[0090]
筛选例2：制备仑伐替尼甲磺酸盐
[0091]
s1、甲磺酸(0.48g，4.994mmol)、2ml乙酸和169μl水，混合配制成混合溶液；
[0092]
s2、将仑伐替尼(2g，4.685mmol)加入步骤s1所得混合溶液中，25℃反应2h，至体系溶清。
[0093]
s3、向反应体系中加入54ml乙酸乙酯和18ml乙醇的混合溶液，析晶1h，过滤，用18ml乙酸乙酯和6ml乙醇混合溶液洗涤滤饼。50℃鼓风烘干，得2.31g仑伐替尼甲磺酸盐。收率94.3％，纯度99.83％。
[0094]
筛选例3：制备仑伐替尼甲磺酸盐
[0095]
s1、甲磺酸(0.48g，4.994mmol)、2ml乙酸和4ml水，混合配制成混合溶液；
[0096]
s2、将仑伐替尼(2g，4.685mmol)加入步骤s1所得混合溶液中，25℃反应2h，至体系溶清。
[0097]
s3、向反应体系中加入54ml乙酸乙酯和18ml乙醇的混合溶液，析晶1h，过滤，用18ml乙酸乙酯和6ml乙醇混合溶液洗涤滤饼。50℃鼓风烘干，得2.27g仑伐替尼甲磺酸盐。收率92.6％，纯度99.87％。
[0098]
实施例1：制备仑伐替尼甲磺酸盐
[0099]
a)甲磺酸(13.1g，0.136mol)、330ml乙酸和55ml水，混合配制成混合溶液；
[0100]
b)将仑伐替尼(55g，0.129mol)加入步骤1)所得混合溶液中，25℃下反应1h以上，至体系溶清；
[0101]
c)向反应体系中加入1485ml乙酸乙酯和495ml乙醇的混合溶液(乙酸乙酯和乙醇的重量比为1：0.33)，析晶2h，过滤；用495ml乙酸乙酯和165ml乙醇的混合溶液(乙酸乙酯和乙醇的体积比为3：1)洗涤滤饼。40℃鼓风烘干，得64.96g仑伐替尼甲磺酸盐。收率96.4％，纯度99.93％。
[0102]
实施例2：制备仑伐替尼甲磺酸盐
[0103]
a)甲磺酸(0.293kg，3.05mol)、7.742kg乙酸(7.37l)和1.226kg水(1.226l)，混合配制成混合溶液；
[0104]
b)将仑伐替尼(1.226kg，2.87mol)加入步骤1)所得混合溶液中，25℃下反应1h，至体系溶清；
[0105]
c)向反应体系中加入29.792kg乙酸乙酯(33.10l)和8.705kg乙醇(11.03l)(乙酸乙酯和乙醇的体积比为3：1)的混合溶液，析晶2h，过滤，用9.931kg乙酸乙酯(11.03l)和2.906kg乙醇(3.68l)(乙酸乙酯和乙醇的体积比为3：1)混合溶液洗涤滤饼。滤饼用7.736kg乙醇打浆1h，过滤，用1.937kg乙醇洗涤滤饼。滤饼用7.736kg乙醇打浆1h，过滤，用1.937kg乙醇洗涤滤饼。40℃鼓风烘干，得1.446kg仑伐替尼甲磺酸盐。收率96.3％，纯度99.94％。
[0106]
实施例3：制备仑伐替尼甲磺酸盐
[0107]
a)甲磺酸(0.48g，4.994mmol)、2ml乙酸和1ml水，混合配制成混合溶液；
[0108]
b)将仑伐替尼(2g，4.685mmol)加入步骤1)所得混合溶液中，25℃下反应2h，至体系溶清；
[0109]
c)加入54ml乙酸乙酯和18ml乙醇的混合溶液，析晶1h，过滤；用18ml乙酸乙酯和6ml乙醇的混合溶液洗涤滤饼。50℃鼓风烘干，得仑伐替尼甲磺酸盐，收率95.9％，纯度99.88％。
[0110]
实施例4：制备仑伐替尼甲磺酸盐
[0111]
a)甲磺酸(0.48g，4.994mmol)、2ml乙酸和3ml水，混合配制成混合溶液；
[0112]
b)将仑伐替尼(2g，4.685mmol)加入步骤1)所得混合溶液中，25℃下反应2h，至体系溶清；
[0113]
c)向反应体系中加入54ml乙酸乙酯和18ml乙醇的混合溶液，析晶1h，过滤；用18ml乙酸乙酯和6ml乙醇的混合溶液洗涤滤饼。50℃鼓风烘干，得2.34g仑伐替尼甲磺酸盐，收率95.5％，纯度99.90％。
[0114]
对比例1
[0115]
s1、将仑伐替尼(2g，4.685mmol)分散在12ml乙酸中，加入甲磺酸(0.48g，4.994mol)，25℃反应2h，至体系溶清；
[0116]
s2、向反应体系中加入54ml乙酸乙酯和18ml乙醇的混合溶液，析晶1h，过滤，用18ml乙酸乙酯和6ml乙醇混合溶液洗涤滤饼。50℃鼓风烘干，得，得2.17g仑伐替尼甲磺酸盐。收率88.6％，纯度99.82％。
[0117]
实验例1：实验的观察和产品收率、纯度
[0118]
1、样品：筛选例1-3、实施例1-4、对比例1。
[0119]
2、检测方法：
[0120]
2.1、观察实验过程中的反应现象；
[0121]
2.2、收率的计算：
[0122]
仑伐替尼甲磺酸盐的产出量/仑伐替尼的投料量
×
0.816
×
100％。
[0123]
2.3、纯度的检测：
[0124]
参照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)进行测定。
[0125]
供试品的制备：称取样品约10mg，置50ml量瓶中，加适量dmso(约3ml)溶解后，加流
动相b定容至刻度，摇匀，备用。
[0126]
色谱条件：
[0127]
流动相：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(ymcpack c18，75
×
4.6mm，3μm或效能相当的色谱柱)；以水-乙腈-高氯酸(990：10：0.5)为流动相a，以水-乙腈-高氯酸(100：900：0.5)为流动相b，流速为每分钟1.2min；检测波长为252nm；柱温为45℃；按表1进行梯度洗脱。精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算纯度。
[0128]
表1：梯度洗脱表
[0129]
时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)0901025851550653555406055.19010609010
[0130]
3、检测结果：以上几项检测的测试结果参见表2。
[0131]
表2：实验观察和产品收率纯度汇总
[0132]
反应现象收率纯度筛选例1局部结块，不影响搅拌。随着滴加，逐渐分散88.3％99.84％筛选例2未出现结块现象94.3％99.83％筛选例3未出现结块现象92.6％99.87％实施例1未出现结块现象，很快溶清。96.4％99.93％实施例2分散均匀，未出现结块，溶清速度快96.3％99.94％实施例3未出现结块现象，很快溶清95.9％99.88％实施例4未出现结块现象，很快溶清95.5％99.90％对比例1局部结块88.6％99.82％
[0133]
由表2测试结果可以看出，筛选例1及对比例1均为出现板结，筛选例2-3的收率较低。而实施例1-4均未出现结块，反应比较顺利，产品收率和纯度均较高。
[0134]
4、分析结果及原因：
[0135]
1)先将甲磺酸、乙酸混合，再加入仑伐替尼，或将仑伐替尼加入到乙酸、甲磺酸中，反应中局部结块，需要搅拌(见筛选例1和对比例1)；
[0136]
2)向甲磺酸和乙酸中加入的水量过少或过多，收率降低(见筛选例2中水的用量为甲磺酸重量的0.35倍、筛选例3中水的用量为甲磺酸的8.3倍)；
[0137]
3)先将甲磺酸、乙酸和水混合，然后加入仑伐替尼，不会出现结块，且会增加收率和纯度(见实施例1-4)。
[0138]
实验例2：杂质的检测
[0139]
1、样品：筛选例1-3、实施例1-4、对比例1
[0140]
2、检测方法：
[0141]
中间体b、杂质zz6、杂质zz7的具体检测方法，其中中间体b、杂质zz6和zz7的结构式如背景技术所述。其中，中间体b可能为原料带来的，也可能为中间降解产生的杂质。
[0142]
参照高效液相色谱法(中国药典2020年版通则0512)测定。
[0143]
色谱条件及梯度洗脱程序同前文实验例1
[0144]
精密量取供试品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算杂质含量。
[0145]
3、检测结果：参见表3。
[0146]
表3：杂质含量检测结果
[0147][0148]
在实验前，采用本发明的检测方法检测反应原料仑伐替尼游离碱(即仑伐替尼)中zz6的含量，结果显示：zz6普遍在0.10％～0.15％之间。
[0149]
由表3测试结果可以看出，实施例1-2的产品中，中间体b未检出，zz6含量低于0.05％，zz7含量低于0.05％；实施例3-4中，水量偏多，zz6没有继续降低，水量偏少，zz6有所增高；其他筛选例和对比例1，中间体b和zz6均较高。
[0150]
4、分析结果：
[0151]
1)不加水，中间体b、zz6和zz7含量偏高(见筛选例1和对比例1)；
[0152]
2)即便加入水，加入的量不同，杂质含量也有差异，当水的用量为甲磺酸的0.35倍或8.3倍时，中间体a含量0.02％，杂质zz6的含量也较高(见筛选例2-3)；
[0153]
3)采用本发明的方法，调整甲磺酸的加入时间，并加入适量的水，中间体b含量在0.01％以下，zz6在0.05％以下，zz7的含量在0.05％以下，符合杂质控制要求。
[0154]
综上，本发明提供的方案，反应条件温和，反应过程没有结块，收率在95.3％以上，纯度在99.88％以上，杂质如分析中间体b、zz6和zz7含量少。
[0155]
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有近似于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。