一种注射级蔗糖、制备方法及其用途与流程

本技术属于药用辅料领域，具体涉及一种注射级蔗糖、制备方法及其用途。

背景技术：

1、作为我国制药工业中重要的药用辅料之一，药用蔗糖为保障我国药品安全发挥着重要的作用。药用蔗糖按照应用方向可以分为口服级蔗糖和注射级蔗糖。口服级蔗糖是重要的矫味剂，又是重要的赋形剂、黏合剂和保湿剂，广泛地应用于药品的颗粒剂、片剂、糖浆剂、口服液、膏滋、丸剂等口服制剂中。注射级蔗糖具有较高的玻璃化转变温度，对阻止蛋白质二级结构的改变、冻干处理过程中及贮藏期内蛋白质多肽链的伸展及聚集起着明显作用，作为冻干保护剂，广泛地应用于包括新冠病毒疫苗、皮内注射用卡介苗、乙型脑炎减毒活疫苗、狂犬病疫苗等各类生物制品中。因此，药用蔗糖，尤其是注射级蔗糖，具有较大的产业价值和发展前景。

2、我国药用蔗糖起步晚、发展慢，口服级蔗糖同食品级蔗糖相差不大，注射级蔗糖严重依赖进口。cn110483595a、cn100372859c提供了一种药用级蔗糖的精制工艺，上述技术均采用乙醇溶液重结晶，引入大量的乙醇溶液，生产成本较高，产品电导率较高，且未见乙醇残留的控制报告，供注射使用时安全隐患高；cn108085424a通过络合-浓缩-自然降温结晶的方法制备药用蔗糖，该方法产品纯度低，色值、还原糖、硫酸盐均处于较高水平，且自然降温结晶耗时较长；cn101255177b提供了一种离子交换纤维制备医药级蔗糖的方法，离子交换容量大，但造价成本高且工业应用较少；cn108203739a提供了一种药用蔗糖的精制方法，采用半透膜除杂及无水乙醇进行超声结晶，半透膜运行成本较高，且结晶粒度较小，容易有溶剂残留；cn101508707b通过电渗析设备进行纯化除杂生产药用蔗糖，该工艺仅能去除重金属及硫酸盐，且终产品电导率较高；cn105153245b公开了一种药用蔗糖的生产工艺，该工艺采用精密板框过滤器进行过滤，对杂质的去除能力有限；cn103276115b采用磁选机和红外干燥仪生产药用蔗糖，该方法并未对杂质进行去除，仅仅通过筛选难以确保药用蔗糖的品质。以上技术主要用于生产口服级药用蔗糖，产品理化指标还不能达到国际注射级蔗糖标准(美国usp、欧洲ep、日本jp、ich标准)。针对注射级蔗糖，除了常规的理化指标外，还需要重点控制以下指标：

3、1.细菌内毒素：细菌内毒素是革兰阴性菌细胞壁外膜中的一种组分，主要成分是脂多糖，在细菌死亡或自溶后会从细菌细胞结构中释放出来。内毒素耐热而稳定，可引起发热、微循环障碍、内毒素血症、脓毒性休克和弥散性血管内凝血等。在制糖过程中，原料、生产环境、空气和水均有可能会引入细菌内毒素，因此，对于注射级蔗糖应严格控制细菌内毒素的含量。

4、2.亚硫酸盐：我国传统制糖企业采用亚硫酸法工艺，采用二氧化硫为澄清剂，以去除蔗汁中的色素及非糖分物质。亚硫酸盐作为一种强还原剂，会降低中药材的活性成分含量，食用二氧化硫残留过量的产品会导致食用者产生咽喉疼痛、恶心、呕吐等胃肠道反应，并对肝脏有一定的损害。

5、3.色值：蔗糖中色素主要分为脂溶性色素和水溶性色素两大类。脂溶性色素主要有叶绿素、叶黄素和胡萝卜素，会影响糖汁的澄清度；水溶性色素主要是各种酚类物质(黄酮、花色素等)，弱酸性，容易被氧化，并会和铁、氨基化合物、蛋白质反应。药品中的某些成分可能会与蔗糖中残留的酚类物质等色素发生反应，从而影响产品的安全性、有效性和稳定性。

6、4.电导率：电导率与蔗糖溶液中的水溶性盐类(包括硫酸盐)等杂质离子密切相关，纯度与电导率呈反比。蔗糖本身不导电，因此，其电导率也在一定程度上反映了其包含的杂质情况。电导率越高，杂质离子含量越高，同药品有效成分发生反应的风险就越大。

7、5.重金属：重金属主要指的是汞、镉、铅、铬以及内金属砷等生物毒性比较显著的金属，药品一旦被重金属污染，可能在人体中产生蓄积毒性作用，影响药品的安全性。

8、目前，公开报道的药用蔗糖制备方法尚不能达到制备注射级蔗糖的质量标准，因此，迫切需要攻克注射级蔗糖的生产工艺，以制备一种高纯度、安全性高的注射级蔗糖。

技术实现思路

1、技术问题

2、本技术旨在制备细菌内毒素、亚硫酸盐、色值、电导率、还原糖分及重金属等指标均处于较低水平的注射级蔗糖，以满足疫苗、冻干粉针及注射液的生产需要。

3、技术方案

4、为此，作为本技术的第一方面，本技术涉及一种注射剂蔗糖，其特征在于：所述注射级蔗糖的理化指标符合以下标准。

5、 指标 标准 细菌内毒素 ≤1eu/g 亚硫酸盐 ≤0.001％ 色值 ≤15iu 电导率 20℃下电导率不超过5μs/cm 还原糖分 ≤0.04％ 重金属 ≤5ppm

6、作为本技术的第二方面，本技术涉及一种注射级蔗糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

7、(1)活性炭吸附：将食品级蔗糖回溶至锤度为40°bx-60°bx，得到回溶糖浆，将所述回溶糖浆的温度控制在30-50℃，向所述回溶糖浆中加入0.1％-0.5wt％的活性炭，反应20-40min，吸附色素、胶体及细菌内毒素等非糖物质，然后，通过压滤设备得到过滤糖浆；

8、(2)除菌过滤：将所述过滤糖浆采用0.1-0.45μm的滤芯除菌过滤，过滤压差为1.5-3.0bar，得到除菌糖浆；

9、(3)超滤：将所述除菌糖浆的温度控制在30-50℃，采用5-20kd的超滤膜进行超滤，超滤跨膜压差控制在1.0-2.5bar，得到超滤糖浆；

10、(4)蒸发浓缩：将所述超滤糖浆蒸发浓缩至锤度为65°bx-75°bx，得到浓缩糖浆；

11、(5)晶种制备：将蔗糖和乙醇按照质量比1:1-1:5，置于球磨机中碾磨6-24小时，制备晶种溶液；

12、(6)真空结晶：控制煮糖罐的温度为50-70℃，真空度为0.07-0.09mpa，向所述浓缩糖浆中加入所述晶种溶液，每升所述浓缩糖浆中，所述晶种溶液的添加量为0.02-0.2ml，结晶2-6h小时制备糖膏，无需通过助晶工艺，直接将所述糖膏离心分蜜、水洗得原料级蔗糖；以及

13、(7)干燥：50-80℃下干燥2-12小时，即得所述注射级蔗糖。

14、作为本技术的第三方面，本技术还涉及注射级蔗糖在制备注射剂中的用途。

15、有益效果

16、本技术的生产工艺稳定，制备的蔗糖纯度高，细菌内毒素、亚硫酸盐、有色杂质、电导率及重金属等指标符合注射用的质量标准，尤其是细菌内毒素、色值、电导率等关键理化指标远低于usp40、ep10.0/bp2019、jp17的标准要求。

17、该方法制备的注射级蔗糖可减少临床使用中潜在的风险，可解决普通口服级蔗糖用于注射剂时存在的一系列不良反应的问题，并极大提高了冻干保护效能，可直接用于注射剂相关产品，适合工业化生产，具有良好的应用前景。