三嗪衍生物的晶型、其药物组合物及其用途的制作方法

本发明属于药物领域，具体涉及化合物(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的多种固体形式以及它们的药物组合物，进一步涉及所述固体形式和/或药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于治疗和/或预防冠状病毒特别是sars-cov-2引起的疾病或症状的药物中的用途。

背景技术：

1、冠状病毒(covs)隶属巢病毒目，冠状病毒科，正冠状病毒亚科；该亚科包括四个属：α，β，γ和δ。

2、专利申请cn115038696a公开了一类3cl蛋白酶抑制剂(3clpro)，其中化学名称为(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮(恩赛特韦，ensitrelvir，s-217622)的化合物，即本技术所述式(i)所示化合物，对冠状病毒特别是sars-cov-2具有较好的抑制活性，可作为单独使用的新冠口服药物，该药物安全性和便利性都好，目前已经获准在日本上市。

3、

4、该申请还公开了(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的无水晶型i，发明人研究，发现该无水晶型i的溶解性极差，在体内的吸收也不理想，在高湿条件下有一定引湿性，给后续的制剂开发带来诸多不便。

5、药物活性成分的不同固体形态可能具有不同的性质。不同固体形态在性质方面的改变可以提供改良配方，例如，降低引湿性、易于合成或处理、提高溶出度、溶解度或提高稳定性和保质期。不同固体形态所导致的性质改变也可以改进最终制剂产物的药理性质，例如，可以提高暴露量、生物利用度或者延长半衰期。

技术实现思路

1、为了寻找具有更好成药性的固体形式，发明人通过大量的实验研究，发现式(i)所示化合物的晶型n6和晶型n7在高温、高湿和光照条件下都很稳定，在ph 1.2、ph 6.8和纯水条件下都具有很好的溶解性，且具有良好的药代动力学性质，例如暴露量高和吸收好，并且吸湿性小。

2、本发明提供了化合物(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型及其药物组合物，并进一步提供了所述的晶型和药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻冠状病毒特别是sars-cov-2引起的疾病或症状的药物中的用途。

3、一方面，本发明涉及式(i)所示化合物的晶型，

4、

5、在一些实施例中，本发明所述晶型为晶型n6，所述晶型n6的x射线粉末衍射图包含2θ角为14.5±0.2°，17.8±0.2°，20.7±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°的衍射峰。

6、在一些实施例中，本发明所述晶型为晶型n7，所述晶型n7的x射线粉末衍射图包含2θ角为4.3±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°的衍射峰。

7、在一些实施例中，本发明所述晶型n6的x射线粉末衍射图包含2θ角为10.7±0.2°，14.5±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，20.7±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，30.4±0.2°的衍射峰。

8、在一些实施例中，本发明所述晶型n7的x射线粉末衍射图包含2θ角为4.3±0.2°，6.9±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，13.1±0.2°，13.8±0.2°，15.2±0.2°，19.0±0.2°，20.6±0.2°，28.9±0.2°的衍射峰。

9、在一些实施例中，本发明所述晶型n6的x射线粉末衍射图包含2θ角为7.3±0.2°，8.1±0.2°，10.7±0.2°，13.0±0.2°，13.6±0.2°，14.5±0.2°，17.8±0.2°，18.9±0.2°，19.3±0.2°，20.7±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，23.3±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，26.1±0.2°，27.4±0.2°，28.0±0.2°，29.3±0.2°，30.4±0.2°，31.9±0.2°，33.2±0.2°，34.3±0.2°，35.4±0.2°，37.1±0.2°，38.6±0.2°的衍射峰。

10、在一些实施例中，本发明所述晶型n7的x射线粉末衍射图包含2θ角为4.3±0.2°，6.9±0.2°，8.3±0.2°，10.6±0.2°，12.2±0.2°，12.9±0.2°，13.1±0.2°，13.8±0.2°，15.2±0.2°，16.4±0.2°，17.5±0.2°，18.1±0.2°，19.0±0.2°，19.9±0.2°，20.6±0.2°，21.5±0.2°，22.5±0.2°，23.2±0.2°，24.9±0.2°，28.4±0.2°，28.9±0.2°，30.3±0.2°，31.5±0.2°，33.2±0.2°，33.8±0.2°，35.6±0.2°，37.5±0.2°，38.8±0.2°的衍射峰。

11、在一些实施例中，本发明所述的晶型n6具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图。

12、在一些实施例中，本发明所述的晶型n7具有基本上如图4所示的x射线粉末衍射图。

13、在一些实施例中，本发明所述的晶型n6的差示扫描量热图包含208.3℃±3℃和238.9℃±3℃的吸热峰。

14、在一些实施例中，本发明所述的晶型n7的差示扫描量热图包含100.4℃±3℃，163.2℃±3℃和238.7℃±3℃的吸热峰。

15、在一些实施例中，本发明所述的晶型n6具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。

16、在一些实施例中，本发明所述的晶型n7具有基本上如图5所示的差示扫描量热图。

17、在一些实施例中，本发明所述的晶型n6在30～200℃范围内基本无失重或失重小于0.5％。

18、在一些实施例中，本发明所述的晶型n6在30～200℃范围内本无失重或失重小于0.1％。

19、在一些实施例中，本发明所述的晶型n6在30～200℃范围内失重为约0.07％。

20、在一些实施例中，本发明所述的晶型n7在30～150℃范围内失重大于5％且小于8％。

21、在一些实施例中，本发明所述的晶型n7在30～150℃范围内失重为约6.62％。

22、在一些实施例中，本发明所述的晶型n6具有基本上如图3所示的热重分析图谱。

23、在一些实施例中，本发明所述的晶型n7具有基本上如图6所示的热重分析图谱。

24、本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的任一晶型，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

25、在一些实施例中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含其它抗病毒药物。

26、在一些实施例中，本发明所述的其它抗病毒药物为瑞德西韦、法匹拉韦、奈玛特韦、利巴韦林、莫努匹韦、巴瑞替尼、莫努匹韦、普克鲁胺、阿兹夫定、卡莫司他、萘莫司他、利托那韦、洛匹那韦、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、达芦那韦、阿比多尔、白藜芦醇、干扰素α、干扰素β、氯丙嗪、伊马替尼、奥司他韦、洛哌丁胺、达鲁那韦、奈非那韦、金花清感颗粒、疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊或它们的任意组合。

27、本发明又一方面涉及本发明所述的晶型或本发明所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者冠状病毒引起的疾病或病症的药物中的用途。

28、在一些实施例中，本发明所述的冠状病毒为hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、sars-cov、mers-cov或sars-cov-2。

29、本发明的详细说明

30、本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。

31、在本发明中，式(i)所示化合物的晶型中可以含有溶剂，在一些情况下，所含的溶剂有助于式(i)所示化合物的结晶形式的内部稳定性，这样的溶剂包括水、乙醇、甲醇、丁酮、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、丙酮、碳酸二甲酯、异丙醇、三氟乙醇、异丙醚、乙醚、乙酸异丙酯、正庚烷、四氢呋喃、乙酸乙酯等。有一定量水分或其他溶剂的式(i)所示化合物的晶型，只要具有本发明所述的式(i)所示化合物任一晶型的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。

32、应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

33、除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。

34、定义和一般术语

35、术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

36、本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由25℃到30℃。

37、本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会与活性成分发生不利地相互作用的物质。

38、本发明所使用的术语“多晶型的”或“多晶型现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。

39、本发明所使用的术语“结晶形式”、“晶型”、“多晶型”、“多晶型物(polymorphs)”、“晶体变化形式(crystalmodification)”、“结晶变化形式(crystalline modification)”和“多晶型形式”被理解为是同义的。

40、可用熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、x-射线粉末衍射法(xrpd)、x-射线单晶衍射法、振动光谱法、溶液量热法、固态核磁共振(ssnmr)、傅立叶变换红外光谱(ft-ir spectrum)法、拉曼光谱(raman spectrum)法、热载台光学显微术、扫描电镜术(sem)、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析(psa)、表面区域分析、溶解度和溶出速度。技术人员将理解，这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于技术人员是公知的。尽管如此，技术人员能够比较本文图中的图形数据和对未知晶型产生的图形数据，并可确认两组图形数据是否表征相同的晶型。

41、除非另有说明，当文中提及光谱或以图形形式出现的数据(例如，xrpd、红外、拉曼和nmr谱)时，术语“峰”是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其它特殊特征。术语“有效峰”是指至少为光谱或数据中其它峰的中间大小(例如高度)或至少为光谱或数据中其它峰的中间大小的1.5、2或2.5倍的峰。

42、“xrpd”是指x-射线粉末衍射。

43、x-射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。xrpd图谱是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征x-射线粉末衍射图谱。峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰强度取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，xrpd图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.1°、±0.2°、±0.3°、±0.4°或±0.5°的误差容限；在一些实施方案中衍射峰存在±0.2°的误差容限。

44、术语“2θ数值”或“2θ角”是指基于x-射线粉末衍射实验的实验装置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ时反射被衍射，则以角2θ记录反射的光束。应理解，本文所提及具体多晶型的具体2θ数值意欲指使用本文所述的x-射线粉末衍射实验条件测量的2θ数值(以度计)。

45、在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。

46、“相对强度”是指x-射线粉末衍射图(xrpd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。

47、差示扫描量热(dsc)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-al2o3)之间的能量差随温度变化的一种技术。dsc曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的dsc图，其基本上如本发明附图中提供的dsc图所示。同时，dsc图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，dsc图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔融峰存在±1℃、±2℃、±3℃、±4℃或±5℃的误差容限。在一些实施方案中熔融峰存在±3℃的误差容限。差示扫描量热(dsc)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。

48、化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(dsc)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，dsc图具有反映这一转变过程的放热峰，同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。

49、热重分析(tga)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。tga曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，tga检测的质量变化略有差别。本发明所述的“晶型xx”或“式(i)所示化合物的晶型xx”是指(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型xx，如晶型n6是指(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型n6，再如，如晶型n7是指(e)-6-((6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮的晶型n7。

50、“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于：水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。

51、“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。

52、晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(sem)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。

53、术语“基本上如图所示”是指x-射线粉末衍射图或dsc图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。

54、当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。

55、在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/–1％，n+/–2％，n+/–3％，n+/–5％，n+/–7％，n+/–8％或n+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/–”是指加或减。

56、除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。

57、本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。

58、如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

59、本发明式(i)所示化合物的晶型或其药物组合物

60、像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、助流剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：in remington:the science and practice of pharmacy,21st edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott williams&wilkins,philadelphia,and encyclopedia ofpharmaceutical technology,eds.j.swarbrick and j.c.boylan,1988-1999,marceldekker,new york,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。

61、可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。

62、本发明所述的化合物的晶型或药物组合物，可以用以下所述的任意方式给与：口服给药、喷雾吸入给药、局部给药、经直肠给药、经鼻给药、阴道给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药、肌注、向腹膜内给药或静脉注射。

63、本发明所述的化合物的晶型或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。

64、口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。

65、口服液可以制成水和油的悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂、乳化剂，如卵磷脂、山梨聚醣单油酸盐、阿拉伯胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油、乙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。

66、栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。

67、对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。

68、当皮肤局部施用时，本发明化合物或其晶型可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中，其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

69、一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5～500mg，优选1～100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1～80mg，更优选为1～50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。当活性化合物以共晶的形式给药时，活性组分的用量可以依据所述共晶的结构组成进行化学换算而得到。

70、本发明提供的药物组合物中还包含其它抗病毒药物。

71、本发明所述的其它抗病毒药物为瑞德西韦、法匹拉韦、奈玛特韦、利巴韦林、莫努匹韦、巴瑞替尼、莫努匹韦、普克鲁胺、阿兹夫定、卡莫司他、萘莫司他、利托那韦、洛匹那韦、硝唑尼特、氯喹、羟氯喹、达芦那韦、阿比多尔、白藜芦醇、干扰素α、干扰素β、氯丙嗪、伊马替尼、奥司他韦、洛哌丁胺、达鲁那韦、奈非那韦、金花清感颗粒、疏风解毒胶囊、连花清瘟胶囊或它们的任意组合。

72、本发明所述式(i)所示化合物的晶型或药物组合物的用途

73、本发明所述的药物组合物的特点包括式(i)的化合物晶型，或实施例化合物晶型，和药学上可接受的辅料。本发明所述的药物组合物能有效的抑制冠状病毒，适用于冠状病毒感染的治疗，尤其是适用于hcov-229e、hcov-oc43、hcov-nl63、hcov-hku1、sars-cov、mers-cov或sars-cov-2引起的疾病或症状。

74、本发明所述化合物的晶型和/或药学上可接受的药物组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重程度的有效量。本发明的复合物或药学上可接受的药物组合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如，每天服用的剂量约在0.1mg-1000mg//kg范围内，分为一次或数次给药。根据本发明的方法，所述晶型和/或药物组合物可以经任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。本发明所述化合物晶型或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。