一类有机小分子光学诊疗试剂、纳米粒子及其制备方法和应用

本发明属于生物光学诊疗，更具体地，涉及一类有机小分子光学诊疗试剂、纳米粒子及其制备方法和应用。

背景技术：

1、成像在癌症治疗领域中发挥着关键作用。荧光成像由于高灵敏性、分辨率高、快速响应等优点而逐渐引起人们的关注，并在生物医学和生命科学领域得到广泛应用。据报道，近红外范围内的荧光成像的进展主要集中在近红外一区(nir-i，700-900nm)，在实际运用过程中存在穿透深度差、空间分辨率低和信噪比不足等问题。因此，人们通过增加荧光成像的波长，使成像波长渐渐扩展到近红外二区(nir-ii，1000-1700nm)，从而增强nir荧光成像的图像质量。

2、目前，癌症治疗的形式仍十分严峻，化疗仍然是癌症的主要治疗手段。光疗包括光动力治疗(pdt)和光热治疗(ptt)，是一种光引发、有效和无创的癌症治疗方式。与传统治疗方式相比，它可以选择性地作用于肿瘤部位，且药物毒性较低。对于ptt，在激光照射下，光热试剂(pta)可以将光能转换为热能，使肿瘤部位的温度升高，从而导致癌细胞死亡。而对于pdt，光敏剂(ps)可以在激光照射下产生活性氧(ros)，也可导致肿瘤细胞死亡。然而，ptt和pdt也有着各自的缺点，比如pdt治疗过程中，肿瘤组织固有的微环境缺氧会导致治疗效果不理想；ptt治疗过程中，残余的癌细胞的耐热性会导致癌症复发。随着医疗技术的发展，单一模式治疗有限的治疗效果和一直存在的副作用已不能满足临床治疗领域的需求，人们开始研究pdt/ptt联合治疗。

3、相比于无机纳米材料，有机材料是无毒且具有高生物相容性的。有机材料有着易加工的优点，其性能可以不断优化，能够一直满足人们的需求。此外，其灵活的功能化可以很容易地与其他单元共价或非共价结合，便于在癌症治疗领域联合使用。基于上述，设计出同时具有光动力性能和光热性能的nir-ii有机小分子对于生物医学的发展有着重要意义。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对以上不足，提供一类有机小分子光学诊疗试剂，通过原子替换策略设计合成，并制备出其纳米粒子，该纳米粒子可同时产生活性氧和高热，显示出优异的光动力性能和光热性能，可进行nir-ii荧光成像，应用于更深层肿瘤的pdt/ptt联合治疗，从而显著提高治疗效果，具有较好的临床应用前景。

2、为实现上述目的，本发明是通过以下技术方案实现的：

3、本发明提供一类有机小分子光学诊疗试剂，所述有机小分子是通过原子替换策略设计合成的，其化学通式为t-r，包括t-n、t-c或t-si，

4、所述t-n的结构为：

5、

6、所述t-c的结构为：

7、

8、所述t-si的结构为：

9、

10、优选的，上述的合成路线如下：

11、

12、本发明还提供了上述有机小分子光学诊疗试剂的制备方法，包括以下步骤：

13、在氮气保护下，将n,n-二苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺、4,7-双(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基-2,1,3-苯并噻二唑和催化剂四(三苯基膦)钯加入反应瓶中，加入k2co3水溶液和超干甲苯，回流反应24h后处理得到4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-n,n-二苯胺；

14、将4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-n,n-二苯胺、4-辛基-2,6-二(三甲基锡基)-4h-二噻吩并[3,2-b:2',3'-d]吡咯和催化剂四(三苯基膦)钯加入反应瓶中，超干甲苯为溶剂，回流反应24h后处理得到t-n；相同条件下，将4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-n,n-二苯胺与2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并环戊二烯反应得到t-c；相同条件下，将化合物(3)与2,6-二(三甲基锡)-4,4-二辛基-二噻吩并噻咯反应得到t-si。

15、优选的，所述n,n-二苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺、4,7-双(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基-2,1,3-苯并噻二唑和钯催化剂的摩尔比为1.1:1:0.05。

16、优选的，所述4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-n,n-二苯胺、4-辛基-2,6-二(三甲基锡基)-4h-二噻吩并[3,2-b:2',3'-d]吡咯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05；

17、优选的，所述4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-n,n-二苯胺、2,6-二(三甲基锡)-4,4-二(2-乙基己基)-二噻吩并环戊二烯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05；

18、优选的，所述4-(5-(7-(5-溴噻吩-2-基)-5,6-二硝基苯[c][1,2,5]噻二唑-4-基)噻吩-2-基]-n,n-二苯胺、2,6-二(三甲基锡)-4,4-二辛基-二噻吩并噻咯和钯催化剂的摩尔比为2.1:1:0.05。

19、本发明还提供了一类有机小分子光学诊疗试剂的纳米粒子，是基于上述述的有机小分子t-r，利用两亲性聚合物f127及纳米共沉淀法制备得到的t-r纳米粒子。

20、上述t-r纳米粒子包括t-n nps、t-c nps或t-si nps，所述t-n nps的主要吸收峰为732nm，主要发射峰为1102nm；t-c nps的主要吸收峰为651nm，主要发射峰为1042nm；t-sinps的主要吸收峰为667nm，主要发射峰为1038nm，发射波长均在nir-ii范围内。

21、上述t-r纳米粒子，在激光照射下，具有较好的光动力性能和光热性能，其中t-sinps的活性氧生成最多，即具有最好的光动力性能，同时具有最高的光热转换效率。

22、本发明还提供了上述t-r纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：

23、将有机小分子t-r溶于四氢呋喃中得到t-r的四氢呋喃溶液；

24、将两亲性聚合物f127溶于去离子水中得到f127水溶液；

25、超声下将t-r的四氢呋喃溶液快速加入到f127水溶液中；

26、在磁力搅拌下除去四氢呋喃得到t-r纳米粒子水溶液。

27、本发明还提供了上述有机小分子光学诊疗试剂在制备激光照射下nir-ii荧光成像造影剂中的应用，使用其纳米粒子水溶液制备nir-ii荧光成像造影剂。

28、本发明还提供了上述有机小分子光学诊疗试剂在制备nir-ii荧光成像指导的肿瘤的pdt/ptt联合治疗试剂中的应用，是指使用其纳米粒子制备nir-ii荧光成像指导的肿瘤的pdt/ptt联合治疗试剂。

29、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

30、本发明通过原子替换策略设计合成出一类有机小分子，并制备了其纳米粒子，该纳米粒子可同时产生活性氧和高热，显示出优异的光动力性能和光热性能。此外，该纳米粒子的发射波长在nir-ii范围内，因此可以进行nir-ii荧光成像。本发明的纳米粒子可应用于更深层肿瘤的pdt/ptt联合治疗，从而显著提高治疗效果，具有较好的临床应用前景。