苯并[i][1,2]噻嗪-3,7,8-三酮-1-氧系列化合物的合成方法

本发明涉及含亚氨基砜杂环药物骨架的衍生物领域，具体涉及一种具有稠合大环系结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物的高效率合成方法。

背景技术：

1、亚氨基砜是一类重要的具有生物活性的有机分子，含有此类结构的分子被视作药物研发的“优势骨架(privileged structure)”。早在上世纪70年代，二苯基亚氨基砜(diphenylsulfoximine)即被当作药效团用于临床药物开发研究。目前，含有此类亚氨基砜骨架并成功上市应用于临床的药物有：用于治疗哮喘的药物suloxifen(舒洛昔芬)；用于解除痉挛使用的药物he-hk 52[(a)satzinger,g.drug news perspect.2001,14,197.(b)pothmann,r.drugs future 1982,7,478.]；驱虫杀虫剂sulfoxaflor(氟啶虫胺腈)；抗过敏药sudexanox(ru 31156，舒地古诺)；依赖于细胞周期蛋白(cdks)致活酶的pan-cdk抑制剂zk 304709[g.siemeister,u.lüecking,c.wagner,k.detjen,c.mccoy,k.bosslet,biomed.pharmacother.2006,60,269.]；以及用于预防淋巴细胞hiv逆转录酶抑制剂的药物nsc等。

2、含有苯环稠合的亚氨基砜杂环分子骨架称为苯并噻嗪。各种1,2-苯并噻嗪类化合物具有抗菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤和抗氧化活性等优良的药理活性[(a)ahmad,n.；zia-ur-rehman,m.；siddiqui,h.l.；ullah,m.f.；parvez,m.eur.j.med.chem.2011,46(6),2368-2377(b)barreca,m.l.；manfroni,g.；leyssen,p.；winquist,j.；kaushikbasu,n.；paeshuyse,j.；krishnan,r.；iraci,n.；sabatini,s.；tabarrini,o.；basu,a.；danielson,u.h.；neyts,j.；cecchetti,v.j.med.chem.2013,56(6),2270-2282。此外，在农药和材料科学领域也有大量的有机分子含有苯并噻嗪的结构[dong,w.；wang,l.；parthasarathy,k.；pan,f.；bolm,c.rhodium-catalyzed oxidative annulation of sulfoximines andalkynes asan approach to 1,2-benzothiazines.angew.chem.,int.ed.2013,52(44),11573-11576]。因此，发展一些高效快捷的方法合成含1,2-苯并噻嗪结构的化合物具有十分重要的意义。

3、苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物是一类含有苯并稠合的十元环系骨架结构的亚氨基砜杂环衍生物。含有此类稠合苯并十元环系结构的亚氨基砜杂环衍生物目前尚未见报道，是一类全新的药物骨架分子。基于亚氨基砜特色鲜明而且重要的生理活性，以及在材料领域的重要，我们预期此类含有苯并稠合的十元环系骨架结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物，将具有特殊的生物或药物活性，亦或者将具有独特的材料方面的性能。

4、基于此，本发明旨在通过发展一类基于使用短过渡金属催化的高选择性c-h/n-h活化反应，使用铑配合物作为催化剂，结构上廉价易得的小分子化合物作为原料，在简单的反应条件下高效率、高化学选择性地合成含稠合苯并十元环系结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物。当使用手性铑配合物作为催化剂时，还可以实现对映体纯的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物高对映选择性合成。本发明方法对于各类基团如卤素(氟、氯、溴、碘)，不饱和基团(烯基、炔基)，氰基、酯基、硝基等敏感基团具有良好的兼容性，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，同时还可构建其他一些新型结构的化合物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供了一种具有稠合大环系结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物的高效率合成方法。该方法化学选择性高，条件温和，底物适用性广，能够以高收率制备各种1–芳基苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8(4h)-三酮-1-氧系列化合物。当使用手性铑配合物作为催化剂时，还可以优异的对映选择性实现手性纯的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物的高效率合成。

2、本发明是这样实现的，首先在乙醇溶剂中，采用亚氨基砜和2-(苯基碘代亚甲基)环己烷-1，3-二酮作为反应底物，在过渡金属手性铑催化剂和银共催化剂的共同催化作用和室温条件下，反应一段时间后，旋干乙醇溶剂，加入卤代烃二氯甲烷溶解反应液，添加mcpba继续反应，最终得到具有苯并稠合大环结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物。反应通式如下：

3、

4、其中，r、r1、r2为h、烷基、烷氧基，以及苯基或带有供电子基团或带有吸电子基团的芳基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的供电子基团为烷基、烷氧基或环烷基；所述的吸电子基团为氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基或酰胺基。

5、所述的有机溶剂为乙醇/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、异丙醇/二氯甲烷、乙醇/三氯甲烷，其中，以乙醇/二氯甲烷为最佳。

6、所述的过添加剂为特戊酸、冰乙酸或无任何添加剂。其中，以特戊酸为最佳。

7、反应的温度为室温，反应时间为2～4小时；反应在惰性气体氮气环境下进行。

8、由上述方法制得的不对称的具有稠合大环系结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物分子中，分子骨架上具有苯环稠合的10元大环结构，1-位含有硫元素、芳基和亚砜及3，7，8-位酮的结构，2-含有氮元素。骨架上1-位的芳基可以为各种带有供电子基团的芳基、各种带有吸电子基团的芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基；所述供电子基团有烷基、烷氧基、环烷基；所述吸电子基团有氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基、酰胺基。

9、进一步优选，一种具有稠合大环系结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物的高效率合成方法，包括以下步骤：

10、在醇类溶剂中，采用结构如式i的亚氨基砜和结构如式ii的2-(苯基碘代亚甲基)环己烷-1，3-二酮作为反应底物，添加添加剂，在过渡金属手性铑催化剂和银共催化剂的共同催化作用下第一次反应，反应后旋干除掉醇类溶剂，再次加入卤代烃溶剂溶解反应液，添加间氯过氧苯甲酸继续反应，最终得到结构式如iii的具有稠合大环系结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物；

11、

12、其中，r、r1、r2为h、烷基、烷氧基，以及苯基或带有供电子基团或带有吸电子基团的芳基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的供电子基团为烷基、烷氧基或环烷基；所述的吸电子基团为氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基或酰胺基；

13、式iii结构中的r1、r2与式i中的r1、r2具有相同含义，式iii结构中的r与式i中的r具有相同含义。

14、所述的过渡金属手性铑催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑二聚体，醋酸铑二聚体，辛酸铑二聚体或三(三苯基膦)合氯化铑。

15、所述的共催化剂为六氟锑酸银、三氟甲磺酸银或四氟硼酸银。

16、所述的添加剂为苯甲酸、特戊酸、醋酸、三氟乙酸或丙酸。

17、第一次反应的条件为：15～35℃反应1～3小时。

18、所述的醇类溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种。

19、所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷。

20、添加间氯过氧苯甲酸继续反应的条件：15～35℃继续反应1～3小时。

21、所述的具有稠合大环系结构的苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物具有苯环稠合的10元大环结构，1-位含有硫元素、芳基和亚砜及3，7，8-位酮的结构，2-含有氮元素。

22、当所用的铑配合物为手性催化剂时，所得到苯并[i][1,2]噻嗪-3，7，8-三酮-1-氧系列化合物为对映体单一的手性体。用于合成手性大环对映体的手性铑催化剂为(二碘)(16br)-1,2,3-三甲基-2h-环戊基[b]二萘酚[2,1-e：1′2′-g][1,4]二氧环己烷铑(iii)。

23、与现有技术相比，本发明具有如下优点：

24、本发明中，原料亚氨基砜不许经过特殊的官能团化即可作为反应底物参与c-h/n-h键的直接转化，该底物与[rh]催化剂的比例为1：0.01就能非常顺利地进行，第一步反应采用乙醇作为绿色溶剂，连续两步反应均为室温下即可反应，反应的化学选择性高，底物适用性广，产物收率高且有着优异的对映选择性；操作简便，室温下的反应时间短，成本极低，可适用于较大规模的制备。由于产物对于卤素(氟、氯、溴、碘)，不饱和基团(烯基、炔基)，氰基、酯基、硝基等敏感基团具有良好的兼容性，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，构建其他一些新型的含亚氨基砜结构的化合物，具有潜在的生物或药物活性，在生物医药、农药和材料科学等领域具有良好的应用前景。