一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，尤其涉及一种对环境友好的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法。

背景技术：

1、6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是药物瑞德西韦的关键片段，常规做法就是用卡隆酸酐经过氨基开环，关环，还原得到。但是卡隆酸酐的合成需要经过高锰酸钾氧化等危险步骤，同时大量产生大量的黑色废水废酸，另外单位成本也较高，对于降低瑞德西韦的生产成本极为不利。

2、cn114591217a公开了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷及其内酯中间体的制备方法，该内酯中间体的制备方法如下：在金属配位催化剂的作用下，2-重氮基丙酸酯化合物与2,5-二氢呋喃进行加成反应，反应结束后经过后处理得到式i所示的内酯中间体，得到的内酯中间体经过还原反应、脱醇羟基和胺化可以得到6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷。该制备方法采用该内酯中间体作为关键中间体来制备6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷化合物，反应路线短，原子经济性高。

3、cn115043772a公开了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷的制备方法，包括以下步骤：(1)2-重氮丙烷与式(iii)所示的2,5-二氢五元杂环化合物进行加成反应得到式(i)所示的中间体；(2)式(i)所示的中间体转化为6,6-二甲基-3-氮杂双环-[3.1.0]-己烷。该制备方法整个反应路线短，原子经济性高，三废少。

4、但上述方法中所用原料均非常规化工品，成本较高，且涉及的反应较为复杂，不适合大规模生产，加之现有技术中的其他方法也存在污染和成本问题。因此如何提供一种成本低，环境友好的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，成为了亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，尤其提供一种对环境友好的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法。本发明提供的制备方法原料简单易得、成本低，反应条件温和，生产过程安全，对环境友好。

2、为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

3、本发明提供了一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，所述制备方法路线如下：

4、

5、所述制备方法包括如下步骤：

6、(1)将丙酮、氰基乙酸乙酯、第一碱混合反应，之后与溴素混合反应，得到化合物1；

7、(2)将化合物1和第二碱混合反应，得到化合物2；

8、(3)将化合物2与酸混合反应，得到化合物3；

9、(4)将化合物3与还原剂、路易斯酸混合反应，得到所述6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。

10、上述制备方法以丙酮为起始原料，经四步反应得到产物，反应原料简单易得，反应条件温和，成本低，制备过程安全，不会产生大量废水废酸，对环境友好。

11、优选地，步骤(1)所述第一碱包括醋酸钾、醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中任意一种或至少两种的组合，例如醋酸钾和醋酸钠的组合、碳酸钠和碳酸钾的组合或碳酸钠和碳酸氢钠的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

12、优选地，步骤(1)所述氰基乙酸乙酯和丙酮、第一碱的摩尔比为1:(2-4):(1.5-3)。

13、优选地，步骤(1)所述氰基乙酸乙酯和溴素的摩尔比为1:(2-4)。

14、优选地，步骤(1)所述丙酮、氰基乙酸乙酯、第一碱混合反应的温度为10-40℃，时间为0.5-1.5h。

15、优选地，步骤(1)所述与溴素混合反应的温度为10-50℃，时间为1-8h。

16、其中，氰基乙酸乙酯和丙酮、第一碱的摩尔比可以是1:2:1.5、1:2.5:1.7、1:3:2.3、1:3.5:2.7或1:4:3等，氰基乙酸乙酯和溴素的摩尔比可以是1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4等，丙酮、氰基乙酸乙酯、第一碱混合反应的温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h、1.1h、1.2h、1.3h、1.4h或1.5h等，与溴素混合反应的温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃等，时间可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h或8h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

17、优选地，步骤(2)所述第二碱包括叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂中任意一种或至少两种的组合，例如叔丁醇钠和叔丁醇钾的组合、叔丁醇钾和叔丁醇锂的组合或叔丁醇钠和叔丁醇锂的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用。

18、优选地，步骤(2)所述化合物1与第二碱的摩尔比为1:(1-1.5)。

19、优选地，步骤(2)所述反应的温度为10-40℃，时间为8-12h。

20、其中，化合物1与第二碱的摩尔比可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等，反应的温度可以是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，时间可以是8h、9h、10h、11h或12h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

21、优选地，步骤(4)所述还原剂包括硼氢化钠或四氢铝锂，优选硼氢化钠。

22、上述优选的还原剂能够有效提高反应的产率，提高收益。

23、优选地，步骤(4)所述路易斯酸包括三氯化铝、硫酸、三氟乙酸、碘、三氟甲磺酸、三氯化铁或氯化锌中任意一种或至少两种的组合，例如三氯化铝和硫酸的组合、硫酸和三氟乙酸的组合或三氟乙酸和三氟甲磺酸的组合等，但不限于以上所列举的组合，上述组合范围内其他未列举的组合同样适用，优选硫酸。

24、优选地，步骤(4)所述化合物3与还原剂、路易斯酸的摩尔比为1:(5-10):(2-5)。

25、优选地，步骤(4)所述反应的温度为10-90℃，时间为6-10h。

26、其中，化合物3与还原剂、路易斯酸的摩尔比可以是1:5:2、1:6.5:3、1:8.5:4或1:10:5等，反应的温度可以是10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃或90℃等，时间可以是6h、7h、8h、9h或10h等，但不限于以上所列举的数值，上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。

27、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

28、本发明提供了一种全新的6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法，以丙酮为起始原料，经四步反应得到产物，反应原料简单易得，反应条件温和，成本低，制备过程安全，不会产生大量废水废酸，对环境友好。