一种多取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用与流程

1.本发明涉及生物药物技术领域，尤其涉及一种多取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.植物细菌性病害是指植物由细菌病原侵染所发生的一系列细胞和组织的生理病变而导致的病害，如软腐病、黑腐病、溃疡病、青枯病、叶枯病、斑点病等。近年来，细菌性病害已成为我国农业生产中仅次于真菌性病害的第二大常发性病害，在蔬菜、果树、水稻或其他多种农作物中均有发生，并且同种植物可发生多种细菌病害。细菌性病害的传播方式通常多种多样，具有暴发性、流行性和毁灭性等特点，防治难度日益加大。例如，青枯病是一种全世界范围广泛分布的细菌性土传病害，土壤酸化及板结等均会造成青枯病大面积发生，且发病的中后期，治疗异常困难；青枯病能侵染多达50个科200种作物，可造成番茄、辣椒、生姜、烟草等作物连片死亡和大幅度减产，甚至造成毁园，每年因青枯病给马铃薯产量带来极大的损失。
3.常见的作物细菌性病害主要有软腐病、溃疡病、青枯病、水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、大豆细菌性疫病、黑腐病等；而辣椒、番茄、烟草等茄科植物的青枯病是毁灭性的维管束病害，可造成减产20-50％。目前我国防治细菌性病害的药剂种类及数量非常少，并且多为铜制剂和抗生素类药剂，且经过长期使用，病菌的抗药性日益严重，现有药剂防治效果日益下降。
4.基于目前防治细菌性病害的药剂较少，且存在问题，有必要对此进行改进。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明提出了一种多取代含氮杂环衍生物及其制备方法与应用，以解决现有技术中存在的技术缺陷。
6.第一方面，本发明提供了一种多取代含氮杂环衍生物，所述多取代含氮杂环衍生物的结构式如下所示：
[0007][0008]
其中，所述r1选自下述基团中的一种：h、ch3、ch3ch2、ch3o、oh、f、cl、br、cn、cf3、cf3o、no2、1-methyl-piperazin-4-yl、morpholine-4-yl、piperazin-1-yl；
[0009]
所述r2选自下述基团中的一种：h、ch3、ch3ch2、ch3o、oh、f、cl、br、cn、cf3、cf3o、no2；
[0010]
所述r3选自下述基团中的一种：h、ch3、ch3ch2、ch3o、oh、f、cl、br、cn、cf3、cf3o、no2；
[0011]
所述r4选自下述基团中的一种：h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、tbu、ch(ch2)2、
ch2c≡ch、ch2ch＝ch2、ch3o、ch2ch2so2ch3、ch2ch2sch3、ch2cn、ch2cf3、ch2conh2、c(ch2)2cn、ch2ph、ch2ch2ph、ch
2-4-meo-ph、ch2ch
2-4-meo-ph、ch
2-3-meo-ph、ch2ch
2-3-meo-ph、ch
2-4-f-ph、ch2ch
2-4-f-ph、ch
2-4-cf
3-ph、ch2ch
2-4-cf
3-ph、ch(ch3)ph、ch
2-4-oh-3-meo-ph、ph、4-meo-ph、4-cf
3-ph、3-meo-ph、3-cf
3-ph、2-meo-ph、2-cf
3-ph、4-me-ph、2-me-ph、3-me-ph、4-cl-ph、3-cl-ph、2-cl-ph、4-f-ph、3-f-ph、2-f-ph、4-br-ph、2-f-4-cl-ph、2,4-cl
2-ph；
[0012]
所述r5选自下述基团中的一种：co2et、co2me、cooh、conhch2ch3、conhch(ch2)2、conhc(ch2)2cn、conhch2ch2so2ch3、conhch2ch2sch3、conhnhcoph、conhnhco-4-py、conhch2ph、conhch2ch2ph、conhch
2-4-meo-ph、conhch2ch
2-4-meo-ph、conhch
2-4-oh-3-meo-ph、conhch2ch
2-4-f-ph、sph、so2ph、so
2-4-me-ph、so
2-4-cl-ph、so
2-2-me-ph、so
2-2-cl-ph、so
2-3-me-ph、so
2-3-cl-ph、ph、
[0013]
所述x为ch或n中的一种。
[0014]
第二方面，本发明还提供了一种所述的多取代含氮杂环衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
以取代的芳基甲基酮为原料，在碱性条件下与碳酸二乙酯或碳酸二甲酯反应制备得到取代芳甲酰基乙酸酯；
[0016]
将所述取代芳甲酰基乙酸酯与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合得到第一中间体；
[0017]
将所述第一中间体与与取代胺在碱性条件反应得到第一多取代含氮杂环衍生物；
[0018]
将第一多取代含氮杂环衍生物在酸性或碱性条件下水解得到第二多取代含氮杂环衍生物；
[0019]
将第二多取代含氮杂环衍生物与取代胺在缩合剂作用下经缩合反应得到第三多取代含氮杂环衍生物；
[0020]
或，以取代的芳基甲基酮为原料，经溴化反应得到溴代中间体；
[0021]
将溴代中间体与取代苯亚磺酸钠或取代苯硫酚钠经取代反应得到第二中间体或第三中间体；
[0022]
将第二中间体或第三中间体与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合得到第四中间体或第五中间体；
[0023]
第四中间体或第五中间体与取代胺在碱性作用下发生取代环化反应得到第四多取代含氮杂环衍生物或第五多取代含氮杂环衍生物；
[0024]
其中，所述取代的芳基甲基酮的结构式为：
[0025]
所述取代芳甲酰基乙酸酯的结构式为：
[0026]
所述第一中间体的的结构式为：
[0027]
所述第一多取代含氮杂环衍生物的结构式为：
[0028]
所述第二多取代含氮杂环衍生物的结构式为：
[0029]
所述第三多取代含氮杂环衍生物的结构式为：
[0030]
所述溴代中间体的结构式为：
[0031]
所述第二中间体的结构式为：
[0032]
所述第三中间体的结构式为：
[0033]
所述第四中间体的结构式为：
[0034]
所述第五中间体的结构式为：
[0035]
所述第四多取代含氮杂环衍生物的结构式为：所述第五多取代含
氮杂环衍生物的结构式为：
[0036]
其中，r基团为me、et中的一种。
[0037]
第三方面，本发明还提供了一种杀菌剂，包括所述的多取代含氮杂环衍生物。
[0038]
第四方面，本发明还提供了一种所述的多取代含氮杂环衍生物或所述的杀菌剂在防治植物细菌性病害中的应用。
[0039]
本发明的一种多取代含氮杂环衍生物相对于现具有以下有益效果：
[0040]
本发明的多取代含氮杂环衍生物具备明显的杀菌活性，部分化合物对软腐菌、大肠杆菌、青枯菌等病害的杀菌活性显著，能广泛应用于农林细菌性病害的综合防控；采用本发明的多取代含氮杂环衍生物与不同助剂混合得到的杀菌剂对大肠杆菌、软腐菌、青枯菌等也具有良好的杀菌作用。
附图说明
[0041]
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0042]
图1为本发明实施例1不同化合物对青枯菌的杀菌活性初筛结果；
[0043]
图2为不同浓度化合物对大肠杆菌的杀菌活性筛选结果；
[0044]
图3为不同浓度化合物对软腐菌的杀菌活性筛选结果；
[0045]
图4为不同浓度化合物对青枯菌的杀菌活性筛选结果。
具体实施方式
[0046]
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
[0047]
本技术提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其结构式如下所示：
[0048][0049]
其中，r1选自下述基团中的一种：h、ch3、ch3ch2、ch3o、oh、f、cl、br、cn、cf3、cf3o、no2、1-methyl-piperazin-4-yl(即1-甲基-哌嗪-4-基)、morpholine-4-yl(吗啉-4-基)、piperazin-1-yl(即(哌嗪-1-基)；r2选自下述基团中的一种：h、ch3、ch3ch2、ch3o、oh、f、cl、br、cn、cf3、cf3o、no2；
[0050]
r3选自下述基团中的一种：h、ch3、ch3ch2、ch3o、oh、f、cl、br、cn、cf3、cf3o、no2；
[0051]
r4选自下述基团中的一种：h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、tbu、ch(ch2)2、ch2c≡ch、ch2ch＝ch2、ch3o、ch2ch2so2ch3、ch2ch2sch3、ch2cn、ch2cf3、ch2conh2、c(ch2)2cn、ch2ph、ch2ch2ph、ch
2-4-meo-ph、ch2ch
2-4-meo-ph、ch
2-3-meo-ph、ch2ch
2-3-meo-ph、ch
2-4-f-ph、ch2ch
2-4-f-ph、ch
2-4-cf
3-ph、ch2ch
2-4-cf
3-ph、ch(ch3)ph、ch
2-4-oh-3-meo-ph、ph、4-meo-ph、4-cf
3-ph、3-meo-ph、3-cf
3-ph、2-meo-ph、2-cf
3-ph、4-me-ph、2-me-ph、3-me-ph、4-cl-ph、3-cl-ph、2-cl-ph、4-f-ph、3-f-ph、2-f-ph、4-br-ph、2-f-4-cl-ph、2,4-cl
2-ph；
[0052]
r5选自下述基团中的一种：co2et、co2me、cooh、conhch2ch3、conhch(ch2)2、conhc(ch2)2cn、conhch2ch2so2ch3、conhch2ch2sch3、conhnhcoph、conhnhco-4-py、conhch2ph、conhch2ch2ph、conhch
2-4-meo-ph、conhch2ch
2-4-meo-ph、conhch
2-4-oh-3-meo-ph、conhch2ch
2-4-f-ph、sph、so2ph、so
2-4-me-ph、so
2-4-cl-ph、so
2-2-me-ph、so
2-2-cl-ph、so
2-3-me-ph、so
2-3-cl-ph、ph、
[0053]
x为ch或n中的一种。
[0054]
上述实施例中，tbu表示叔丁基，ph代表的基团是苯基，me表示甲基，et表示乙基，py表示吡啶基。
[0055]
含氮杂环化合物是广泛存在于天然产物及合成药物中的常见分子骨架，通常具有重要的生理生化功能，在药物化学、农业与食品化学、生物化学及高分子材料等方面均有着非常重要的应用。本技术以天然含氮杂环分子为导向开展新颖结构的设计得到多取代含氮杂环衍生物，多取代含氮杂环衍生物具备明显的杀菌活性，部分化合物对软腐菌、大肠杆菌、青枯菌等病害的杀菌活性显著，能广泛应用于农林细菌性病害的综合防控。
[0056]
本发明所述多取代含氮杂环衍生物还包括式所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物或农药学上可接受的盐。
[0057]
在一些实施例中，多取代含氮杂环衍生物选择下述化合物中的任一种：
[0058]
[0059][0060]
基于同一发明构思，本技术实施例还提供了一种上述的多取代含氮杂环衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0061]
以取代的芳基甲基酮为原料，在碱性条件下与碳酸二乙酯或碳酸二甲酯反应制备得到取代芳甲酰基乙酸酯；
[0062]
将取代芳甲酰基乙酸酯与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合得到第一中间体；
[0063]
将第一中间体与与取代胺在碱性条件反应得到第一多取代含氮杂环衍生物；
[0064]
将第一多取代含氮杂环衍生物在酸性或碱性条件下水解得到第二多取代含氮杂环衍生物；
[0065]
将第二多取代含氮杂环衍生物与取代胺在缩合剂作用下经缩合反应得到第三多取代含氮杂环衍生物；
[0066]
或，以取代的芳基甲基酮为原料，经溴化反应得到溴代中间体；
[0067]
将溴代中间体与取代苯亚磺酸钠或取代苯硫酚钠经取代反应得到第二中间体或第三中间体；
[0068]
将第二中间体或第三中间体与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合得到第四中间体或第五中间体；
[0069]
第四中间体或第五中间体与取代胺在碱性作用下发生取代环化反应得到第四多取代含氮杂环衍生物或第五多取代含氮杂环衍生物；
[0070]
其中，取代的芳基甲基酮的结构式为：
[0071]
取代芳甲酰基乙酸酯的结构式为：
[0072]
第一中间体的的结构式为：
[0073]
第一多取代含氮杂环衍生物的结构式为：
[0074]
第二多取代含氮杂环衍生物的结构式为：
[0075]
第三多取代含氮杂环衍生物的结构式为：
[0076]
溴代中间体的结构式为：
[0077]
第二中间体的结构式为：
[0078]
第三中间体的结构式为：
[0079]
第四中间体的结构式为：
[0080]
第五中间体的结构式为：
[0081]
第四多取代含氮杂环衍生物的结构式为：
[0082]
第五多取代含氮杂环衍生物的结构式为：
[0083]
其中，r基团为me、et中的一种。
[0084]
具体的，上述的多取代含氮杂环衍生物的制备过程中发生的反应式为：
[0085][0086]
具体的，取代的芳基甲基酮1经过反应得到取代芳甲酰基乙酸酯2；取代芳甲酰基乙酸酯2与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合得到第一中间体3；第一中间体3与取代胺在碱性条件反应得到第一多取代含氮杂环衍生物4；第一多取代含氮杂环衍生物4在酸性或碱性条件下水解得到第二多取代含氮杂环衍生物5；第二多取代含氮杂环衍生物5与取代胺在缩合剂作用下经缩合反应得到第三多取代含氮杂环衍生物6。
[0087]
或，取代的芳基甲基酮1经溴化反应得到溴代中间体7；溴代中间体7与取代苯亚磺酸钠或取代苯硫酚钠经取代反应得到第二中间体8或第三中间体11；第二中间体8或第三中间体11与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合得到第四中间体9或第五中间体12；第四中间体9或第五中间体12与取代胺在碱性作用下发生取代环化反应得到第四多取代含氮杂环衍生物10或第五多取代含氮杂环衍生物13。
[0088]
在一些实施例中，以取代的芳基甲基酮为原料，在碱性条件下与碳酸二乙酯或碳酸二甲酯反应制备得到取代芳甲酰基乙酸酯的步骤中，反应温度为0～50℃，反应溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中的一种，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种。
[0089]
在一些实施例中，将取代芳甲酰基乙酸酯与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合得到第一中间体的步骤中，反应温度为20～100℃，反应溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种，催化剂为乙酸。
[0090]
在一些实施例中，将第一中间体与与取代胺在碱性条件反应得到第一多取代含氮杂环衍生物的步骤中，反应温度为25～60℃，反应溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六环中的一种，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠中的一种。
[0091]
在一些实施例中，将第一多取代含氮杂环衍生物在酸性或碱性条件下水解得到第
二多取代含氮杂环衍生物的步骤中，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾中的一种；所述酸为盐酸。
[0092]
在一些实施例中，将第二多取代含氮杂环衍生物与取代胺在缩合剂作用下经缩合反应得到第三多取代含氮杂环衍生物的步骤中，反应温度为20～50℃，反应溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的任一种，缩合剂为tbtu(o-苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸酯)、hobt/edci(1-羟基苯并三唑/1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺，两者同时作为缩合剂)、hatu(2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯)、hdtu、dcc/dmap(二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶，两者同时作为缩合剂)、dic/dmap(二异丙基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶，两者同时作为缩合剂)、edci(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺)中的一种。
[0093]
在一些实施例中，以取代的芳基甲基酮为原料，经溴化反应得到溴代中间体的步骤中，反应温度为10～60℃，反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种，溴化试剂为n-溴代丁二酰亚胺、溴化铜、溴化钠、溴素、二溴海因中的一种。
[0094]
在一些实施例中，将溴代中间体与取代苯亚磺酸钠或取代苯硫酚钠经取代反应得到第二中间体或第三中间体的步骤中，反应温度为40～90℃，反应溶剂为乙腈、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种。
[0095]
在一些实施例中，将第二中间体或第三中间体与n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛缩合得到第四中间体或第五中间体的步骤中，反应温度为20～100℃，反应溶剂为乙腈、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、氯苯中的一种，催化剂为乙酸。
[0096]
在一些实施例中，第四中间体或第五中间体与取代胺作用发生取代环化反应得到第四多取代含氮杂环衍生物或第五多取代含氮杂环衍生物的步骤中，反应温度为50～150℃，反应溶剂为二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种，所述碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种。
[0097]
基于同一发明构思，本技术实施例还提供了一种杀菌剂，包括上述的多取代含氮杂环衍生物。
[0098]
在一些实施例中，还包括助剂，杀菌剂中多取代含氮杂环衍生物的质量分数为0.5～99.99％，优选为5～45％。
[0099]
在一些实施例中，助剂包括异丙醇、甘油、松节油、丙醇、二甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、环己酮、二甲亚砜、石蜡中的一种或几种；
[0100]
或，助剂包括高岭土、膨润土、粘土、硅藻土、蒙脱土、活性白土、白云石、石英、碳酸钙、氧化膜、滑石、硅镁土中的一种或几种；
[0101]
或，助剂包括烷基磺酸盐、烷基磺酸酯、烷基芳基磺酸盐、山梨醇聚氧乙烯酯、聚氧乙烯-脂肪醇醚、聚氧乙烯-脂肪酸酯、芳烷基聚乙二醇醚、氟代烷基磺酸酯、烷基硫酸酯、木质素磺酸盐、聚乙二醇、鼠李糖脂中的一种或几种；
[0102]
或，助剂包括聚乙烯醇、羧甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种或几种；
[0103]
或，助剂包括无机染料、有机染料和痕量营养剂中的一种或几种。
[0104]
在一些实施例中，杀菌剂可制备成为水分散粒剂、水乳剂、悬浮剂、可湿性粉剂或
纳米缓控释剂中的任一种。
[0105]
基于同一发明构思，本技术实施例还提供了一种上述的多取代含氮杂环衍生物或上述的杀菌剂在防治植物细菌性病害中的应用。
[0106]
在一些实施例中，细菌性病害包括生姜青枯菌引起的病害、番茄青枯菌引起的病害、辣椒青枯菌引起的病害、烟草青枯菌引起的病害、马铃薯青枯菌引起的病害、花生青枯菌引起的病害、果蔬软腐病、溃疡病、水稻白叶枯病中的一种或多种。
[0107]
以下进一步以具体实施例说明本技术的多取代含氮杂环衍生物及其制备方法、杀菌剂及应用。本部分结合具体实施例进一步说明本发明内容，但不应理解为对本发明的限制。如未特别说明，实施例中所采用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本领域常规试剂、方法和设备。
[0108]
实施例1
[0109]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其结构式如下所示：
[0110][0111]
其中，r1、r2、r3、r4、r5基团如下表1所示。
[0112]
表1-不同多取代含氮杂环衍生物取代基
[0113]
[0114][0115]
上表1中，piperazin-1-yl表示哌嗪-1-基，cyclopropyl表示c3h
5-环丙基，propargyl表示炔丙基。
[0116]
实施例2
[0117]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i2，
其制备反应式为：
[0118][0119]
化合物i2的具体制备方法为：(1)将化合物邻氯苯乙酮(10mmol，1eq)加入到含15ml thf(四氢呋喃)的圆底烧瓶中，搅拌使其溶解，随后在持续搅拌下将nah(12mmol，1.2eq)加入到反应瓶中，常温搅拌30分钟；然后加入碳酸二乙酯(12mmol，1.2eq)，加热回流反应，tlc跟踪至反应完全，饱和氯化铵淬灭反应，ea萃取、水洗，干燥，浓缩得中间体邻氯苯甲酰乙酸乙酯；(2)取上述邻氯苯甲酰乙酸乙酯(6mmol)，使之溶于15ml甲苯中，加入dmfdma(n,n-二甲基甲酰胺二甲缩醛，7.2mmol)，随后缓慢升温至100度反应，tlc监测至反应完全，减压浓缩得粗品备用；(3)向前述粗品中依次加入15ml甲苯、环丙胺(6mmol)、碳酸铯(6mmol)，升温至130℃，搅拌反应至底物转化完毕，冷却，将反应液倾入25ml的冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得中间体n-(环丙基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯；(4)将步骤(3)所得中间体n-(环丙基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯在碱性(氢氧化钠)条件下水解，反应完毕，在冰浴条件下用稀盐酸调节ph至2-3，析出固体，抽滤即得目标产物。目标化合物i2的分析数据：ms(esi)m/z 230.3(m+h)
+
,calcd.for c
13h11
no
3 m/z＝229.1。
[0120]
实施例3
[0121]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i5，其制备反应式为：
[0122][0123]
化合物i5的具体制备方法为：步骤(1)、(2)、(3)参照实施例2的方法，在步骤(3)中将环丙胺替换为а-苯乙胺即可制备得到中间体n-(1-苯乙基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯；(4)将所得中间体n-(1-苯乙基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯在氢氧化钾和乙醇条件下水解，反应完毕，在冰浴条件下用稀盐酸调节ph至2-3，采用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，浓缩即得目标产物。目标化合物i5的分析数据：ms(esi)m/z 316.4(m+na)
+
,calcd.for c
18h15
no
3 m/z＝293.1。
[0124]
实施例4
[0125]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i6，
其制备反应式为：
[0126][0127]
化合物i6的具体制备方法为：步骤(1)和(2)参照实施例2的方法；(3)向前述粗品中依次加入15ml甲苯、对甲氧基苯胺(6mmol)、碳酸铯(6mmol)，升温至130℃，搅拌反应至底物转化完毕，冷却，将反应液倾入25ml的冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得中间体n-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯；(4)将步骤(3)所得中间体n-(4-甲氧基苯基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯在碱性(氢氧化钠)条件下水解，反应完毕，在冰浴条件下用稀盐酸调节ph至2-3左右，析出固体，抽滤即得目标产物。目标化合物i6的分析数据：ms(esi)m/z 296.4(m+h)
+
,calcd.for c
17h13
no
4 m/z＝295.1。
[0128]
实施例5
[0129]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i10，其制备反应式为：
[0130][0131]
化合物i10的具体制备方法为：步骤(1)和(2)参照实施例2的方法；(3)向前述粗品中依次加入15ml甲苯、对氟苯乙胺(6mmol)、碳酸铯(6mmol)，升温至130℃，搅拌反应至底物转化完毕，冷却，将反应液倾入25ml的冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，浓缩得中间体n-(4-氟苯乙基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯；(4)将步骤(3)所得中间体n-(4-氟苯乙基)-4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯在氢氧化钠条件下水解，反应完毕，在冰浴条件下用稀盐酸调节ph至2-3，采用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，浓缩即得目标产物。目标化合物i10的分析数据：ms(esi)m/z 312.2(m+h)
+
,calcd.for c
18h14
fno
3 m/z＝311.1。
[0132]
实施例6
[0133]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i14，其制备反应式为：
[0134][0135]
化合物i14的具体制备方法为：(1)将10mmol的邻氯苯乙酮溶于20ml的二氯甲烷中，冰浴条件下滴加入20mmol的液溴的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌反应，tlc跟踪至反应完全，水洗，干燥，浓缩即得溴代苯乙酮中间体；(2)将6mmol的溴代苯乙酮中间体溶于20ml无水乙醇中，随后加入6.6mmol的苯亚磺酸钠，缓慢加热至回流反应，tlc监测至反应完全，浓缩，加入20ml水，采用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，浓缩即得1-(2-氯苯基)-2-(苯基磺酰基)乙酮中间体；(3)取上述1-(2-氯苯基)-2-(苯基磺酰基)乙酮(5mmol)，使之溶于15ml二甲苯中，加入dmfdma(6mmol)，随后缓慢升温至回流反应，tlc监测至反应完全，减压浓缩得粗品备用；(4)向上述粗品中加入8-10ml的醋酸，5.5mmol的环丙胺，加热回流反应约4h，浓缩至干，然后加入20ml甲苯，6mmol的碳酸铯，然后加热回流反应，tlc监测至反应完全，冷却，倾入冰水，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，浓缩，经柱层析分离即得目标产物。目标化合物i14的分析数据：ms(esi)m/z 326.3(m+h)
+
,calcd.for c
18h15
no3s m/z＝325.1。
[0136]
实施例7
[0137]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i24，其制备反应式为：
[0138][0139]
化合物i24的具体制备方法为：同实施例6，不同在于，步骤(1)反应中采用nbs(n-溴代丁二酰亚胺)作为溴化试剂制备得到相关的溴代中间体，步骤(2)用苯硫酚钠替换苯亚磺酸钠即可。目标化合物i24的分析数据：ms(esi)m/z 295.4(m+h)
+
,calcd.for c
17h14
n2os m/z＝294.1。
[0140]
实施例8
[0141]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i27，其制备反应式为：
[0142][0143]
化合物i27的具体制备方法为：步骤(1)～(4)参照实施例2的方法；(5)在50ml圆底烧瓶中依次加入中间体1-乙基-7-甲基-4-氧-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(1mmol，1eq)、hobt(1.5mmol，1.5eq)、edci(1.5mmol，1.5eq)和dmf(6ml)，搅拌完全溶解，再加入甲砜基乙胺盐酸盐(1mmol，1eq)，后缓慢滴加et3n(3mmol，3eq)，常温搅拌反应过夜，将反应液倒入盛有30ml冰水的烧杯中，有固体析出，抽滤并用少量水洗涤，得灰色固体粗品。目标化合物i27的分析数据：ms(esi)m/z 338.2(m+h)
+
,calcd.for c
15h19
n3o4s m/z＝337.1。
[0144]
实施例9
[0145]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i29，其制备反应式为：
[0146][0147]
化合物i29的具体制备方法为：步骤(1)～(4)参照实施例2的方法；(5)在50ml的圆底烧瓶中加入中间体1-乙基-7-甲基-4-氧-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(1mmol，1eq)和tbtu(1.5mmol，1.5eq)，加入10ml dmf搅拌使其完全溶解，滴加et3n(4mmol，4eq)，搅拌反应1h后加入异烟酰肼(1mmol，1eq)，室温搅拌反应，tlc监测，反应完后，反应液冷却至室温，加入50ml水搅拌，用dcm萃取，饱和食盐水洗，水洗，干燥旋蒸得粗品，经硅胶柱层析得纯化合物。目标化合物i29的分析数据：ms(esi)m/z 352.4(m+h)
+
,calcd.for c
18h17
n5o
3 m/z＝351.1。
[0148]
实施例10
[0149]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i40，其制备反应式为：
[0150]
[0151]
化合物i40的具体制备方法为：参照实施例2的方法，只是根据试验情况将不同底物、溶剂及反应温度等条件进行适当替换即可。目标化合物i40的分析数据：ms(esi)m/z 283.2(m+h)
+
,calcd.for c
12
h8clfn2o
3 m/z＝282.0。
[0152]
实施例11
[0153]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i41，其制备反应式为：
[0154][0155]
化合物i41的具体制备方法为：参照实施例2的方法，只是根据试验情况将不同底物、溶剂及反应温度等条件进行适当替换即可。目标化合物i41的分析数据：ms(esi)m/z 281.2(m+h)
+
,calcd.for c
12
h6clfn2o
3 m/z＝280.0。
[0156]
实施例12
[0157]
本技术实施例提供了一种多取代含氮杂环衍生物，其具体结构如表1中化合物i42，其制备反应式为：
[0158][0159]
化合物i42的具体制备方法为：参照实施例2的方法，只是根据试验情况将不同底物、溶剂及反应温度等条件进行适当替换即可。目标化合物i42的分析数据：ms(esi)m/z 308.4(m+h)
+
,calcd.for c
13
h7clfn3o
3 m/z＝307.0。
[0160]
表1中其它化合物的制备，参照上述实施例2-12所述的基本合成方法，并结合表1中所述化合物的结构特征选用不同的化工原料，便可制备表中所列的其它化合物。
[0161]
抑菌性能测试
[0162]
选择实施例1中的含氮杂环化合物进行杀菌活性初筛，测试靶标为青枯菌(r.solanacearum)，采用的测试方法为牛津杯法。具体将已灭菌的琼脂培养基加热到完全融化，倒在培养皿内，每皿15ml(下层)，待其凝固。此外，将融化的pda培养基冷却到50℃左右混入试验菌，将混有菌的培养基5ml加到已凝固的培养基上待凝固(上层)。以无菌操作在培养基表面直接垂直放上牛津杯，轻轻加压，使其与培养基接触无空隙，在杯中加入待测试样品。加毕，培养基正面向上置37℃培养16-18小时，观察结果，抑菌圈大小即可体现化合物的活性。
[0163]
图1为不同化合物对青枯菌的杀菌活性初筛结果(仅列出有一定活性的化合物，图
i213.790y＝1.4437x-1.64521.000i3630.519y＝1.2828x-1.9010.9633i3812.724y＝2.0831x-2.31920.9547i400.002y＝0.1808x+0.60090.9591i4234.008y＝1.1495x-1.75930.9658i440.284y＝0.3828x+0.21220.9689链霉素0.169y＝0.4388x+0.34010.9965
[0176]
表2-4数据显示供试化合物i2、i40及i44针对肠杆菌的活性要优于对照药物，化合物i38、i40及i44对软腐菌的活性要优于对照药物，而化合物i40及i44针对青枯菌具有显著的杀菌活性。通过上述牛津杯及比浊法两种不同测试方法的测试结果，可以明确此类化合物对细菌性病害具有明显的抑菌活性，有可能成为解决现有杀菌剂抗性的手段之一，可作为替代产品应用于生产实践之中，也为当前细菌性病害的防控提供一种新的技术策略。
[0177]
可以理解的是，采用本技术的多取代含氮杂环衍生物与不同助剂混合得到的杀菌剂对大肠杆菌、软腐菌、青枯菌等也具有良好的杀菌作用。
[0178]
以上述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。