取代的氮杂环类化合物及其在药物中的应用的制作方法

本发明属于药物领域，具体涉及取代的氮杂环类化合物、包含所述化合物的药物组合物及其在药物中的用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是pde4抑制剂，用于治疗与pde4相关的疾病，例如特应性皮炎(ad)或慢性阻塞性肺病(copd)。
背景技术：
：：1、环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)是细胞内两种重要的第二信使，主要通过激活蛋白激酶a(pka)和蛋白激酶g(pkg)途径参与能量代谢、记忆、免疫反应、视觉及嗅觉形成等生理活动，其细胞内浓度的调节主要由腺(鸟)苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶(pdes)的水解作用之间的平衡决定。pdes能特异性地以3,5-环核苷酸为底物，催化细胞内的cgmp和camp水解生成相应的无活性的5-磷酸腺苷，从而影响生物体的各种代谢功能。因此，抑制pdes对引起许多细胞活性是一种很有效的途径，能影响炎症细胞和免疫细胞活化及平滑肌细胞收缩反应。2、磷酸二酯酶(pdes)迄今已报道有11个基因家族，每个家族又包括多个亚家族。pdes分布于多个组织中，其抑制剂具有广泛的生理作用，其中pde4、pde7和pde8主要特异性水解camp，pde5、pde6和pde9特异性水解cgmp，而pde1、pde2、pde3、pde10和pde11则对camp和cgmp都起作用。其中pde4(phosphodiesterase-4,4型磷酸二酯酶)主要分布于各种炎性细胞内，其组织分布说明它与中枢神经系统和免疫系统息息相关，其抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病和疼痛。3、目前，对pde4的研究主要集中在免疫及炎症相关疾病中，世界上许多著名的制药公司都把pde4作为慢性炎症相关疾病的靶点。pde4抑制剂发挥抗炎作用主要通过以下几种途径：(1)抑制多种炎症介质的活性；(2)抑制细胞黏附因子的上调和表达；(3)抑制血白细胞的活化；(4)诱导细胞凋亡；(5)诱导具有抑制活性的细胞因子的生成(如白细胞介素-6)；(6)诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。第一代pde4抑制剂主要有茶碱、咯利普兰(rolipram)和吡拉米司特(piclamilast)等，咯利普兰对神经系统疾病，如帕金森病、抑郁症和焦虑等都具有一定的治疗作用。但第一代pde4抑制剂由于严重的恶心、呕吐等副作用，在临床上的应用受到了限制；第二代pde4抑制剂有罗氟司特(roflumilast)和西洛司特(cilomilast)等，其中罗氟司特用于copd的治疗，对其他炎症性疾病也有一定的治疗效果，如溃疡性结肠炎和克罗恩病。第三代pde4抑制剂阿普斯特(apremilast)已经用于自身免疫性疾病如银屑病的治疗，且副作用更小，病人更易耐受。wo/2000/064260披露了pde4抑制剂ro 20-1724(1％霜剂)治疗银屑病有效。wo 2000/009504披露了另一个pde4抑制剂cp-80633(0.5％软膏)，其明显的改善了特应性皮炎的临床计分(红斑、硬结和表皮脱落)。但是，临床上仍需要更多的可以有效治疗特应性皮炎的pde4抑制剂。技术实现思路1、本发明提供了一类具有4型磷酸二酯酶(phosphodiesterase-4,pde4)抑制活性的化合物，用于制备预防、治疗或减轻与pde4有关的呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病或非胰岛素依赖型糖尿病的药物，比如慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、闭塞性细支气管炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎等；本发明化合物能够很好地抑制pde4，同时具有优良的理化性质以及药代动力学性质。2、本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或药物组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法。3、具体地说：4、一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或式(i)所示化合物的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或它们的前药，5、6、其中，x1为c(or1)或n；7、x2为ch2或(ch2)2；8、l1为nr5或o；9、r1和r2各自独立地为氢、氘、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6羟基烷基、c1-6烷氧基-c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、3-10个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、c3-8环烷基-c1-4烷基、c1-6烷基-c(＝o)-、c3-8环烷基-c(＝o)-、(3-10个原子组成的杂环基)-c1-4烷基、c6-10芳基-c1-4烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基；10、r3为h、c1-4羟基烷基或-l-r6；11、l为-(ch2)m-o-c(＝o)-(crmrn)p-、-(ch2)m-c(＝o)-nh-(crmrn)p-、-(ch2)m-c(＝o)-o-(crmrn)p-或12、-(ch2)mnh-c(＝o)-(crmrn)p-；13、r4为c1-6烷基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，且r4任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-oc(＝o)-、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-s(＝o)2-、c3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-nrcrd、-s(＝o)2-nrcrd和-c(＝o)-nrcrd的取代基所取代；14、r5为h、c1-6烷基、c1-6羟基烷基、c1-6卤代烷基或c1-6烷基-c(＝o)-；15、r6为c1-6烷基、c6-10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，且r6任选地被1、2、3或4个ra所取代；16、各ra独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基-oc(＝o)-、c1-6烷基-c(＝o)-、c1-6烷基-s(＝o)2-、c3-8环烷基-c1-6烷基、c3-8环烷基、5-10个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-nrcc(＝o)c1-6烷基、-nrcrd、-s(＝o)2-nrcrd、-c(＝o)-nrcrd或-c1-6烷基-nrcrd的取代基所取代；17、rc和rd各自独立地为氢、氘、c1-6烷基、c3-8环烷基、c6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基、5-10个原子组成的杂芳基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c6-10芳基-c1-6烷基、(5-10个原子组成的杂环基)-c1-6烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-6烷基；其中所述的rc、rd各自独立任选地被1、2、3或4个rb所取代；18、各rb独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基或c1-4烷氧基；19、rm和rn各自独立地为氢、氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、c1-4烷基、卤代c1-4烷基或-c(＝o)nh2；和20、m和p各自独立地为0、1、2或3。21、在一些实施方案中，r6为甲基、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、且r6任选地被1、2、3或4个选自ra的取代基所取代；其中各ra具有如本发明所述的定义。22、在一些实施方案中，各ra独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基-oc(＝o)-、c1-4烷基-c(＝o)-、c1-4烷基-s(＝o)2-、c3-6环烷基-c1-4烷基、c3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-nrcc(＝o)c1-4烷基、-nrcrd、-s(＝o)2-nrcrd、-c(＝o)-nrcrd或-c1-4烷基-nrcrd；23、rc和rd各自独立地为氢、氘、c1-4烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、5-10个原子组成的杂环基、5-6个原子组成的杂芳基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c6-10芳基-c1-4烷基、(5-6个原子组成的杂环基)-c1-4烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基；其中所述的rc、rd各自独立任选地被1、2、3或4个rb所取代，其中各rb具有如本发明所述的定义。24、在另一些实施方案中，各ra独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、ch3oc(＝o)-、ch3c(＝o)-、ch3s(＝o)2-、环丙基甲基、环戊基、环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、-nhc(＝o)ch3、-nhc(＝o)ch2ch3、-nhch3、-s(＝o)2-nh2、-c(＝o)-nrcrd或-ch2nh2；25、rc和rd各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、环丙基甲基、环丙基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、苯基甲基、苯基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基或嘧啶基甲基；其中所述的rc、rd各自独立任选地被1、2、3或4个rb所取代；26、各rb独立地为氘、f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、一氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。27、在一些实施方案中，r1和r2各自独立地为氢、氘、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4羟基烷基、c1-4烷氧基-c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、c6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c1-4烷基-c(＝o)-、c3-6环烷基-c(＝o)-、(3-6个原子组成的杂环基)-c1-4烷基、c6-10芳基-c1-4烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基。28、在另一些实施方案中，r1和r2各自独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、二氯甲基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、1,1-二氟乙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基、乙烯基、炔丙基、环丙基、环戊基、环丁基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、吡唑烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、2-环丙基丙基、1-环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基乙基、环己基乙基、ch3c(＝o)-、环丙基-c(＝o)-、环丁基-c(＝o)-、环戊基-c(＝o)-、环己基-c(＝o)-、吡咯烷基甲基、环氧乙烷基甲基、哌啶基甲基、苯基甲基、嘧啶基甲基或吡啶基甲基。29、在一些实施方案中，r4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吡咯基，且r4任选地被1、2、3或4个选自f、cl、br、i、-oh、-cn、-nh2、-no2、-cooh、氧代、甲基、甲氧基、-nrcrd、-s(＝o)2-nrcrd、-c(＝o)-nrcrd的取代基所取代；其中rc和rd各自具有如本发明所述的定义。30、在一些实施方案中，r3为h、羟基甲基、2-羟基乙基或-l-r6；其中l和r6各自具有如本发明所述的定义。31、在一些实施方案中，r5为h、c1-4烷基、c1-4羟基烷基、c1-4卤代烷基或c1-4烷基-c(＝o)-。32、在一些实施方案中，r5为h、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、一氯甲基、2-氯乙基、ch3c(＝o)-、ch3ch2c(＝o)-、ch3(ch2)2c(＝o)-、c(ch3)3c(＝o)-或ch(ch3)2c(＝o)-。33、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(ii)所示的化合物或式(ii)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：34、35、其中，r1、r2、r4、r6、l1和l各自具有如本发明所述的定义。36、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(iii)所示的化合物或式(iii)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：37、38、其中，r1、r2、r4、r6、l1和p各自具有如本发明所述的定义。39、在另一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(iii’)所示的化合物或式(iii’)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：40、41、其中，r1、r2、r4、r6、l1和p各自具有如本发明所述的定义。42、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(iv)所示的化合物或式(iv)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：43、44、其中，r1、r2、r4、r6、l1和p各自具有如本发明所述的定义。45、在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(iv’)所示的化合物或式(iv’)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：46、47、其中，r1、r2、r4、r6、l1和p各自具有如本发明所述的定义。48、另一方面，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药：49、50、51、52、53、另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明所述的化合物。54、其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含药学上可接受的载体、赋形剂、辅剂和媒介物中的至少一种。55、其中一些实施方案是，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂是：丙酮酸钠、多索茶碱、替托司特、泰鲁司特、茶碱、福莫特罗、沙美特罗、氟替卡松丙酸酯、咯利普兰、吡拉米斯特、西洛司特、茚达特罗、奥达特罗、米地司坦、齐流通、沙丁醇胺、卡莫昔罗、布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德、环索奈德、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、芜地溴铵、维兰特罗、阿地溴铵、贝那利珠单抗、曲罗芦单抗、瑞伐托酯、克瑞沙硼、氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫美他松、曲安西龙、倍他米松、阿氯米松、地索奈德、氢化可的松、氯倍他索、卤贝他索、二氟拉松、美普克莱、他克莫司、吡美莫司、他扎罗汀、环孢素、阿普斯特、e-6005、opa-15406、leo-29102、drm02、罗氟司特、异丁司特、托法替尼、jte-052、巴瑞替尼、乌帕替尼、wbi-1001、mrx-6、gsk2981278、杜鲁单抗、来金珠单抗、尼莫利珠单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、尤特可单抗、塞库吉努、奥马珠、cim-331、戈利木单抗、妥珠单抗、卡泊三醇、骨化三醇、阿利维a酸、vtp-38543、zpl-389、阿瑞匹坦、曲地匹坦、弗维普兰特、oc-459、sun13834、sb-011、vtp-43742、arn6039、tak-828、jte-451、pf-04965842、pf-06651600、pf-06700841、pf-06650833、gr-md-02或它们的组合。56、另一方面，本发明提供本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于预防、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶有关的疾病。57、其中一些实施方案是，所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病、肺纤维化或非胰岛素依赖型糖尿病；58、其中所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎；59、其中所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。60、另一方面，本发明提供一种预防、治疗或减轻与4型磷酸二酯酶有关的疾病的方法，其包含给予患者本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物的有效治疗量。61、其中一些实施方案是，本发明所述的方法，其中所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病、肺纤维化或非胰岛素依赖型糖尿病；62、其中所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎；63、其中所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。64、另一方面，本发明提供本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物用于预防、治疗或减轻患者与4型磷酸二酯酶有关的疾病。65、其中一些实施方案是，所述与4型磷酸二酯酶有关的疾病为呼吸疾病、过敏、炎症、中枢神经系统疾病、肺纤维化或非胰岛素依赖型糖尿病；66、其中所述的呼吸疾病为：慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、慢性肺炎、尘肺病、支气管炎、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、急性呼吸窘迫综合症或呼吸道炎症；其中支气管炎为急性支气管炎、慢性支气管炎、变应性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎或闭塞性细支气管炎；67、其中所述的炎症为：过敏性结膜炎、特应性皮炎、过敏性皮炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、变应性鼻炎、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、风湿性关节炎或银屑病关节炎。68、另一方面，本发明涉及本发明所述化合物的制备、分离和纯化的方法。69、前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。70、本发明详细说明书71、定义和一般术语72、现在详细描述本发明的某些实施方案，其实施例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本技术不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本技术为准。73、应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。74、除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。75、除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry"by michael b.smith and jerrymarch,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。76、除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。77、本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。78、术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。79、术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。80、术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。81、术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。82、术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如hplc来分离。83、本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionary of chemical terms(1984)mcgraw-hill book company,new york；andeliel,e.and wilen,s.,"stereochemistry of organic compounds",john wiley&sons,inc.,new york,1994。84、本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(r)-、(s)-或(r,s)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(r)-或(s)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。85、所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。86、可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(hplc)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考jacques,et al.,enantiomers,racematesand resolutions(wiley interscience,new york,1981)；principles of asymmetricsynthesis(2nd ed.robert e.gawley,jeffrey aubé,elsevier,oxford,uk,2012)；eliel,e.l.stereochemistry of carbon compounds(mcgraw-hill,ny,1962)；wilen,s.h.tablesof resolving agents and optical resolutions p.268(e.l.eliel,ed.,univ.of notredame press,notre dame,in 1972)；chiral separation techniques:apracticalapproach(subramanian,g.ed.,wiley-vch verlag gmbh&co.kgaa,weinheim,germany,2007)。87、术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1h)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。88、像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。89、一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。90、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式“-c(＝o)-nrcrd”和结构式“-s(＝o)2-nrcrd”，两者之间rc的具体选项互相之间不受影响，两者之间rd的具体选项互相之间不受影响。91、在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。92、在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了如“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。93、本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团。在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，表示为c1-6烷基；在又一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，表示为c1-4烷基；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，表示为c1-4烷基。94、烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)，异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)，叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)，正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)，正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)，2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)，3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))，2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)，2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)，正庚基，正辛基，等等。95、术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“e”和“z”的定位。在一些实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子，表示为c2-6烯基；在又一些实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，表示为c2-4烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)等等。96、术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，表示为c2-6炔基；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子，表示为c2-4炔基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、1-丙炔基(-c≡c-ch3)等等。97、术语“氘”表示单个氘原子。例如，一个氘原子取代甲基中的一个氢原子，形成单-氘代甲基(-cdh2)，两个氘原子取代甲基中的两个氢原子，形成双-氘代甲基(-cd2h)，以及三个氘原子取代甲基中的三个氢原子，形成三-氘代甲基(-cd3)。98、在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。99、术语“杂原子”是指o、s、n、p、b和si，包括n、s和p任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，n(像3,4-二氢-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr，其中，r为本发明所述的取代基)。100、术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。101、术语“氨基”表示-nh2；术语“氰基”表示-cn；术语“硝基”表示-no2；术语“巯基”表示-sh；术语“羧基”表示-c(＝o)oh；术语“氧代”表示＝o。102、术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子，表示为c1-6烷氧基；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，表示为c1-4烷氧基；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，表示为c1-3烷氧基。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。103、烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。104、术语“羟基烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，所述羟基烷基包括1-6个碳原子，表示为c1-6羟基烷基；在另一些实施方案中，所述羟基烷基包括1-4个碳原子，表示为c1-4羟基烷基；在另一些实施方案中，所述羟基烷基包括1-3个碳原子，表示为c1-3羟基烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示为被一个羟基取代的烷基。羟基烷基的实例包含，但并不限于，羟基甲基(-ch2oh)、2-羟基乙基(-ch2ch2oh)、1-羟基乙基(-ch(oh)ch3)或3-羟基丙基(-ch2ch2ch2oh)。105、术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素原子所取代的烷基。在一些实施方案中，所述卤代烷基包括1-6个碳原子，表示为c1-6卤代烷基；在另一些实施方案中，所述卤代烷基包括1-4个碳原子，表示为c1-4卤代烷基；在另一些实施方案中，所述卤代烷基包括1-3个碳原子，表示为c1-3卤代烷基。卤代烷基的实例包含，但并不限于，-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch2cl或-chcl2。106、术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素原子所取代的烷氧基。在一些实施方案中，所述卤代烷氧基包括1-6个碳原子，表示为c1-6卤代烷氧基；在另一些实施方案中，所述卤代烷氧基包括1-4个碳原子，表示为c1-4卤代烷氧基；在另一些实施方案中，所述卤代烷氧基包括1-3个碳原子，表示为c1-3卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包含，但并不限于，-och2f、-ochf2、-ocf3、-och2ch2f、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、-och2cl或-ochcl2。107、术语“烷氧基烷基”表示被一个烷氧基取代的烷基，其中烷基和烷氧基具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氧基烷基为c1-6烷氧基-c1-6烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基为c1-4烷氧基-c1-4烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基为c1-3烷氧基-c1-3烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基为c1-3烷氧基-c1-2烷基。烷氧基烷基的实例包括但不限于：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基或异丙氧基乙基。108、术语“j-k个原子组成的”，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是j-k，所述的原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。其中各j和k独立地为任意非零的自然数，且k＞j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的”、“3-6个原子组成的”、“5-10个原子组成的”或“5-6个原子组成的”表示所述环状基团由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。109、术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子，表示为c3-8环烷基；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，表示为c3-6环烷基。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等。110、术语“环烷基烷基”表示被一个环烷基基团取代的烷基，其中烷基和环烷基具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，环烷基烷基为c3-8环烷基c1-4烷基；在另一些实施方案中，环烷基烷基为c3-6环烷基c1-4烷基；在另一些实施方案中，环烷基烷基为c3-6环烷基c1-2烷基。环烷基的实例包括，但并不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基或环己基乙基。111、术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环，其中单环、双环或三环中不包含芳香环，且至少一个环原子选自氮、磷、硫、硼和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-10个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、四氢吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基。杂环基中-ch2-基团被-c(＝o)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。112、术语“杂环基烷基”表示被一个杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，杂环基烷基为(3-10个原子组成的杂环基)-c1-4烷基；在一些实施方案中，杂环基烷基为(5-10个原子组成的杂环基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-8个原子组成的杂环基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6个原子组成的杂环基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(5-6个原子组成的杂环基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6个原子组成的杂环基)-c1-2烷基。杂环基烷基的实例包括，但并不限于硫代吗啉-4-基甲基、四氢呋喃基甲基、氧杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基等。113、术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。在一些实施方案中，芳基为含有6-10个环原子的单环或双环体系，表示为c6-10芳基。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。114、术语“芳基烷基”表示被一个芳基取代的烷基基团，其中所述芳基和烷基具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，芳基烷基为c6-10芳基c1-4烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为c6-10芳基c1-2烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基c1-4烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基c1-3烷基。芳基烷基的具体实例包括但不限于：苯基甲基、萘基甲基或苯基乙基。115、术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-7个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个选自o、s、n的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为5-10个原子组成的杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，呋喃基(如2-呋喃基、3-呋喃基)、咪唑基(如n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、异噁唑基(如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁唑基(如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、吡咯基(如n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(如3-哒嗪基)、噻唑基(如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、噻吩基(如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、嘧啶酮基、吡啶酮基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并四氢呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、等等。116、术语“杂芳基烷基”表示被一个杂芳基取代的烷基，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，在一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-10个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-4烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6个原子组成的杂芳基)-c1-3烷基。杂芳基烷基的实例包括，但并不限于：吡啶基甲基、咪唑基甲基、呋喃基乙基、吲哚基甲基等。117、像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式c所示)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式c代表取代基rv可在c环上任何可能被取代的位置上单取代，如式c1～式c3所示。118、119、像本发明所描述的，当一个取代基为环取代基时，环取代基上画一个键连接到该环上形成的环体系表示环上任何可连接的位点均可以作为连接点与分子其余部分相连。如本发明中，当r6为时，表示r6为又如本发明中，当r6为时，表示r6为120、本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为本发明所述的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchi and v.stella,pro-drugs as novel deliverysystems,vol.14of the a.c.s.symposium series,edward b.roche,ed.,bioreversiblecarriers in drug design,american pharmaceutical association and pergamonpress,1987,j.rautio et al,prodrugs:design and clinical applications,naturereview drug discovery,2008,7,255-270,and s.j.hecker et al,prodrugs ofphosphates and phosphonates,journal of medicinal chemistry,2008,51,2328-2345。121、“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原、水解、酰胺化、脱酰胺作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。122、本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.berge et al.,j.pharmaceutical sciences,66:1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。123、本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。124、术语“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成n-氧化物。n-氧化物的特殊实例是叔胺的n-氧化物或含氮杂环氮原子的n-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成n-氧化物(参见advanced organic chemistry,wiley interscience,第4版,jerry march,pages)。尤其是，n-氧化物可用l.w.deady的方法制备(syn.comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂，例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过苯甲酸(mcpba)反应。125、术语“载体”包括任何溶剂，分散介质、包衣衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、分散剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂，或其组合物，这些载体都是所属
技术领域：
：技术人员已知的(如remington's pharmaceutical sciences,18th ed.mack printing company,1990,pp.1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。126、如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。127、本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如"remington′s pharmaceutical sciences"，第20版，mack publishing company,easton,pa.,1985；和“药用盐手册：性质、选择和应用(handbook of pharmaceuticalsalts：properties，selection，and use)”，stahl and wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。128、另外，本发明公开的化合物、包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇、dmso，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。129、本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2h，3h，11c，13c，14c，15n，17o，18o，18f，31p，32p，35s，36cl和125i。130、另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3h，14c和18f的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2h和13c。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14c)、反应动力学研究(使用例如2h或3h)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(pet)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(spect)，或可用于患者的放疗中。18f富集的化合物对pet或spect研究而言是特别理想的。同位素富集的式(i)、(ii)、(iii)、(iii’)、(iv)或(iv’)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。131、此外，较重同位素特别是氘(即，2h或d)的取代可提供某些治疗优点，这些优点是由代谢稳定性更高带来的。例如，体内半衰期增加或剂量需求降低或治疗指数得到改善带来的。应当理解，本发明中的氘被看做式(i)、(ii)、(iii)、(iii’)、(iv)或(iv’)所示化合物的取代基。可以用同位素富集因子来定义该类较重同位素特别是氘的浓度。本发明所使用的术语“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比例。如果本发明化合物的取代基被指定为氘，该化合物对各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)的同位素富集因子。本发明可药用的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如d2o、丙酮-d6、dmso-d6的那些溶剂化物。132、本发明另一方面涉及本发明所述化合物的制备、分离和纯化的方法。133、本发明化合物的药物组合物、制剂和给药134、本发明提供一种药物组合物，包括本发明所述化合物或其单独的立体异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、赋形剂、吸附剂、辅剂或媒介物，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。135、合适的载体、赋形剂或吸附剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如ansel h.c.et al.,ansel’s pharmaceutical dosage forms and drug deliverysystems(2004)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；gennaro a.r.et al.,remington：the science and practice of pharmacy(2000)lippincott,williams&wilkins,philadelphia；和rowe r.c.,handbook of pharmaceutical excipients(2005)pharmaceutical press,chicago中。136、本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。137、一些合适的赋型剂实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。合适的药学上可接受的赋形剂还包括以下类型的赋形剂：溶媒、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、ph调节剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂和助滤剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。可以采用本领域的已知方法来配制本发明化合物，以便对患者给药后能快速、持续或延缓释放出活性组份。138、技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括remington'spharmaceutical sciences(mack publishing company),the handbook ofpharmaceutical additives(gower publishing limited),and the handbook ofpharmaceutical excipients(the american pharmaceutical association and thepharmaceutical press)。139、在remington:the science and practice of pharmacy,21st edition,2005,ed.d.b.troy,lippincott williams&wilkins,philadelphia,and encyclopedia ofpharmaceutical technology,eds.j.swarbrick and j.c.boylan,1988-1999,marceldekker,new york中披露了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，其余载体的应用属于本发明的范围。140、合适的药学上可接受的载体取决于药物形式并且是本领域技术人员所知的。141、用于药学上可接受的载体的非限制性实例包括具有选自如下组分的那些：乳糖，明胶，糖醇(例如淀粉，甘露醇，玉米淀粉等)，植物油，滑石，硬脂酸镁，胶体二氧化硅，羧甲基纤维素，微晶纤维素，十二烷硫酸钠，缓冲水溶液，共聚维酮，聚山梨酸酯，乙醇，丙二醇，聚二醇(优选地聚乙二醇，例如peg400)，80(即peg(20)，山梨糖醇一油酸酯)，dmso，水和助溶剂的混合物，例如包括醇如乙醇和/或聚二醇如聚乙二醇的水溶液，多元醇如甘油和/或聚乙二醇与脂肪酸的酯，表面活性剂如阴离子、阳离子、非离子和两性表面活性剂，络合剂如环糊精，例如α-环糊精(α-cd)或者羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)，胆汁酸或者脂质，例如动物或者植物磷脂的盐，成胶束剂，和油如玉米油，或前面提及的两种或更多种组分的混合物。142、本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见remington's pharmaceutical sciences(mack publishingcompany)。143、本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，所述剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。144、将各种固体口服剂型用于本发明化合物的给药，例如片剂、胶囊、颗粒、锭剂和散装粉末的固体剂型。可以将本发明化合物单独给药或与本领域已知的各种药学上可接受的载体和赋形剂(例如，蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)组合给药，包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等。定时释放胶囊、片剂和凝胶剂对于本发明化合物的给药也是有利的。145、可以将各种外用剂型用于本发明化合物的给药，例如洗剂、软膏剂、酊剂、擦剂、醑剂、粉剂、霜剂、油剂、糊剂、硬膏剂、涂膜剂和气雾剂。局部给药还可以包括通过例如透皮贴片的方式进行的透皮给药。可以将本发明化合物单独给药或与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组合给药，包括但不限于溶剂、油性溶剂、稀释剂、安定剂、吸收延迟剂、崩散剂、乳化剂、抗氧化剂、粘合剂、结合剂、增粘剂、增溶剂、分散剂、悬乳化剂、润滑剂、吸湿剂、脂质体、微乳和β-环糊精等。146、对于呼吸道疾病的治疗，优选本发明的化合物通过吸入给药。147、可吸入制备物包括可吸入的粉剂、含推进剂的计量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。为此，可以以粉剂(最好为微粒化形式)直接给药，或通过含有它们的喷雾溶液剂或混悬液给药。148、本发明所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有益的治疗效果的各活性组分的总量。例如，给药或使体内达到平衡的足以治疗、治愈或减轻疾病的症状的量。特殊的治疗方案所需的有效量依赖于多种因素，包括治疗的疾病，疾病的严重程度，使用的特定药物的活性，给药方式，特定药物的清除率，治疗持续时间，联合用药，年龄，体重，性别，饮食和病人的健康等。本领域关于“治疗有效量”需要考虑的其他因素的描述可参见gilman etal.,eds.,goodman and gilman’s:the pharmacological bases of therapeutics,8thed.,pergamon press,1990；remington's pharmaceutical sciences,17th ed.,mackpublishing company,easton,pa.,1990。149、本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔频率、所用的具体化合物、化合物的效力、毒理学特征和药代动力学的特征。150、可与载体材料相组合从而产生单剂量形式的活性成分的量将取决于被治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，意欲涂抹施用给人的制剂可以方便地含有约5mg至约250mg/千克体重/天的活性剂，其与合适且方便的量的载体材料(可占总组合物的大约5％至大约95％)相复合。单位剂量形式一般将包含大约1mg至大约500mg的活性成分。151、任何合适的给药途径都可用于向哺乳动物，尤其是人提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、非肠道给药、局部给药、经眼给药、经鼻给药、经肺给药等。剂型包括片剂、锭剂、胶囊、霜剂、膏剂、悬浮液、分散体、溶液、气雾剂等。优选地，式(i)、(ii)、(iii)、(iii’)、(iv)或(iv’)所示化合物或本发明实施例所示的化合物吸入给药或局部给药。152、在一些实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一些实施方案中，每天给药一次。在又一些实施方案中，每天给药两次。153、本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。154、相应地，在一个方面，本发明包括联合用药，其包括一定数量的至少一种本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物、酯或前体药物和有效量的一种或多种上述附加治疗剂。155、本发明所述的化合物可以与用于预防、治疗或减轻本发明所述化合物适用的疾病或症状的其它药物联用。这些其它药物可通过其常用的途径和量与本发明所述的化合物同时或相继给药。当本发明所述的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这类其它药物以及本发明所述的化合物的药物单位剂型是优选的。156、在一些实施方案中，本发明中所述的化合物与其它药物结合来提供用于慢性阻塞性肺病(copd)、特应性皮炎(ad)、银屑病或其它状况的联合治疗。本发明的药物组合物包括本发明中所述的pde4抑制剂中的至少一种和附加治疗剂，附加治疗剂的实例包括但不限于：157、β2肾上腺素能受体激动剂，例如沙丁醇胺、福莫特罗、沙美特罗和卡莫昔罗；158、皮质类固醇类，例如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德、环索奈德、氟轻松醋酸酯、去羟米松、莫美他松、曲安西龙、倍他米松、阿氯米松、地索奈德、氢化可的松、美普克莱；159、抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、瑞伐托酯；160、局部钙调磷酸酶抑制剂，例如他克莫司、吡美莫司、环孢素；161、pde4抑制剂的局部制剂，例如阿普斯特、异丁司特、e-6005、opa-15406、leo-29102、drm02、罗氟司特、克瑞沙硼；162、jak激酶抑制剂的局部制剂，例如托法替尼、jte-052、巴瑞替尼、乌帕替尼；163、局部非甾体抗炎药物，例如wbi-1001、mrx-6；164、局部ror药剂，例如gsk2981278；165、可注射抗il4、il-31、il-22、il-33、il-12、il-23、il-17、ige、il-4治疗药物，例如杜鲁单抗(dupilumab)、来金珠单抗、尼莫利珠单抗(nemolizumab)、曲洛吉努单抗、依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、尤特可单抗、塞库吉努(secukinumab)、奥马珠(omazumilab)、cim-331；166、维生素d类似物，例如卡泊三醇、骨化三醇；167、口服视黄酸衍生物，例如阿利维a酸；168、口服肝x受体(lxr)选择性激动剂，例如vtp-38543；169、口服h4受体拮抗剂，例如zpl-389；170、口服nk1受体拮抗剂，例如阿瑞匹坦、曲地匹坦；171、口服crth2受体拮抗剂，例如弗维普兰特(fevipiprant)、oc-459；172、口服糜蛋白酶抑制剂，例如sun13834。173、优选地，给予单独的或与其他活性成分组合的本发明所示的化合物用于预防和/或治疗呼吸疾病或皮肤炎症疾病，例如慢性阻塞性肺病(copd)、特应性皮炎(ad)或银屑病。174、包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗慢性阻塞性肺病(copd)或特应性皮炎药物(联合治疗)的给药，其中其他抗慢性阻塞性肺病(copd)或特应性皮炎的药物为上述附加治疗剂中的药物或它们的组合物。175、本发明化合物和药物组合物的用途176、本发明化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地拮抗pde4以治疗以下疾病：疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、增生性和炎性皮肤病(例如特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎)、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、关节炎、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、格兰氏阴性菌败血症、肾小球性肾炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知损害(mci)、抑郁症、焦虑症、急性呼吸道窘迫综合征、骨关节炎、强直性脊柱炎、多发性硬化、牙龈炎、牙周炎、搔痒症、疱疹、cns肿瘤、间质性肺炎、过敏、结晶诱发的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、急性呼吸窘迫综合症、肺高血压、痛风、酒精性肝病、狼疮、癌症、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病变、肝硬化、纤维化疾病、胃炎、goodpasture氏综合征、格雷夫斯氏病、gullain-barre病、桥本氏甲状腺炎、hiv-相关的自身免疫性综合征和血液疾病、扁平苔癣、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、神经病变(包括例如，iga神经病变、细胞膜神经病变和特发性神经病变)、肾炎综合征、莱特尔氏综合征、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼疮，该方法包括施于该病患有效量的至少一种本发明所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。177、一般合成步骤178、一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。179、所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。180、下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如aldrich chemical company,arco chemical company and alfa chemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。181、无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。182、以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。183、色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振氢谱的测试条件是：室温条件下，布鲁克(bruker)400mhz或600mhz的核磁仪，以cdc13，dmso-d6，cd3od或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet ofdoublets，双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数j，用赫兹(hz)表示。184、低分辨率质谱(ms)数据测定的条件是：agilent 6120quadrupole hplc-ms(柱子型号：zorbax sb-c18,2.1×30mm,3.5μm,6min,流速为0.6ml/min，流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的ch3cn)在(含0.1％甲酸的h2o)中的比例)，在210/254nm用uv检测，用电喷雾电离模式(esi)。185、在gc-ms测定时，采用的色谱条件为：色谱柱：aglient 7890a-5975c(柱子型号：hp-5,30m×0.32mm×0.25μm)；进样口温度：250℃；程序升温：初始温度40℃，保持5min后以15℃/min升至250℃，保持10min；分流进样；分流比为10:1；载气：氦气；恒流模式，流速为1.5ml/min；进样量为1.0μl，总运行时间为29min。检测器类型：fid；温度：280℃；h2：air：makeup＝40:400:30(ml/min)；采样频率：20hz/0.01min。采用的质谱条件为：ei电离模式。186、化合物纯度的表征方式为：agilent 1260制备型高效液相色谱(pre-hplc)或calesep pump 250制备型高效液相色谱(pre-hplc)(柱子型号：novasep,50/80mm,dac)，在210nm/254nm用uv检测。187、下面简写词的使用贯穿本发明：188、189、合成方案190、合成方案1191、192、化合物(iii)可以通过合成方案1的合成步骤制备得到，其中，r1、r2、l1、p、r4和r6各自具有如本发明所述的定义，pg为氨基保护基团，优选为boc。化合物(iii-1)与化合物(iii-2)在合适的条件下(如在edci、hoat和dipea作用下在dcm溶剂中)发生酯化反应得到化合物(iii-3)；化合物(iii-3)在合适的条件下(如在酸性条件下)脱氨基保护基得到化合物(iii-4)或化合物(iii-4)的盐；化合物(iii-4)或化合物(iii-4)的盐与化合物(iii-6)在合适的条件下(如在hatu和dipea作用下在dcm溶剂中)发生酰胺化反应得到化合物(iii)。193、合成方案2194、195、化合物(iv)可以通过合成方案2的合成步骤制备得到，其中，r1、r2、l1、p、r4和r6各自具有如本发明所述的定义，pg为氨基保护基团，优选为boc。化合物(iii-1)与化合物(iv-1)在合适的条件下(如在edci、hoat和dipea作用下在dcm溶剂中)发生酰胺化反应得到化合物(iv-2)；化合物(iv-2)在合适的条件下(如在酸性条件下)脱氨基保护基得到化合物(iv-3)或化合物(iv-3)的盐；化合物(iv-3)或化合物(iv-3)的盐与化合物(iii-6)在合适的条件下(如在hatu和dipea作用下在dcm溶剂中)发生酰胺化反应得到化合物(iv)。196、合成方案3197、198、化合物(iii)可以通过合成方案3的合成步骤制备得到，其中，r1、r2、l1、p、r4和r6各自具有如本发明所述的定义，alk为c1-6烷基，优选为甲基或乙基。化合物(iii-5)与化合物(iii-6)在合适的条件下(如在hatu和dipea作用下在dcm溶剂中)发生酰胺化反应得到化合物(iii-7)；化合物(iii-7)在合适的条件下(如在碱性条件下)发生水解反应得到化合物(iii-8)；化合物(iii-8)与化合物(iii-2)在合适的条件下(如在edci、hoat和dipea作用下在dcm溶剂中)发生酯化反应得到化合物(iii)。199、合成方案4200、201、化合物(iv)可以通过合成方案4的合成步骤制备得到，其中，r1、r2、l1、p、r4和r6各自具有如本发明所述的定义。化合物(iv-4)与化合物(iv-1)在合适的条件下(如在edci、hoat和dipea作用下在dcm溶剂中)发生酰胺化反应得到化合物(iv)。202、合成方案5203、204、化合物(v)可以通过合成方案5的合成步骤制备得到，其中，r1、r2、l1、p、r4和r6各自具有如本发明所述的定义，alk为c1-6烷基，优选为甲基或乙基。化合物(v-1)在合适的条件下(如硼氢化锂存在下在四氢呋喃溶剂中)发生还原反应得到化合物(v-2)；化合物(v-2)与甲磺酰氯在碱性条件下(如三乙胺)反应得到化合物(v-3)；化合物(v-3)与叠氮化钠在合适的条件下(如在dmf溶剂中在80℃加热)发生反应得到化合物(v-4)；化合物(v-4)在合适的条件下(如在酸性条件例如盐酸作用下)脱氨基保护得到化合物(v-5)的盐；化合物(v-5)的盐与化合物(iii-4)或化合物r4c(＝o)cl在合适的条件下发生酰胺化反应得到化合物(v-6)；化合物(v-6)经还原反应(如在pd/c,h2作用下)得到化合物(v-7)，化合物(v-7)在酸性条件下(如盐酸)得到化合物(v-7)的酸加成盐；化合物(v-7)的酸加成盐与化合物(v-8)在合适的条件下(如在edci、hoat和dipea作用下在dcm溶剂中)发生酰胺化反应得到化合物(v)。205、中间体(1)合成方案206、207、中间体(1)化合物可以通过中间体(1)合成方案的合成步骤制备得到，其中，r1和r2各自具有如本发明所述的定义；pg为氨基保护基团，优选为boc；alk为c1-6烷基，优选为甲基或乙基。化合物(1-1)与化合物(1-2)在合适的条件下(如在氮气保护下，在碘化亚铜、二甲双胍和碳酸铯作用下，在乙醇中90℃加热)反应得到中间体(1)化合物。208、中间体(2)合成方案209、210、中间体(2)化合物可以通过中间体(2)合成方案的合成步骤制备得到，其中，r1和r2各自具有如本发明所述的定义；pg为氨基保护基团，优选为boc；alk为c1-6烷基，优选为甲基或乙基。化合物(1-1)在合适的条件下(如在乙酰丙酮铜(ii)和bhmpo作用下，在二甲亚砜和水的混合溶剂中)与氢氧化钾反应得到化合物(2-1)；化合物(2-1)与化合物(2-2)在合适的条件下(如在偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦作用下，在四氢呋喃溶剂中)反应得到中间体(2)化合物。211、实施例212、实施例1：1-((2r,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(化合物1)的合成213、214、步骤1：化合物(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成215、将化合物顺式-1-boc-4-羟基-d-脯氨酸甲酯(2.0g,8.2mmol)和4-二甲胺基吡啶(1.3g,11.0mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)溶液中，冰浴中加入三乙胺(1.7g,17.0mmol)和对甲苯磺酰氯(2.0g,10.0mmol)，室温反应6.5h，停止反应，加入水洗(30ml×2)有机相，有机相加稀盐酸(1m)调节ph＝2，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅黄色液体(3.2g,产率98％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.78(d,j＝6.7hz,2h),7.37(d,j＝5.8hz,2h),5.00–5.09(m,1h),4.29–4.45(m,1h),3.68(s,3h),3.55–3.68(m,2h),2.45(s,3h),2.35–2.45(m,2h),1.39–1.43(m,9h)；ms(esi,pos.ion)m/z:300.40[m-boc+2h]+.216、步骤2：化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成217、将化合物(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.2g,8.0mmol)溶于dmf(15ml)，加入叠氮化钠(1.6g,25.0mmol)，80℃加热反应2h，冷却至室温，将上层清液浓缩，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(15ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝8/1)得到无色液体(2.1g,产率97％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)4.30–4.43(m,1h),,4.16–4.21(m,1h),3.74(s,3h),3.68–3.73(m,1h),3.45–3.60(m,1h),2.26–2.37(m,1h),2.13–2.20(m,1h),1.41–1.46(m,9h)；ms(esi,pos.ion)m/z:293.00[m+na]+.218、步骤3：化合物(2r,4s)-叔丁基4-叠氮基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成219、将化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(500mg,1.85mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)中，冰浴中加入硼氢化锂(78mg,3.67mmol)，室温反应5.5h，加入饱和氯化钠水溶液(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝1/1)得到无色液体(296mg,产率66％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)4.17–4.23(m,1h),3.88–3.98(m,1h),3.70–3.78(m,1h),3.56–3.62(m,2h),3.41–3.51(m,1h),2.10–2.30(m,2h),1.49(s,9h)；ms(esi,pos.ion)m/z:187.15[m-t-bu+2h]+.220、步骤4：化合物((2r,4s)-4-叠氮基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐的合成221、将化合物(2r,4s)-叔丁基4-叠氮基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(290mg,1.20mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)溶液中，加入hcl的乙酸乙酯溶液(4mol/l,5ml)，室温搅拌2h，减压除去溶剂，得到无色液体(213mg,产率100％)。ms(esi,pos.ion)m/z:143.30[m+h-hcl]+.222、步骤5：化合物((2r,4s)-1-乙酰基-4-叠氮基吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯的合成223、将化合物((2r,4s)-4-叠氮基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(260mg,1.46mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入n,n-二异丙基乙胺(1.2g,9.30mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(400mg,5.10mmol)，室温搅拌3h后停止反应，加水(30ml)，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩液，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝2/3)得到褐色液体(196mg,产率60％)。ms(esi,pos.ion)m/z:227.45[m+h]+.224、步骤6：化合物((2r,4s)-1-乙酰基-4-氨基吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯的合成225、将化合物((2r,4s)-1-乙酰基-4-叠氮基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(190mg,0.84mmol)溶于甲醇(5ml)，加入pd/c(20mg)，通入氢气，室温反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到浅褐色液体(152mg,产率90％)。ms(esi,pos.ion)m/z:201.20[m+h]+.226、步骤7：化合物1-((2r,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成227、将碳酸铯(402mg,1.23mmol)、碘化亚铜(12mg,0.06mmol)和甲福明(15mg,0.12mmol)加入到氮气保护的密闭容器中，加入((2r,4s)-1-乙酰基-4-氨基吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯(148mg,0.74mmol)和2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(210mg,0.62mmol,参见下文实施例3步骤3的合成)的无水乙醇溶液(5ml)，90℃反应2h，加水(20ml)停止反应，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)得到浅褐色液体(88mg,产率38％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)6.99(d,j＝8.6hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.2hz,1h),6.17(d,j＝2.4hz,1h),6.09(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),4.88(br.s,1h),4.31–4.35(m,1h),4.03–4.08(m,1h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.77–3.70(m,3h),3.64–3.60(m,1h),3.44–3.46(m,1h),2.03–2.09(m,1h),2.06(s,3h),1.94–1.98(m,1h),1.25–1.32(m,1h),0.61–0.64(m,2h),0.32–0.35(m,2h)；13c nmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)172.3,151.7,145.4,132.6,124.1,116.6,104.5,100.5,73.8,66.6,59.5,54.5,51.9,34.7,23.1,10.2,3.2；ms(esi,pos.ion)m/z:371.20[m+h]+.228、实施例2：1-((2r,4r)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(化合物2)的合成229、230、步骤1：化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成231、将化合物n-boc-反式-4-羟基-d-脯氨酸甲酯(2.0g,8.2mmol)和4-二甲胺基吡啶(1.3g,11.0mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)溶液中，冰浴中加入三乙胺(1.7g,17.0mmol)和对甲苯磺酰氯(2.0g,10.0mmol)，室温反应4h，停止反应，加入水洗(30ml×2)有机相，有机相加稀盐酸(1m)调节ph＝2，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅黄色液体(3.26g,产率100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.78(d,j＝7.7hz,2h),7.36(d,j＝7.7hz,2h),5.00–5.09(m,1h),4.33–4.41(m,1h),3.72(s,3h),3.58–3.65(m,2h),2.38–2.56(m,1h),2.45(s,3h),2.07–2.19(m,1h),1.39–1.42(m,9h)；ms(esi,pos.ion)m/z:300.40[m-boc+2h]+.232、步骤2：化合物(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成233、将化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-(甲磺酰氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.2g,8.0mmol)溶于dmf(15ml)，加入叠氮化钠(1.6g,25.0mmol)，80℃加热反应2h，冷却至室温，将上层清液浓缩，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(15ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝8/1)得到无色液体(1.96g,产率91％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)4.30–4.43(m,1h),4.11–4.18(m,1h),3.76(s,3h),3.67–3.76(m,1h),3.43–3.57(m,1h),2.40–2.52(m,1h),2.15–2.19(m,1h),1.42–1.47(m,9h)；ms(esi,pos.ion)m/z:293.05[m+na]+.234、步骤3：化合物(2r,4r)-4-叠氮基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成235、将化合物(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(500mg,1.89mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)溶液中，加入hcl的乙酸乙酯溶液(4mol/l,5ml)，室温搅拌2.5h，减压除去溶剂，得到浅褐色固体(376mg,产率98％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)4.59–4.66(m,2h),3.90(s,3h),3.46–3.57(m,2h),2.64–2.72(m,1h),2.43–2.47(m,1h)；ms(esi,pos.ion)m/z:171.35[m+h-hcl]+.236、步骤4：化合物(2r,4r)-1-乙酰基-4-叠氮基吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成237、将化合物(2r,4r)-4-叠氮基吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(380mg,1.84mmol)和乙酸(220mg,3.66mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中，加入n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(500mg,3.68mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.1g,5.70mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.2g,9.30mmol)，室温反应3h，加水(30ml)搅拌，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝1/3)得到无色液体(257mg,产率65％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)4.42–4.63(m,1h),4.23–4.28(m,1h),3.80(s,1h),3.75–3.80(m,1h),3.75(s,2h),3.55–3.63(m,1h),2.18–2.50(m,2h),2.10(s,2h),2.03(s,1h)；ms(esi,pos.ion)m/z:213.40[m+h]+.238、步骤5：化合物(2r,4r)-1-乙酰基-4-氨基吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成239、将化合物(2r,4r)-1-乙酰基-4-叠氮基吡咯烷-2-羧酸甲酯(248mg,1.17mmol)溶于甲醇(5ml)，加入pd/c(25mg)，通入氢气，室温反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩得到无色液体(211mg,产率97％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)4.54–4.65(m,1h),4.36–4.40(m,1h),3.84–3.88(m,1h),3.75(s,3h),3.51–3.59(m,1h),2.50–2.57(m,1h),2.10(s,3h),1.74–1.80(m,1h)；ms(esi,pos.ion)m/z:187.10[m+h]+.240、步骤6：化合物1-((2r,4r)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成241、将化合物(2r,4r)-1-乙酰基-4-氨基吡咯烷-2-羧酸甲酯(500mg,1.85mmol)溶于无水四氢呋喃(6ml)中，冰浴中加入硼氢化锂(48mg,2.26mmol)，室温反应30min，加水(2ml)淬灭反应，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到浅褐色液体(54mg,产率7％)。ms(esi,pos.ion)m/z:159.20[m+h]+.242、步骤7：化合物1-((2r,4r)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成243、将碳酸铯(191mg,0.59mmol)、碘化亚铜(5mg,0.026mmol)和甲福明(7mg,0.054mmol)加入到氮气保护的密闭容器中，加入1-((2r,4r)-4-氨基-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(148mg,0.94mmol)和2-(环丙基甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(100mg,0.29mmol,参见下文实施例3步骤3的合成)的无水乙醇溶液(5ml)，90℃反应1.5h，加水(20ml)停止反应，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)得到浅褐色液体(14mg,产率13％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)6.99(d,j＝8.6hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.2hz,1h),6.17(d,j＝2.5hz,1h),6.10(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.23–4.27(m,1h),3.99–4.03(m,1h),3.86–3.90(m,2h),3.80(d,j＝6.9hz,2h),3.64–3.67(m,1h),3.32–3.35(m,1h),2.49–2.54(m,1h),2.08(s,3h),1.64–1.68(m,1h),1.25–1.32(m,1h),0.62–0.65(m,2h),0.32–0.35(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:371.10[m+h]+.实施例3：((2s,4s)-1-乙酰基-4-(n-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯(化合物3)的合成244、245、步骤1：化合物(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯甲酯的合成246、将3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(5.0g,19.4mmol)溶于甲苯(25ml)中，加入叠氮磷酸二苯酯(5.0ml,23.0mmol)和三乙胺(4.3ml,31.0mmol)，室温下反应1h，加入苯甲醇(3.0ml,29.0mmol)，转移至90℃加热反应3h。减压浓缩除去溶剂，剩余物加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝4/1)得到白色固体(5.01g,产率71％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)7.35–7.43(m,5h),7.09(d,j＝8.6hz,1h),6.65–6.69(m,1h),6.58(t,jf-h＝75.8hz,1h),5.22(s,3h),3.88(s,3h),1.27–1.34(m,1h),0.58–0.73(m,2h),0.29–0.44(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:364.10[m+h]+.247、步骤2：化合物(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基)苯胺的合成248、将(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基)苯基)氨基甲酸苯甲酯(145mg,0.45mmol)，溶于无水甲醇(6ml)中，加入钯炭(50mg)，排除空气，通入氢气室温反应2h。用硅藻土抽滤除去催化剂，滤液浓缩得到淡红色液体(102mg,产率98％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.94(d,j＝8.4hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.26(d,j＝2.2hz,1h),6.20(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),3.80(d,j＝6.8hz,2h),1.25–1.31(m,1h),0.58–0.65(m,2h),0.30–0.35(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:230.10[m+h]+.249、步骤3：化合物2-(环丙甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯的合成250、将化合物(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基)苯胺盐酸盐(17g,64.0mmol)溶于1,4-二氧六环(85ml)和水(30ml)中，0℃加入浓盐酸(17ml)，降温到-15℃，逐滴加入亚硝酸钠(5.3g,77.0mmol)和水(15ml)的溶液，控制温度在-15℃至-5℃之间，0℃继续反应40min，加入碘化钾(13.8g,83.1mmol)和水(15ml)的溶液，控制温度在-15℃至-5℃之间，滴加完毕后，在0℃下继续反应2h，加入水(200ml)停止反应，用乙酸乙酯萃取(200ml×2)，有机相用饱和亚硫酸钠溶液洗涤(200ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅棕色液体(21g,产率96％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.21–7.27(m,2h),6.89(d,j＝8.1hz,1h),6.59(t,jf-h＝75.2hz,1h),3.84(d,j＝6.9hz,2h),1.23–1.29(m,1h),0.61–0.69(m,2h),0.32–0.40(m,2h)；gc-ms(ei,pos.ion)m/z:340.00[m]+.251、步骤4：化合物1-叔丁基2-乙基(2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯)的合成252、在氮气氛围下，将化合物2-(环丙甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.0g,2.9mmol)、(2s,4s)-1-叔丁基2-乙基4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸酯盐酸盐(1.1g,3.9mmol)、碘化亚铜(55.6mg,0.29mmol)、二甲双胍(77.8mg,0.60mmol)和碳酸铯(2.9g,8.9mmol)溶于乙醇(10ml)中，90℃加热反应1h。减压蒸馏，除去乙醇，加入水(30ml)，再用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝5/1)，得到黄色油状物(400mg,产率29％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.93–6.98(m,1h),6.45(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.14(s,1h),6.09(d,j＝8.5hz,1h),4.26–4.36(m,2h),4.10–4.16(m,2h),4.04(brs,1h),3.78–3.80(m,2h),3.48–3.58(m,1h),2.34–2.50(m,1h),2.06–2.10(m,1h),1.46–1.42(m,9h),1.27–1.31(m,1h),1.21–1.24(m,3h),0.59–0.63(m,2h),0.30–0.34(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:471.10[m+h]+.253、步骤5：化合物(2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成254、将化合物(2s,4s)-1-叔丁基2-乙基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(0.45g,0.96mmol)溶于无水四氢呋喃溶液(5ml)中，冰浴条件下加入硼氢化锂(31.4mg,1.4mmol)，室温搅拌反应2h。加冰水混合液淬灭反应，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝4/1～2/1)，得到无色油状物(386mg,产率94％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.97(d,j＝8.6hz,1h),6.46(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.16(d,j＝2.4hz,1h),6.10(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),3.98–4.06(m,1h),3.88–3.94(m,1h),3.79–3.87(m,4h),3.58–3.75(m,2h),3.25–3.31(m,1h),2.43–2.50(m,1h),1.46(s,9h),1.27–1.32(m,1h),0.59–0.64(m,2h),0.34–0.30(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:429.70[m+h]+.255、步骤6：化合物((2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐的合成256、将化合物(2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(154mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m,3ml)，室温反应2h，减压浓缩，得到白色固体(131mg,产率91％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)6.91(d,j＝8.6hz,1h),6.80(t,jf-h＝75.8hz,1h),6.33(d,j＝2.3hz,1h),6.14(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),4.15–4.06(m,1h),3.91–3.83(m,3h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.52–3.41(m,4h),3.00–2.92(m,1h),2.44–2.36(m,1h),1.64–1.54(m,1h),1.27–1.17(m,1h),0.53–0.58(m,2h),0.34–0.30(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:329.65[m+h-hcl]+.257、步骤7：化合物((2s,4s)-1-乙酰基-4-(n-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙酰胺基)吡咯烷-2-基)甲基乙酸酯的合成258、将化合物((2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(117mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入n,n-二异丙基乙胺(210mg,1.5mmol)，冰浴条件下滴加乙酰氯(54mg,0.73mmol)，室温反应2h。加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到淡黄色油状物(92.6mg,产率57％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.23(d,j＝8.3hz,1h),6.66(t,jf-h＝74.8hz,1h),6.61–6.70(m,2h),4.92–5.08(m,1h),4.20–4.28(m,2h),4.01–4.13(m,1h),4.15–3.98(m,1h),3.89–3.96(m,1h),3.85(d,j＝6.8hz,2h),3.06(t,j＝10.2hz,1h),2.14–2.18(m,1h),2.03(s,3h),1.81(s,3h),1.80(s,3h),1.32–1.26(m,1h),0.64–0.69(m,2h),0.35–0.39(m,2h)；13cnmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)171.1,170.9,170.5,169.4,151.5,140.4,137.0,123.4,122.1,115.6,74.3,65.5,53.7,49.7,29.7,23.3,23.0,21.0,20.5,9.9,3.2；ms(esi,pos.ion)m/z:455.10[m+h]+.259、实施例4：1-((2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(化合物4)的合成260、261、将化合物((2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(160mg,0.40mmol,实施例3步骤6)、乙酸(60mg,0.99mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(313mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴条件下滴加n,n-二异丙基乙胺(227mg,1.67mmol)，室温反应2h。加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到淡黄色油状物(128mg,产率87％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.98(d,j＝8.6hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.2hz,1h),6.19(d,j＝2.4hz,1h),6.10(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.22–4.27(m,1h),3.98–4.04(m,1h),3.85–3.90(m,2h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.65–3.74(m,2h),3.32–3.37(m,1h),3.13–3.19(m,1h),2.47–2.54(m,1h),2.08(s,3h),1.68–1.70(m,1h),1.26–1.31(m,1h),0.60–0.65(m,2h),0.31–0.35(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:371.20[m+h]+.262、实施例5：6-(((2s,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶甲酰胺(化合物5)的合成263、264、步骤1：化合物(2s,4s)-1-(叔丁氧羰基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸的合成265、在氮气氛围下，将化合物2-(环丙甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.0g,2.9mmol,实施例3步骤3)、(2s,4s)-1-叔丁基2-甲基4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯盐酸盐(1.1g,3.9mmol)、碘化亚铜(55.6mg,0.29mmol)、二甲双胍(77.8mg,0.60mmol)和碳酸铯(2.9g,8.9mmol)溶于乙醇(10ml)中，90℃加热反应1h。减压蒸馏，除去乙醇，加入水(30ml)，再用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝1/1)，得到黄褐色油状物(600mg,产率44％)。ms(esi,pos.ion)m/z:343.15[m-boc+2h]+.266、步骤2：化合物(2s,4s)-叔丁基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(((6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成267、将化合物(2s,4s)-1-(叔丁氧羰基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(312mg,0.71mmol)、6-(氨基甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶甲基酰胺(162mg,0.84mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(300mg,2.1mmol)溶于二氯甲烷溶液(5ml)中，冰浴条件下依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(412mg,2.0mmol)和n,n-二异丙基乙胺(381mg,2.8mmol)，室温搅拌反应2h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到褐色油状物(140mg,产率23％)。ms(esi,pos.ion)m/z:618.30[m+h]+.268、步骤3：化合物6-((((2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶酰胺二盐酸盐的合成269、将化合物(2s,4s)-叔丁基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(((6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(140mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m,3ml)，室温反应2h，减压浓缩，得到褐色固体(108mg,产率81％)。ms(esi,pos.ion)m/z:518.20[m+h-2hcl]+.270、步骤4：化合物6-((((2s,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶甲基酰胺的合成271、将化合物6-((((2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羰酰胺基)甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶酰胺二盐酸盐(100mg,0.17mmol)、乙酸(31mg,0.52mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(138mg,0.34mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴条件下滴加n,n-二异丙基乙胺(90mg,0.67mmol)，室温反应2h。加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到黄褐色固体(46mg,产率48％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.07–8.20(m,1h),7.66(t,j＝7.7hz,1h),7.37(t,j＝7.8hz,1h),7.22–7.27(m,1h),6.92(d,j＝8.5hz,1h),6.44(t,jf-h＝76.4hz,1h),6.08–6.15(m,1h),5.95–6.02(m,1h),4.65–4.72(m,1h),4.53(d,j＝5.2hz,2h),4.07–4.16(m,1h),3.64–3.80(m,2h),3.75(d,j＝6.6hz,2h),3.53–3.59(m,2h),3.26–3.32(m,1h),3.04(s,2h),2.95(s,1h),2.27–2.40(m,2h),2.03(s,3h),1.26–1.30(m,1h),1.11–1.21(m,3h),0.56–0.59(m,2h),0.28–0.30(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:560.10[m+h]+.272、实施例6：(2r,4s)-(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物6)的合成273、274、步骤1：化合物(2r,4s)-1-(叔丁氧羰基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸的合成275、在氮气氛围下，将化合物2-(环丙甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.0g,2.9mmol,实施例3步骤3)、(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸叔丁酯(432mg,1.77mmol)、碘化亚铜(35.6mg,0.176mmol)、二甲双胍(39.8mg,0.308mmol)和碳酸铯(1.02g,2.98mmol)溶于乙醇(10ml)中，90℃加热反应1h。减压蒸馏，除去乙醇，加入水(30ml)，再用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝5/1)，得到黄褐色油状物(234mg,产率36％)。ms(esi,pos.ion)m/z:443.10[m+h]+.276、步骤2：化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-((6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成277、将化合物(2r,4s)-1-(叔丁氧羰基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(200mg,0.45mmol)、6-(羟基甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶-2-羧酰胺(95.4mg,0.49mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(206mg,1.44mmol)溶于二氯甲烷溶液(10ml)中，冰浴条件下依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(283mg,1.40mmol)和n,n-二异丙基乙胺(258mg,1.90mmol)，室温搅拌反应2h。加水淬灭反应，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝10/1)，得到褐色油状物(184mg,产率66％)。ms(esi,pos.ion)m/z:619.35[m+h]+.278、步骤3：化合物(2r,4s)-(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯二盐酸盐的合成279、将化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-((6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基)4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(180mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m,3ml)，室温反应2h，减压浓缩，得到褐色固体(162mg,产率94％)。ms(esi,pos.ion)m/z:519.30[m+h-2hcl]+.280、步骤4：化合物(2r,4s)-(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成281、将化合物(2r,4s)-(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯二盐酸盐(170mg,0.28mmol)、乙酸(35mg,0.58mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(233mg,0.58mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冰浴条件下滴加n,n-二异丙基乙胺(162mg,1.19mmol)，室温反应12h。加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到黄色固体(135mg,收率84％)。ms(esi,pos.ion)m/z:561.30[m+h]+.282、实施例7：6-(((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-n-乙基-n-甲基吡啶甲酰胺(化合物7)的合成283、284、步骤1：化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成285、在氮气氛围下，将化合物2-(环丙甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(2.0g,6.0mmol,实施例3步骤3)、(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸酯盐酸盐(2.1g,7.4mmol)、碘化亚铜(112mg,0.58mmol)、二甲双胍(152mg,1.18mmol)和碳酸铯(5.8g,17.7mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，80℃加热反应2h。减压蒸馏，除去n,n-二甲基甲酰胺，加入水(30ml)，再用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)，得到黄色固体(2.22g,产率81％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.97(d,j＝8.3hz,1h),6.46(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.16(s,1h),6.11(d,j＝8.4hz,1h),4.41–4.31(m,1h),4.03–4.13(m,1h),3.85–3.90(m,1h),3.80(d,j＝6.8hz,2h),3.75(s,3h),3.73–3.63(m,1h),3.43–3.23(m,1h),2.30–2.13(m,2h),1.39–1.48(m,9h),1.25–1.32(m,1h),0.66–0.59(m,2h),0.35–0.32(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:357.20[m-boc+2h]+.286、步骤2：化合物(2r,4s)-甲基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸盐酸盐的合成287、将化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.2g,2.6mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入4m氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3ml)，室温反应2h，减压浓缩，得到白色固体(1.12g,产率100％)。ms(esi,pos.ion)m/z:357.35[m+h-hcl]+.288、步骤3：化合物(2r,4s)-甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成289、将化合物(2r,4s)-甲基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(1.2g,3.1mmol)、乙酸(0.38g,6.3mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.5g,6.2mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴条件下滴加n,n-二异丙基乙胺(1.7g,12mmol)，室温反应2h。加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh＝15/1)，得到淡黄色固体(1.02g,产率88％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)6.89(d,j＝8.6hz,1h),6.52(t,jf-h＝76.5hz,1h),6.33(s,1h),6.15(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.51(t,j＝7.4hz,1h),4.11–4.16(m,1h),3.91–3.95(m,1h),3.81(d,j＝6.8hz,2h),3.76–3.79(m,1h),3.71(s,3h),3.44–3.48(m,1h),2.20–2.28(m,2h),2.04(s,3h),1.19–1.25(m,1h),0.55–0.60(m,2h),0.32–0.35(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:399.15[m+h]+.290、步骤4：化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸的合成291、将化合物(2r,4s)-甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(821mg,2.06mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和水(2ml)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(452mg,10.8mmol)，50℃反应2h，加稀盐酸(1m)调节溶液ph＝1，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体(763mg,产率96％)。ms(esi,pos.ion)m/z:385.30[m+h]+.292、步骤5：化合物6-((((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-n-乙基-n-甲基吡啶酰胺的合成293、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(320mg,0.83mmol)、6-(氨基甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶甲基酰胺(224mg,1.16mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(340mg,2.34mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(448mg,2.29mmol)和n,n-二异丙基乙胺(163mg,1.2mmol)，室温反应4h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(110mg,产率24％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.74–7.83(m,1h),7.72(t,j＝7.7hz,1h),7.39(t,j＝8.5hz,1h),7.30(dd,j＝7.7,3.4hz,1h),6.96(d,j＝8.5hz,1h),6.46(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.21(d,j＝1.9hz,1h),6.12–6.15(m,1h),4.64–4.70(m,1h),4.42–4.59(m,1h),4.54(d,j＝5.2hz,2h),4.21–4.30(m,1h),3.90–3.95(m,2h),3.80(d,j＝6.9hz,2h),3.55–3.62(m,1h),3.27–3.34(m,2h),3.07(s,2h),2.98(s,1h),2.61–2.68(m,1h),2.04(s,3h),1.22–1.28(m,3h),1.14–1.17(m,1h),0.59–0.63(m,2h),0.30–0.34(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:560.30[m+h]+.294、实施例8：1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-5-基(2r,4s)-1-乙酰基-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物8)的合成295、296、步骤1：化合物4-溴-2-乙氧基吡啶的合成297、往封管中加入2-羟基-4-溴吡啶(1.50g,4.00mmol)、无水碳酸钾(1.90g,14.0mmol)、n,n-二甲基甲酰胺(12ml)，在室温下搅拌30min后，加入碘乙烷(3.00g,19.2mmol)，80℃下搅拌反应12h。加入乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤有机相(40ml)，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色固体(1.00g,产率59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.12(d,j＝7.2hz,1h),6.74–6.81(m,1h),6.30(dd,j＝7.2,2.1hz,1h),3.92(q,j＝7.2hz,2h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)；ms(esi,pos.ion)m/z:201.00[m+h]+.298、步骤2：化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成299、将1-(叔丁基)2-甲基(2r,4s)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(500mg,2.05mmol)、4-溴-2-乙氧基吡啶(500mg,2.47mmol)、碳酸铯(1.30g,4.00mmol)、pd2(dba)3(290mg,0.31mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽305mg,0.51mmol)混合在干燥的甲苯(10ml)溶液中，氮气保护下110℃反应13h，冷却至室温后抽滤，滤液中加入乙酸乙酯(50ml)，用饱和氯化铵溶液(20ml×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到褐色固体(567mg,产率76％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.02(d,j＝7.3hz,1h),5.56–5.63(m,1h),5.48–5.54(m,1h),4.20–4.45(m,2h),3.99–4.09(m,1h),3.81–3.91(m,3h),3.75(s,3h),3.28–3.46(m,1h),2.15–2.37(m,2h),1.36–1.51(m,9h),1.29(t,j＝7.2hz,3h)；ms(esi,pos.ion)m/z:366.20[m+h]+.300、步骤3：化合物(2r,4s)-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成301、将化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-(((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(567mg,1.55mmol)溶解于二氯甲烷(6ml)溶液中，加入4mol/l hcl的二氧六环溶液(8ml)，室温搅拌50min，减压浓缩除去溶剂，得到浅黄色固体(552mg,产率100％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)7.70(d,j＝7.5hz,1h),6.42(d,j＝7.4hz,1h),5.91–5.98(m,1h),4.41–4.50(m,1h),4.08(q,j＝7.1hz,2h),3.92(s,3h),3.80–3.87(m,1h),3.59–3.79(m,1h),3.40–3.47(m,1h),2.50–2.68(m,2h),1.37(t,j＝7.2hz,3h)；ms(esi,pos.ion)m/z:266.15[m+h-hcl]+.302、步骤4:化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成303、将化合物(2r,4s)-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(294mg,0.97mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入n,n-二异丙基乙胺(1.05ml,6.33mmol)，冷却至0℃，加入乙酰氯(118mg,1.95mmol)，室温搅拌3h后停止反应，加水(15ml)，二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到褐色液体(120mg,产率40％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.03(d,j＝7.4hz,1h),5.62–5.69(m,1h),5.54(s,1h),4.66–4.78(m,1h),4.57(t,j＝7.4hz,1h),4.11–4.18(m,1h),3.92–3.99(m,1h),3.84–3.92(m,2h),3.73–3.80(m,3h),3.46–3.52(m,1h),2.24–2.33(m,2h),1.99–2.06(m,3h),1.26–1.30(m,3h)；ms(esi,pos.ion)m/z:308.15[m+h]+.304、步骤5:(2r,4s)-1-乙酰基-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸的合成305、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(120mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(6ml)和水(3ml)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(42mg,1.00mmol)，50℃反应1h后停止，加稀盐酸(1m)调节溶液ph＝7，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4/1)得到白色固体(126mg,产率100％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)7.33–7.38(m,1h),7.00(s,1h),5.77–5.82(m,1h),5.22–5.29(m,1h),4.26–4.34(m,1h),3.96–4.05(m,1h),3.78–3.85(m,1h),3.69–3.78(m,3h),2.25–2.36(m,1h),2.15–2.245(m,1h),2.05–2.14(m,1h),1.86–1.96(m,3h),1.09–1.16(m,3h)；ms(esi,pos.ion)m/z:294.25[m+h]+.306、步骤6:1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-5-基(2r,4s)-1-乙酰基-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成307、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(120mg,0.36mmol)和苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-1,5(3h)-二醇(65mg,0.43mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中，加入n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(101mg,0.73mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(210mg,1.08mmol)和n,n-二异丙基乙胺(283mg,2.18mmol)，室温反应19h，减压浓缩除去溶剂，加水(10ml)搅拌5min，二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(11mg,产率7％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)7.65–7.71(m,1h),7.32–7.37(m,1h),7.16–7.20(m,1h),7.07–7.13(m,1h),5.90–6.00(m,1h),5.50–5.57(m,1h),5.03–5.10(m,2h),4.72(t,j＝7.7hz,1h),4.23–4.32(m,1h),3.99–4.06(m,1h),3.83–3.93(m,2h),3.58–3.67(m,1h),2.45–2.54(m,2h),2.09–2.17(m,3h),1.25–1.30(m,3h)；ms(esi,pos.ion)m/z:426.10[m+h]+.308、实施例9：(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基(2r,4s)-1-乙酰基-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物9)的合成309、310、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((2-乙氧基吡啶-4-基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(295mg,0.89mmol,实施例8步骤5)和n-乙基-6-(羟甲基)-n-甲基吡啶甲基酰胺(173mg,0.89mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中，加入n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(248mg,1.79mmol)，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(519mg,2.68mmol)和n,n-二异丙基乙胺(696mg,5.37mmol)，室温反应23h，减压浓缩除去溶剂，加水(10ml)搅拌5min，二氯甲烷萃取(20ml×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到白色固体(30mg,产率7％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.80(t,j＝7.8hz,1h),7.39–7.50(m,2h),6.98–7.04(m,1h),5.65–5.70(m,1h),5.49(s,1h),5.21–5.37(m,2h),4.64(t,j＝7.4hz,1h),4.10–4.19(m,1h),3.90–3.98(m,1h),3.77–3.91(m,2h),3.61–3.73(m,1h),3.54–3.61(m,1h),3.46–3.53(m,1h),3.26–3.38(m,1h),3.06(s,2h),2.98(s,1h),2.26–2.36(m,2h),2.06(s,3h),1.25–1.31(m,3h),1.20–1.24(m,1h),1.16(t,j＝7.0hz,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:470.20[m+h]+.311、实施例10：(s)-6-(3-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)哌啶-1-羰基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶甲酰胺(化合物10)的合成312、313、步骤1：化合物(s)-6-(3-((叔丁基氧羰基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶甲酸甲酯的合成314、将化合物(s)-3-(n-叔丁基氧羰基氨基)哌啶(1.05g,5.26mmol)、2,6-吡啶二羧酸单甲酯(1.82g,9.82mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(1.39g,10.2mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.89g,25.4mmol)和n,n-二异丙基乙胺(4.2ml,25.0mmol)，室温搅拌3h。加饱和食盐水(50ml)，水相用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到白色固体(1.68g,产率88％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)8.14(d,j＝7.9hz,1h),7.94(t,j＝7.8hz,1h),7.84(dd,j＝12.8,7.8hz,1h),5.34(s,1h),4.09–3.91(m,1h),3.98(s,3h),3.79–3.58(m,2h),3.55–3.33(m,2h),1.87–1.68(m,2h),1.68–1.57(m,1h),1.40(d,j＝41.3hz,9h),1.47–1.22(m,1h)；ms(esi,pos.ion)m/z:308.20[m-t-bu+2h]+.315、步骤2：化合物(s)-6-(3-氨基哌啶-1-羰基)吡啶甲酸甲酯的合成316、将化合物(s)-6-(3-((叔丁基羰基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶甲酸甲酯(1.65g,4.54mmol)溶于二氯甲烷(18ml)中，注入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5.0ml,20.0mmol,4mol/l)，室温搅拌3h。减压除去溶剂，向剩余物加入乙酸乙酯(20ml)溶解，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸浓缩得到粉红色固体(1.12g,产率94％)。ms(esi,pos.ion)m/z:264.15[m+h]+.317、步骤3：化合物(s)-6-(3-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶甲酸甲酯的合成318、将化合物(s)-6-(3-氨基哌啶-1-羰基)吡啶甲酸甲酯(777mg,2.95mmol)、3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)-碘苯(1.19g,3.50mmol,实施例3步骤3)、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(557mg,1.17mmol)、醋酸钯(134mg,0.58mmol)和碳酸铯(3.82g,11.7mmol)溶解于无水1,4-二氧六环(50ml)中，氮气保护下，90℃搅拌3h。减压浓缩，加入乙酸乙酯(200ml)，用饱和食盐水洗涤(100ml×3)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到黄色液体(394mg,产率28％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.19–8.11(m,1h),8.00–7.77(m,2h),6.99–6.84(m,1h),6.66–6.26(m,1h),6.32–6.03(m,2h),4.70–4.58(m,1h),4.12–4.05(m,1h),4.00–3.88(m,3h),3.85–3.68(m,3h),3.63–3.53(m,2h),3.47–3.22(m,1h),2.00–1.79(m,2h),1.74–1.55(m,2h),1.30–1.21(m,1h),0.66–0.57(m,2h),0.37–0.27(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:476.25[m+h]+.319、步骤4：化合物(s)-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶甲酸的合成320、将化合物(s)-6-(3-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶甲酸甲酯(350mg,0.74mmol)和氢氧化锂一水合物(62mg,1.48mmol)溶于四氢呋喃和水(6ml,(v/v)＝5/1)的混合液中，室温搅拌3h。减压除去四氢呋喃，向剩余物加入乙酸乙酯(50ml)稀释，用盐酸(2mol/l)调节ph＝1,用饱和食盐水(30ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到黄色粘稠固体(314mg,产率92％)。ms(esi,pos.ion)m/z:462.15[m+h]+.321、步骤5：化合物(s)-6-(3-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)哌啶-1-羰基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶甲酰胺的合成322、将化合物(s)-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶甲酸(105mg,0.23mmol)、n-甲基对甲基苯胺(52mg,0.43mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(59mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(209mg,1.09mmol)和n,n-二异丙基乙胺(179ul,1.08mmol)，室温搅拌3h。加饱和食盐水(20ml)，水相用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体(59mg,产率46％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.72(t,j＝7.7hz,1h),7.60(d,j＝7.8hz,1h),7.43–7.54(m,1h),6.97(d,j＝8.1hz,2h),6.90(d,j＝7.4hz,2h),6.67(s,1h),6.48(t,j＝76.8hz,1h),6.17(s,1h),6.00(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),4.47–4.29(m,1h),3.99–3.77(m,2h),3.49(s,1h),3.42–3.29(m,1h),3.25(s,3h),3.18–2.85(m,2h),2.98–2.84(m,1h),2.24–2.21(m,3h),2.07–1.83(m,2h),1.73–1.49(m,2h),1.31–1.21(m,1h),0.68–0.54(m,2h),0.43–0.29(m,2h)；13c nmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)168.0,166.7,151.9,151.7,145.8,141.0,137.9,136.6,131.3,129.6,126.5,125.4,124.7,124.4,124.2,116.9,102.3,99.7,77.4,77.2,76.9,73.6,51.0,48.7,43.8,37.5,28.6,21.3,21.0,10.3,3.2；ms(esi,pos.ion)m/z:565.20[m+h]+.323、实施例11：(s)-n-环己基-6-(3-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)哌啶-1-羰基)-n-甲基吡啶甲酰胺(化合物11)的合成324、325、将化合物(s)-6-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶甲酸(105mg,0.23mmol,实施例10步骤4)、n-甲基环己胺(56ul,0.43mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(59mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(209mg,1.09mmol)和n,n-二异丙基乙胺(179ul,1.08mmol)，室温搅拌3h。加饱和食盐水(20ml)，水相用二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到淡黄色固体(63mg,产率50％)。ms(esi,pos.ion)m/z:557.40[m+h]+.326、实施例12：(2s,4s)-(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物12)的合成327、328、步骤1：化合物(2s,4s)-1-叔丁基2-甲基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成329、在氮气氛围下，将化合物2-(环丙甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.0g,2.9mmol,实施例3步骤3)、(2s,4s)-1-叔丁基-2-甲基-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸酯盐酸盐(1.1g,3.9mmol)、碘化亚铜(55.6mg,0.29mmol)、二甲双胍(77.8mg,0.60mmol)和碳酸铯(2.9g,8.9mmol)溶于dmf(10ml)中，90℃加热反应1h。减压蒸馏，除去乙醇，加入水(30ml)，再用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝5/1)，得到黄色油状物(400mg,产率29％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.95–7.01(m,1h),6.46(t,j＝76.3hz,1h),6.16(s,1h),6.07–6.14(m,1h),4.26–4.47(m,1h),4.03–4.13(m,1h),3.85–3.91(m,1h),3.80(d,j＝6.8hz,2h),3.75(s,3h),3.22–3.47(m,1h),2.16–2.31(m,2h),1.38–1.49(m,9h),1.26–1.33(m,1h),0.59–0.66(m,2h),0.30–0.36(m,2h).330、步骤2：化合物(2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成331、将化合物(2s,4s)-1-叔丁基-2-甲基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(166mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m,3ml)，室温反应2h，减压浓缩，得到白色固体(142mg,产率99％)。ms(esi,pos.ion)m/z:357.30[m+h-hcl]+.332、步骤3：化合物(2s,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成333、将化合物(2s,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(142mg,0.36mmol)、乙酸(52mg,0.86mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(302mg,0.75mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴条件下滴加n,n-二异丙基乙胺(202mg,1.48mmol)，室温反应5h。加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac＝5/1)，得到黄色固体(125mg,产率87％)。ms(esi,pos.ion)m/z:399.20[m+h]+.334、步骤4：化合物(2s,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸的合成335、将化合物(2s,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(202mg,0.51mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和水(2ml)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(106mg,2.53mmol)，50℃反应2h，加稀盐酸(1m)调节溶液ph＝1，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体(123mg,产率63％)。ms(esi,pos.ion)m/z:385.15[m+h]+.336、步骤5：化合物(2s,4s)-(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成337、将化合物(2s,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(102mg,0.26mmol)、6-(羟甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶甲基酰胺(58mg,0.30mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(112mg,0.78mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(162mg,0.80mmol)和n,n-二异丙基乙胺(142mg,1.04mmol)，室温反应4h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(12mg,产率8％)。ms(esi,pos.ion)m/z:561.40[m+h]+.338、实施例13：1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-5-基(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物13)的合成339、340、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(211mg,0.55mmol,实施例7步骤4)、1-羟基-3h-[2,1]-苯并氧杂硼烷-5-醇(95mg,0.63mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(226mg,1.6mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(320mg,1.6mmol)和n,n-二异丙基乙胺(295mg,2.2mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(96mg,产率34％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.72(d,j＝7.8hz,1h),7.10(s,1h),7.00–7.06(m,2h),6.49(t,jf-h＝76.1hz,1h),6.19–6.25(m,1h),6.14–6.16(m,1h),4.96–5.08(m,2h),4.78–4.82(m,1h),4.23–4.35(m,1h),4.00–4.09(m,1h),3.81(d,j＝6.7hz,3h),3.46–3.50(m,1h),2.30–2.57(m,2h),2.14(s,3h),1.30–1.39(m,1h),0.61–0.66(m,2h),0.31–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:517.40[m+h]+.341、实施例14：(6-(乙基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物14)的合成342、343、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(93mg,0.24mmol,参考下文实施例15步骤5)、6-(羟甲基)-n-甲基-n-乙基吡啶-2-羧酰胺(60mg,0.31mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(112mg,0.78mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(edci)(160mg,0.79mmol)和n,n-二异丙基乙胺(dipea)(145mg,1.06mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到浅黄色固体(53mg,产率39％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.78(t,j＝7.8hz,1h),7.46(t,j＝6.9hz,2h),7.04(d,j＝8.8hz,1h),6.59(t,jf-h＝75.8hz,1h),6.44(d,j＝2.5hz,1h),6.30–6.34(m,1h),5.34–5.38(m,1h),5.18–5.23(m,1h),4.92–4.98(m,1h),4.66(t,j＝8.1hz,1h),3.88–3.92(m,1h),3.79(d,j＝6.8hz,2h),3.70–3.74(m,1h),3.52–3.57(m,1h),3.27–3.33(m,1h),3.04(s,2h),2.95(s,1h),2.52–2.58(m,1h),2.20–2.27(m,1h),2.06(s,3h),1.23–1.29(m,1h),1.19–1.22(m,1h),1.13(t,j＝7.0hz,2h),0.58–0.63(m,2h),0.29–0.33(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:562.30[m+h]+.344、实施例15：(2r,4s)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-5-基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物15)的合成345、346、步骤1：化合物3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯酚的合成347、在氮气氛围下，将化合物2-(环丙甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(2.0g,6.0mmol,实施例3步骤3)、n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺(10mg,0.031mmol)、乙酰丙酮铜(ii)(16.8mg,0.063mmol)和氢氧化钾(998mg,17.8mmol)溶于二甲基亚砜(4ml)和水(1ml)的混合溶剂中，80℃加热反应12h。加入水(30ml)，再用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝20/1)得到黄色油状物(630mg,产率47％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)6.89(d,j＝8.6hz,1h),6.50(d,jf-h＝76.5hz,1h),6.33(s,1h),6.15(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.51(t,j＝7.4hz,1h),4.11–4.16(m,1h),3.91–3.95(m,1h),3.81(d,j＝6.8hz,2h),3.76–3.79(m,1h),3.71(s,3h),3.44–3.48(m,1h),2.20–2.28(m,2h),2.04(s,3h),1.19–1.25(m,1h),0.55–0.60(m,2h),0.31–0.35(m,2h)；gc-ms(ei,pos.ion)m/z:230.0[m]+.348、步骤2：化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成349、在氮气氛围下，将化合物3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯酚(452mg,1.95mmol)、(2r,4r)-1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(567mg,2.31mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(480mg,0.47mmol)和三苯基膦(620mg,0.62mmol)溶于四氢呋喃(8ml)中，室温条件下反应12h。加入水(30ml)，再用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝20/1)得到黄色固体(650mg,产率73％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.02–7.05(m,1h),6.49(d,jf-h＝75.9hz,1h),6.43–6.46(m,1h),6.33(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),4.82(s,1h),4.36–4.47(m,1h),3.80(d,j＝6.9hz,2h),3.74–3.76(m,1h),3.72(s,3h),3.60–3.71(m,1h),2.44–2.54(m,1h),2.13–2.22(m,1h),1.43(s,4h),1.39(s,5h),1.25–1.29(m,1h),0.59–0.63(m,2h),0.29–0.33(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:358.20[m-boc+2h]+.350、步骤3：化合物(2r,4s)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成351、将化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(411mg,0.90mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m,3ml)，室温反应2h，减压浓缩，得到黄色固体(392mg,产率100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.04(d,j＝8.5hz,1h),6.51(d,jf-h＝75.7hz,1h),6.55(s,1h),6.36(d,j＝8.3hz,1h),5.06(s,1h),4.91–4.98(m,1h),4.57–4.67(m,1h),3.99–4.11(m,1h),3.82–3.86(m,2h),3.80(s,3h),3.56–3.62(m,1h),2.56–2.77(m,2h),1.27–1.31(m,1h),0.60–0.64(m,2h),0.31–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:358.40[m+h-hcl]+.352、步骤4：化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成353、将化合物(2r,4s)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(394mg,0.98mmol)、乙酸(126mg,2.1mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(825mg,2.05mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冰浴条件下滴加n,n-二异丙基乙胺(562mg,4.1mmol)，室温反应2h。加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体(391mg,产率98％)。1h nmr(400mhz,cd3od):δ(ppm)7.07(d,j＝8.6hz,1h),6.63(t,jf-h＝73.4hz,1h),6.60–6.66(m,1h),6.48–6.52(m,1h),3.92–4.00(m,1h),3.92–4.00(m,2h),3.78–3.82(m,1h),3.74(s,3h),3.66–3.72(m,1h),3.17–3.23(m,1h),2.30–2.19(m,1h),2.07(s,3h),2.01(d,j＝12.0hz,1h),1.28–1.31(m,1h),0.59–0.63(m,2h),0.33–0.35(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:400.10[m+h]+.354、步骤5：化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸的合成将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(372mg,0.93mmol)溶于四氢呋喃(4ml)和水(2ml)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(202mg,4.81mmol)，50℃反应2h，加稀盐酸(1m)调节溶液ph＝1，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到黄色固体(260mg,产率72％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.08(d,j＝8.8hz,1h),6.52(t,jf-h＝75.8hz,1h),6.47(d,j＝2.7hz,1h),6.36(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),4.91(s,1h),4.54–4.68(m,1h),3.86–3.90(m,1h),3.82(d,j＝6.9hz,2h),3.72–3.75(m,1h),2.42–2.53(m,2h),2.08(s,2h),2.06(s,1h),1.27–1.32(m,1h),0.61–0.66(m,2h),0.32–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:386.10[m+h]+.355、步骤6：化合物(2r,4s)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊烷-5-基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成356、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(104mg,0.27mmol)、1-羟基-3h-[2,1]-苯并氧杂硼烷-5-醇(50mg,0.33mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(114mg,0.80mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(157mg,0.78mmol)和n,n-二异丙基乙胺(152mg,1.12mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(43mg,产率31％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.71(d,j＝7.9hz,1h),7.08–7.10(m,2h),7.02(d,j＝7.9hz,1h),6.54(d,jf-h＝75.8hz,1h),6.50(d,j＝2.5hz,1h),6.37(dd,j＝8.8,2.5hz,1h),5.01–5.05(m,1h),4.98(s,2h),4.77–4.81(m,1h),3.98(dd,j＝11.3,4.0hz,1h),3.83(d,j＝7.0hz,2h),3.79–3.82(m,1h),2.68–2.74(m,1h),2.32–2.39(m,1h),2.14(s,3h),1.27–1.32(m,1h),0.61–0.66(m,2h),0.32–0.36(m,2h)；13c nmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)170.73,170.37,155.44,155.17,154.86,152.81,151.84,134.88,131.89,123.53,120.60,116.24,114.24,105.48,103.60,75.94,73.82,70.52,57.89,53.28,34.90,22.06,9.97,3.14；ms(esi,pos.ion)m/z:518.30[m+h]+.357、实施例16：1-氧代异吲哚啉-5-基(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物16)的合成358、359、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(105mg,0.27mmol,实施例7步骤4)、5-羟基异吲哚-1-酮(45mg,0.30mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(123mg,0.86mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(149mg,0.74mmol)和n,n-二异丙基乙胺(143mg,1.05mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(11mg,产率8％)。1h nmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)7.82(d,j＝8.3hz,1h),7.39(s,1h),7.28(d,j＝8.2hz,1h),6.93(d,j＝8.6hz,1h),6.54(t,jh-f＝65.4hz,1h),6.37(d,j＝2.2hz,1h),6.21(dd,j＝8.6,2.1hz,1h),4.76(t,j＝7.7hz,1h),4.46–4.48(m,2h),4.25–4.30(m,1h),4.03(dd,j＝10.5,5.5hz,1h),3.85(d,j＝6.7hz,2h),3.59(dd,j＝10.5,3.3hz,1h),2.46–2.49(m,2h),2.13(s,3h),1.31–1.34(m,1h),0.59–0.61(m,2h),0.33–0.37(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:516.20[m+h]+.360、实施例17：(2r,4s)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物17)的合成361、362、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(324mg,0.84mmol,实施例7步骤4)、6-(羟甲基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶甲酸酰胺(225mg,0.88mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(336mg,2.34mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(483mg,2.4mmol)和n,n-二异丙基乙胺(444mg,2.36mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到粉色固体(243mg,产率46％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.54(s,1h),7.16–7.30(m,2h),6.94–7.01(m,3h),6.84–6.92(m,2h),6.46(t,jf-h＝76.2hz,1h),6.18(d,j＝1.8hz,1h),6.08–6.11(m,2h),5.08(dd,j＝49.4,13.0hz,2h),4.62–4.66(m,1h),4.18–4.21(m,1h),3.96–4.00(m,1h),3.78(d,j＝6.7hz,2h),3.44(s,3h),3.37–3.41(m,1h),2.32–2.52(m,2h),2.24(s,3h),2.06(s,3h),1.26–1.32(m,1h),0.59–0.64(m,2h),0.30–0.34(m,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)171.6,169.8,168.3,154.6,153.7,151.7,145.3,141.5,136.9,136.5,132.7,129.5,126.6,124.0,122.4,121.3,119.2,116.6,114.0,104.7,100.6,73.8,66.7,60.3,57.3,53.5,52.7,35.3,22.2,20.8,10.1,3.1；ms(esi,pos.ion)m/z:623.25[m+h]+.363、实施例18：(2r,4s)-1-氧代异吲哚啉-5-基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物18)的合成364、365、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(87mg,0.23mmol,实施例15步骤5)、5-羟基异吲哚-1-酮(39mg,0.26mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(93mg,0.65mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(132mg,0.65mmol)和n,n-二异丙基乙胺(123mg,0.90mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到浅黄色固体(38mg,产率33％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.87(d,j＝8.1hz,1h),7.49(s,1h),7.33(s,1h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),7.12(d,j＝8.7hz,1h),6.56(t,jf-h＝75.7hz,1h),6.52(d,j＝2.6hz,1h),6.40(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),5.04–5.10(m,1h),4.79(t,j＝8.3hz,1h),4.44(s,2h),3.98–4.02(m,1h),3.86(d,j＝6.9hz,2h),3.81–3.84(m,1h),2.71–2.76(m,1h),2.34–2.41(m,1h),2.15(s,3h),1.30–1.34(m,1h),0.64–0.69(m,2h),0.35–0.39(m,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)170.59,169.78,154.90,153.57,151.92,145.16,135.04,129.82,124.97,123.60,121.57,118.83,116.75,116.25,105.67,103.75,76.15,73.91,57.94,53.24,45.40,34.93,22.14,10.01,3.16；ms(esi,pos.ion)m/z:517.15[m+h]+.366、实施例19：(2r,4s)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物19)的合成367、368、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(57mg,0.15mmol,实施例15步骤5)，6-(羟甲基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶-2-甲酰胺(43mg,0.17mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(72mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(97mg,0.48mmol)和n,n-二异丙基乙胺(90mg,0.66mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(10mg,产率11％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.49–7.60(m,1h),7.23–7.29(m,2h),7.06(d,j＝8.8hz,1h),6.93–7.00(m,2h),6.81–6.92(m,2h),6.51(t,jf-h＝75.8hz,1h),6.46(d,j＝2.6hz,1h),6.32–6.35(m,1h),5.10–5.19(m,1h),4.86–5.02(m,2h),4.65(t,j＝8.0hz,1h),3.91(dd,j＝11.3,4.2hz,1h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.71–3.74(m,1h),3.45(s,3h),2.53–2.58(m,1h),2.22–2.30(m,1h),2.23(s,3h),2.07(s,3h),1.27–1.32(m,1h),0.60–0.65(m,2h),0.31–0.35(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:624.50[m+h]+.369、实施例20：6-(((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶甲酰胺(化合物20)的合成370、371、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(111mg,0.29mmol,实施例7步骤4)、6-(氨基甲基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶甲酸酰胺(69mg,0.27mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(121mg,0.84mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(152mg,0.75mmol)和n,n-二异丙基乙胺(155mg,1.14mmol)，室温反应5h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(86mg,产率48％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.47–7.51(m,2h),7.05–7.17(m,2h),6.89–6.98(m,6h),6.46(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.21(d,j＝2.3hz,1h),6.13(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),4.57–4.67(m,1h),4.32–4.42(m,2h),4.24–4.30(m,1h),3.95(dd,j＝9.9,6.3hz,1h),3.79(d,j＝6.8hz,2h),3.45(s,3h),3.31(dd,j＝10.1,5.6hz,1h),2.50–2.61(m,1h),2.25–2.43(m,1h),2.23(s,3h),2.05(s,3h),1.24–1.30(m,1h),0.58–0.63(m,2h),0.30–0.34(m,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)δ171.17,170.54,168.49,156.12,153.44,151.57,145.76,141.47,136.85,136.56,132.41,129.62,126.51,123.92,121.83,121.73,116.66,104.79,100.34,77.32,77.00,76.68,73.74,58.45,53.66,52.69,44.38,34.70,22.36,20.83,10.11,3.05；ms(esi,pos.ion)m/z:622.30[m+h]+.372、实施例21：化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-n-(1-氧代异吲哚啉-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物21)的合成373、374、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(99mg,0.26mmol,实施例7步骤4)、5-氨基异吲哚-1-酮(44mg,0.30mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(113mg,0.79mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(164mg,0.81mmol)和n,n-二异丙基乙胺(152mg,1.12mmol)，室温反应6h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到浅黄色固体(33mg,产率25％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.08(s,1h),7.39–7.58(m,2h),7.18–7.30(m,1h),6.96(d,j＝8.5hz,1h),6.45(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.20–6.26(m,2h),5.08(s,1h),4.14–4.22(m,2h),3.96–4.07(m,2h),3.76–3.84(m,2h),3.52(d,j＝7.7hz,1h),2.40–2.53(m,1h),2.24–2.35(m,1h),2.19(s,3h),1.96–2.17(m,2h),1.26–1.33(m,1h),0.59–0.64(m,2h),0.30–0.35(m,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)171.2,170.7,170.0,151.7,145.8,145.0,141.8,132.4,126.8,124.1,123.9,119.2,116.7,112.8,105.2,100.2,74.0,59.4,54.9,52.6,45.8,29.7,22.6,10.2,3.2；ms(esi,pos.ion)m/z:515.15[m+h]+.375、实施例22：(2r,4s)-(6-(环己基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物22)的合成376、377、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(100mg,0.26mmol,实施例7步骤4)、6-(羟甲基)-n-甲基-n-环己基吡啶甲基酰胺(74mg,0.30mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(111mg,0.77mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(169mg,0.84mmol)和n,n-二异丙基乙胺(162mg,1.19mmol)，室温反应3h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到粉红色固体(43mg,产率27％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.77(dd,j＝14.8,7.5hz,1h),7.43(dd,j＝14.7,7.9hz,2h),6.97(d,j＝8.6hz,1h),6.46(t,jf-h＝76.2hz,1h),6.15–6.18(m,1h),6.08–6.11(m,1h),5.30–5.36(m,1h),5.20–5.28(m,1h),4.67(dd,j＝7.9,6.2hz,1h),4.45–4.59(m,1h),4.13–4.27(m,1h),3.86–4.11(m,2h),3.79(d,j＝6.8hz,2h),3.35–3.50(m,1h),2.96(s,2h),2.80(s,1h),2.30–2.39(m,1h),2.19–2.29(m,1h),2.06–2.08(m,3h),1.72–1.84(m,4h),1.49–1.54(m,2h),1.38–1.46(m,2h),1.25–1.31(m,2h),1.02–1.12(m,1h),0.59–0.64(m,2h),0.30–0.34(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:615.20[m+h]+.378、实施例23：(2r,4s)-3-氨基甲酰基苄基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物23)的合成379、380、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(133mg,0.35mmol,实施例7步骤4)、3-(羟甲基)苯甲酰胺(42mg,0.28mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(136mg,0.95mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(182mg,0.90mmol)和n,n-二异丙基乙胺(155mg,1.14mmol)，室温反应4h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到亮黄色固体(84mg,产率59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.86–7.89(m,2h),7.79(s,1h),7.34–7.40(m,2h),6.97(d,j＝8.6hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.2hz,1h),6.21(d,j＝2.3hz,1h),6.10(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),5.91(s,1h),5.46(d,j＝13.3hz,1h),5.10(d,j＝13.3hz,1h),4.65(t,j＝7.3hz,1h),4.10–4.25(m,2h),3.97(dd,j＝10.3,5.5hz,1h),3.77(d,j＝6.8hz,2h),3.44(dd,j＝10.3,3.3hz,1h),2.28–2.31(m,2h),2.04(s,3h),1.32–1.38(m,1h),0.58–0.62(m,2h),0.29–0.33(m,2h)；13c nmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)172.2,170.4,151.6,145.4,136.2,133.7,132.4,129.5,128.6,127.7,125.0,123.9,118.3,116.6,114.9,104.3,100.5,73.7,65.6,57.7,53.5,52.7,35.2,22.3,10.1,3.1；ms(esi,pos.ion)m/z:518.10[m+h]+.381、实施例24：(2r,4s)-(6-(环己基(甲基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物24)的合成382、383、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(142mg,0.37mmol,实施例15步骤5)、6-(羟甲基)-n-甲基-n-环己基-吡啶甲基酰胺(78mg,0.31mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(134mg,0.94mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(202mg,1.00mmol)和n,n-二异丙基乙胺(182mg,1.34mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到浅黄色固体(57mg,产率30％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)7.78(q,j＝8.0hz,1h),7.40–7.50(m,2h),7.06(d,j＝8.7hz,1h),6.51(t,j＝75.8hz,1h),6.43–6.47(m,1h),6.31–6.34(m,1h),5.34–5.40(m,1h),5.21(t,j＝14.0hz,1h),4.92–4.99(m,1h),4.65–4.70(m,1h),3.88–3.94(m,1h),3.80(d,j＝6.9hz,2h),3.71–3.76(m,1h),2.96(s,2h),2.79(s,1h),2.53–2.59(m,1h),2.23–2.29(m,1h),2.05–2.09(m,3h),1.79(d,j＝9.5hz,3h),1.64–1.75(m,2h),1.47–1.55(m,2h),1.39–1.46(m,2h),1.25–1.29(m,1h),0.99–1.08(m,2h),0.60–0.63(m,2h),0.34–0.31(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:616.25[m+h]+.384、实施例25：(2r,4s)-3-氧代异吲哚-5-基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物25)的合成385、386、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(229mg,0.59mmol,实施例15步骤5)、6-羟基异吲哚-1-酮(79mg,0.53mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(245mg,1.71mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(342mg,1.69mmol)和n,n-二异丙基乙胺(292mg,2.15mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到白色固体(82mg,产率30％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)7.58(d,j＝1.6hz,1h),7.47(d,j＝8.2hz,1h),7.39(dd,j＝8.2,1.8hz,1h),7.34(s,1h),7.10(d,j＝8.7hz,1h),6.54(t,jf-h＝75.8hz,1h),6.50(d,j＝2.5hz,1h),6.38(dd,j＝8.7,2.6hz,1h),5.01–5.07(m,1h),4.79(t,j＝8.2hz,1h),4.41–4.45(m,2h),3.98(dd,j＝11.3,4.1hz,1h),3.84(d,j＝6.9hz,2h),3.79–3.81(m,1h),2.69–2.73(m,1h),2.34–2.39(m,1h),2.12(s,3h),1.28–1.34(m,1h),0.63–0.66(m,2h),0.34–0.37(m,2h)；13c nmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)170.76,170.71,169.69,154.96,151.89,150.65,141.01,135.02,133.50,125.62,124.19,123.59,116.60,116.29,105.75,103.71,76.14,73.89,57.81,53.22,45.37,34.96,22.15,10.02,3.15；ms(esi,pos.ion)m/z:517.20[m+h]+.387、实施例26：(2r,4s)-(6-氨基甲酰基吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物26)的合成388、389、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(232mg,0.60mmol,实施例15步骤5)、6-(羟甲基)吡啶甲酰胺(78mg,0.51mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(234mg,1.63mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(320mg,1.59mmol)和n,n-二异丙基乙胺(282mg,2.07mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到浅黄色固体(112mg,产率42％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)8.11(d,j＝7.5hz,1h),8.05(s,1h),7.86(t,j＝7.7hz,1h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),6.52(t,jf-h＝75.7hz,1h),6.46(d,j＝1.6hz,1h),6.33–6.35(m,1h),5.97(s,1h),5.45(d,j＝13.7hz,1h),5.20(d,j＝13.7hz,1h),4.98(s,1h),4.72(t,j＝8.0hz,1h),3.92–3.94(m,1h),3.81(d,j＝6.8hz,2h),3.76(d,j＝11.2hz,1h),2.58–2.61(m,1h),2.23–2.27(m,1h),2.09(s,3h),1.26–1.33(m,1h),0.62–0.63(m,2h),0.33–0.34(m,2h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ(ppm)171.8,169.7,166.6,155.0,154.5,151.9,149.3,138.2,135.0,124.1,123.6,121.6,118.9,116.3,113.7,105.7,103.7,73.9,66.5,57.6,53.2,35.0,22.2,10.0,3.2；ms(esi,pos.ion)m/z:520.20[m+h]+.390、实施例27：6-(((2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-甲酰胺基)甲基)吡啶甲酰胺(化合物27)的合成391、392、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-羧酸(142mg,0.73mmol,实施例15步骤5)、6-(氨基甲基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(62mg,0.33mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(134mg,0.93mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(202mg,1.00mmol)和n,n-二异丙基乙胺(182mg,1.34mmol)，室温反应11h，加入二氯甲烷(15ml)，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到浅黄色固体(25mg,产率15％)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm)8.87(d,j＝22.8hz,2h),8.11(d,j＝7.6hz,1h),7.83(t,j＝7.7hz,1h),7.37(d,j＝7.7hz,1h),7.08(d,j＝8.7hz,1h),6.53(t,jf-h＝75.8hz,1h),6.49(d,j＝2.7hz,1h),6.43(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),5.82(s,1h),5.02–5.05(m,1h),4.95(dd,j＝8.3,4.4hz,1h),4.71(dd,j＝17.4,4.9hz,1h),4.55(dd,j＝17.4,3.6hz,1h),3.83(d,j＝6.9hz,1h),3.79(dd,j＝11.2,5.4hz,1h),3.68(dd,j＝11.3,3.8hz,1h),2.98–3.02(m,1h),2.16–2.20(m,1h),2.12(s,3h),1.29–1.33(m,1h),0.63–0.66(m,2h),0.34–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:519.55[m+h]+.393、实施例28：(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-n-((3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物28)的合成394、395、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(158mg,0.411mmol,实施例7步骤4)、6-(氨基甲基)异吲哚啉-1-酮(50mg,0.31mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(136mg,0.95mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(193mg,0.96mmol)和n,n-二异丙基乙胺(165mg,1.22mmol)，室温反应11h，加入水(15ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(77mg,产率47％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.22–8.25(m,1h),7.60(s,1h),7.54(s,1h),7.43(d,j＝7.8hz,1h),7.28(d,j＝7.9hz,1h),6.97(d,j＝8.5hz,1h),6.47(t,j＝76.3hz,1h),6.22(d,j＝2.2hz,1h),6.12–6.16(m,1h),4.73–4.79(m,2h),4.32–4.39(m,1h),4.19–4.21(m,1h),4.14–4.17(m,1h),3.99–4.05(m,2h),3.90–3.97(m,1h),3.80(d,j＝6.9hz,2h),3.33–3.37(m,1h),2.56–2.61(m,1h),2.08(s,3h),1.36–1.43(m,1h),1.20–1.29(m,1h),0.59–0.63(m,2h),0.31–0.34(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:529.90[m+h]+.396、实施例29：(2r,4s)-(3-氧代异吲哚啉-5-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物29)的合成397、398、将化合物(2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(152mg,0.40mmol,实施例7步骤4)、6-(羟甲基)异吲哚啉-1-酮(50mg,0.31mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(146mg,1.02mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(203mg,1.00mmol)和n,n-二异丙基乙胺(175mg,1.29mmol)，室温反应11h，加入水(15ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到黄色固体(20mg,产率12％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.04–8.16(m,1h),7.83–7.86(m,1h),7.38–7.49(m,2h),6.96–6.98(m,1h),6.47(t,j＝76.3hz,1h),6.19–6.23(m,1h),6.07–6.13(m,1h),5.32–5.35(m,1h),5.18–5.23(m,1h),4.64–4.74(m,1h),4.33(s,1h),4.15–4.25(m,1h),3.94–4.03(m,2h),3.80(d,j＝6.8hz,2h),3.41–3.47(m,2h),2.23–2.34(m,2h),2.09(s,1h),2.07(s,2h),1.28–1.30(m,1h),0.58–0.63(m,2h),0.31–0.34(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:530.20[m+h]+.399、实施例30：n2-(((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-n5-乙基-n5-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺(化合物30)的合成：400、401、步骤1：化合物(2r,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成402、将化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(2.4g,5.3mmol,实施例7步骤1)溶于无水四氢呋喃(60ml)中，冰浴下加入硼氢化锂(180mg,8.26mmol)，室温反应3h后加入冰水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，有机相用稀盐酸(1m,15ml)洗，再用饱和氯化钠水溶液(15ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝2/1)，得到无色油状物(1.83g,产率81％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.99(d,j＝8.5hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.2hz,1h),6.16(d,j＝2.5hz,1h),6.10(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.51(s,1h),4.06–4.15(m,1h),3.97(s,1h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.70–3.76(m,1h),3.61–3.65(m,2h),3.38–3.40(m,1h),2.01–2.04(m,1h),1.83–1.95(m,1h),1.46(s,9h),1.27–1.30(m,1h),0.61–0.65(m,2h),0.32–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:373.20[m-t-bu+2h]+.403、步骤2：化合物((2r,4s)-叔丁基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成404、将化合物(2r,4s)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.76g,4.11mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(2.0ml,14.2mmol)，冰浴中加入甲磺酰氯(1.44g,12.3mmol)，室温反应6h，加水(30ml)停止反应，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，进行硅胶柱层析色谱分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝2/1)，得到黄色油状物(1.33g,产率64％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.97(d,j＝8.6hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.3hz,1h),6.20(d,j＝2.3hz,1h),6.12(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.46–4.52(m,1h),4.27–4.29(m,1h),4.17–4.19(m,2h),4.10–4.12(m,1h),3.81(d,j＝6.8hz,2h),3.71(dd,j＝11.1,6.2hz,1h),3.25–3.26(m,1h),3.02(s,3h),2.33–2.39(m,1h),1.92–2.02(m,1h),1.45(s,9h),1.26–1.30(m,1h),0.60–0.64(m,2h),0.32–0.35(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:451.05[m-t-bu+2h]+.405、步骤3：化合物(2r,4s)-叔丁基2-(叠氮甲基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯的合成406、将化合物((2r,4s)-叔丁基4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.23g,2.43mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，加入叠氮化钠(503mg,7.74mmol)，80℃加热反应1.5h，冷却至室温，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水na2so4干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝5/1)，得到无色油状物(420mg,产率38％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)6.99(d,j＝8.5hz,1h),6.47(t,jf-h＝76.2hz,1h),6.17(d,j＝2.4hz,1h),6.12(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),4.00–4.15(m,2h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.68–3.72(m,1h),3.53–3.65(m,1h),3.23–3.44(m,2h),2.19–2.25(m,1h),1.92–2.03(m,1h),1.46(s,9h),1.27–1.30(m,1h),0.61–0.65(m,2h),0.32–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:398.10[m-t-bu+2h]+.407、步骤4：化合物(3s,5r)-5-(叠氮基甲基)-n-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐的合成408、将化合物(2r,4s)-叔丁基2-(叠氮甲基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(400mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(20ml)溶剂中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m,5ml)，室温反应2h，减压浓缩，得到黄色固体(0.35g,产率100％)。ms(esi,pos.ion)m/z:354.15[m+h-hcl]+.409、步骤5：化合物1-((2r,4s)-2-(叠氮甲基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1-基乙-1-酮的合成410、将化合物(3s,5r)-5-(叠氮基甲基)-n-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(0.37g,0.95mmol)、乙酸(135mg,2.25mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(868mg,2.17mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冰浴条件下滴加n,n-二异丙基乙胺(582mg,4.28mmol)，室温反应2h。加入饱和食盐水(20ml)，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝1/1)，得到黄色固体(330mg,产率88％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.02(d,j＝8.5hz,1h),6.49(t,jf-h＝76.1hz,1h),6.25(d,j＝2.3hz,1h),6.18(dd,j＝8.6,2.4hz,1h),4.33–4.39(m,1h),4.18–4.22(m,1h),3.95(dd,j＝12.4,4.7hz,1h),3.81–3.85(m,2h),3.67–3.75(m,1h),3.42(dd,j＝10.7,4.1hz,1h),3.35(dd,j＝12.4,2.3hz,1h),2.25–2.30(m,1h),2.05(s,3h),1.98–2.01(m,1h),1.28–1.34(m,1h),0.61–0.66(m,2h),0.33–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:396.15[m+h]+.411、步骤6：化合物1-((2r,4s)-2-(氨基甲基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮盐酸盐的合成412、将1-((2r,4s)-2-(叠氮甲基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1-基乙-1-酮(330mg,0.83mmol)溶于无水甲醇(20ml)中，加入钯炭(33mg)，排除空气，通入氢气室温反应5h。用硅藻土抽滤除去催化剂，滤液浓缩得到褐色固体。再次将所得褐色固体溶于二氯甲烷(10ml)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m,2ml)，室温反应0.5h，减压浓缩，得到褐色固体(330mg,产率100％)。ms(esi,pos.ion)m/z:370.20[m+h-hcl]+.413、步骤7：化合物6-((((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)烟酸甲酯的合成414、将化合物1-((2r,4s)-2-(氨基甲基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷基-1-基)乙-1-酮盐酸盐(98mg,0.24mmol)、5-甲氧基羰基吡啶-2-羧酸(60.6mg,0.34mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(173mg,0.86mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(115mg,0.80mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，冷却至0℃后，加入n,n-二异丙基乙胺(156mg,1.15mmol)，室温反应2h，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)得到浅黄色油状物(70mg,产率54％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)9.19(s,1h),8.77(br.s,1h),8.43–8.48(m,1h),8.24(d,j＝8.1hz,1h),6.97(d,j＝8.6hz,1h),6.47(t,j＝76.2hz,1h),6.19(d,j＝2.4hz,1h),6.10(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),4.41–4.46(m,1h),4.15–4.21(m,1h),3.98–3.99(m,3h),3.80–3.85(m,3h),3.67–3.72(m,1h),3.59–3.64(m,1h),3.36–3.39(m,1h),3.15–3.19(m,1h),2.27–2.31(m,1h),2.08(s,3h),1.97–2.01(m,1h),1.28–1.31(m,1h),0.61–0.65(m,2h),0.32–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:533.20[m+h]+.415、步骤8：化合物6-((((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)烟酸的合成416、将化合物6-((((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)烟酸甲酯(62mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(6ml)和水(2ml)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(26mg,0.62mmol)，50℃反应2h，加稀盐酸(1m)调节溶液ph＝1，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体(53mg,产率88％)。ms(esi,pos.ion)m/z:519.10[m+h]+.417、步骤9：化合物n2-((((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-n5-乙基-n5-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺的合成418、将化合物6-((((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基甲酰基)烟酸(48mg,0.092mmol)、n-甲基乙基胺(16mg,0.27mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(63mg,0.31mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(42mg,0.29mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冷却至0℃后，加入n,n-二异丙基乙胺(66mg,0.48mmol)，室温反应6h，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)得到白色固体(39mg,产率75％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)8.73–8.68(m,1h),8.66–8.60(m,1h),8.21(d,j＝7.9hz,1h),7.85–7.89(m,1h),6.97(d,j＝8.6hz,1h),6.47(t,j＝76.2hz,1h),6.20(d,j＝2.4hz,1h),6.10(dd,j＝8.5,2.4hz,1h),4.40–4.44(m,1h),4.15–4.20(m,1h),3.79–3.87(m,3h),3.55–3.73(m,4h),3.37(dd,j＝10.5,5.0hz,1h),3.24–3.29(m,1h),2.92–3.12(m,1h),2.27–2.32(m,1h),2.08(s,3h),1.96–2.00(m,1h),1.28–1.31(m,1h),1.21–1.24(m,1h),1.13–1.17(m,2h),0.61–0.65(m,2h),0.34–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:560.30[m+h]+.419、实施例31：n-(((2r,4s)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物31)的合成420、421、将化合物1-((2r,4s)-2-(氨基甲基)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮盐酸盐(96mg,0.24mmol,实施例30步骤6)、邻乙氧基苯甲酸(53mg,0.32mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(153mg,0.76mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(111mg,0.77mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冷却至0℃后，加入n,n-二异丙基乙胺(142mg,1.04mmol)，室温反应2h，有机相用水洗(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝20/1)得到浅黄色固体(72mg,产率59％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)8.29–8.32(m,1h),8.15(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.41–7.43(m,1h),7.05(t,j＝7.5hz,1h),6.95(dd,j＝8.4,3.6hz,2h),6.46(t,j＝76.3hz,1h),6.21(d,j＝2.4hz,1h),6.09(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),4.35–4.39(m,1h),4.20–4.25(m,3h),3.80–3.84(m,4h),3.68–3.72(m,2h),3.33(dd,j＝10.4,5.5hz,1h),2.38–2.42(m,1h),2.05(s,3h),1.87–1.92(m,1h),1.50(t,j＝7.0hz,3h),1.21–1.29(m,1h),0.60–0.63(m,2h),0.33–0.36(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:518.20[m+h]+.422、实施例32：n2-(((2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-n5-乙基-n5-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺(化合物32)的合成423、424、步骤1：化合物(2r,4s)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成425、将化合物(2r,4s)-1-叔丁基2-甲基4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(100mg,0.22mmol,实施例15步骤2)溶于无水四氢呋喃(10ml)中，置于冰浴下搅拌，加入硼氢化锂(27mg,1.12mmol)，室温搅拌2h。加水淬灭反应，减压除去溶剂，向剩余物加饱和食盐水(10ml)，水相用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得无色透明液体(90mg,产率96％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.05(d,j＝8.7hz,1h),6.51(t,j＝75.9hz,1h),6.46(d,j＝2.6hz,1h),6.37–6.30(m,1h),4.86–4.69(m,2h),4.17–4.11(m,1h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.78–3.68(m,2h),3.62–3.48(m,2h),2.32–2.22(m,1h),1.85–1.73(m,1h),1.47(s,2h),1.44(s,7h),1.27–1.24(m,1h),0.66–0.59(m,2h),0.36–0.29(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:374.10[m-t-bu+2h]+.426、步骤2：化合物(2r,4s)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-2-((甲磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成427、将化合物(2r,4s)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-2-羟甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.41g,5.61mmol)和三乙胺(1.57ml,11.20mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，在0℃下缓慢滴入甲磺酰氯(564μl,7.26mmol)，室温搅拌2h。滤去固体，滤饼用乙酸乙酯(10ml)洗涤，合并有机相，减压除去溶剂，得到黄色液体(3.87g,产率100％)。428、步骤3：化合物(2r,4s)-2-叠氮甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成429、将化合物(2r,4s)-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)-2-((甲磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.84g,5.60mmol)和叠氮化钠(608mg,9.07mmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(12ml)中，置于80℃下搅拌3h。减压浓缩除去n,n-二甲基甲酰胺，加入乙酸乙酯(100ml)稀释，有机相用饱和食盐水(30ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得无色透明液体(1.96g,产率77％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.06(d,j＝8.6hz,1h),6.52(t,j＝75.9hz,1h),6.46(d,j＝2.5hz,1h),6.35(dd,j＝8.8,2.7hz,1h),4.80(s,1h),4.21–4.06(m,1h),4.06–3.87(m,1h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.76–3.65(m,1h),3.62–3.49(m,1h),3.38–3.18(m,1h),2.36–2.21(m,1h),2.22–2.09(m,1h),1.53–1.43(m,9h),1.30–1.23(m,1h),0.67–0.56(m,2h),0.38–0.29(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:399.10[m-t-bu+2h]+.430、步骤4：化合物(2r,4s)-2-叠氮甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷盐酸盐的合成431、将化合物(2r,4s)-2-叠氮甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.92g,4.22mmol)溶于dcm(15ml)中，注入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(6.0ml,24.0mmol,4mol/l)，室温搅拌3h。减压除去溶剂，得到黄色固体(1.63g,产率99％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.03(d,j＝8.7hz,1h),6.54(d,j＝2.1hz,1h),6.49(t,j＝75.8hz,1h),6.34(dd,j＝8.7,2.2hz,1h),4.99(s,1h),4.08–3.97(m,1h),3.96–3.86(m,2h),3.80(d,j＝5.8hz,2h),3.78–3.70(m,1h),3.58–3.48(m,1h),2.41–2.32(m,1h),2.16–2.04(m,1h),1.28–1.17(m,1h),0.64–0.57(m,2h),0.36–0.27(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:355.14[m-hcl+h]+.432、步骤5：化合物1-((2r,4s)-2-叠氮甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮的合成433、将化合物(2r,4s)-2-叠氮甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷盐酸盐(1.60g,4.09mmol)和三乙胺(1.73ml,12.3mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，在0℃下缓慢滴入乙酰氯(440μl,6.20mmol)，室温搅拌2h。加水淬灭反应，加入乙酸乙酯(100ml)稀释，有机相用水(30ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黄色液体(1.64g,产率100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.06(d,j＝8.8hz,1h),6.51(t,j＝75.8hz,1h),6.44(d,j＝2.7hz,1h),6.37–6.32(m,1h),4.94–4.84(m,1h),4.41–4.33(m,1h),4.13–4.04(m,1h),3.81(d,j＝6.9hz,2h),3.77–3.67(m,2h),3.31–3.24(m,1h),2.33–2.22(m,1h),2.22–2.10(m,1h),2.05(s,3h),1.27–1.24(m,1h),0.65–0.59(m,2h),0.36–0.30(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:397.10[m+h]+.434、步骤6：化合物1-((2r,4s)-2-氨基甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮盐酸盐的合成435、将化合物1-((2r,4s)-2-叠氮甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮(400mg,1.01mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入钯/碳(50mg,10％)，置于室温搅拌1h，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.0ml,4.0mmol,4mol/l)酸化。减压旋蒸除去溶剂得到黄色液体(409mg,产率100％)。ms(esi,pos.ion)m/z:371.15[m-hcl+h]+.436、步骤7：化合物n2-(((2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-n5-乙基-n5-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺的合成437、将化合物1-((2r,4s)-2-胺甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮盐酸盐(100mg,0.27mmol)、5-(乙基(甲基)氨甲酰基)吡啶酸(56mg,0.27mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(73mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(156mg,0.81mmol)和n,n-二异丙基乙胺(178ul,1.08mmol)，室温搅拌3h。加入二氯甲烷(50ml)稀释，有机相用水(20ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到黄色固体(51mg,产率34％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)8.72–8.91(m,1h),8.56–8.71(m,1h),8.15–8.31(m,1h),7.76–7.96(m,1h),6.99–7.14(m,1h),6.33–6.72(m,1h),6.41–6.49(m,1h),6.34–6.39(m,1h),4.89(s,1h),4.32–4.48(m,1h),3.87–3.95(m,1h),3.81–3.86(m,2h),3.70–3.80(m,2h),3.55–3.68(m,2h),3.19–3.33(m,1h),2.89–3.13(m,3h),2.28–2.41(m,1h),2.15–2.21(m,1h),2.11(s,3h),1.28–1.34(m,3h),1.12–1.17(m,1h),0.57–0.68(m,2h),0.26–0.39(m,2h)；13c nmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)170.9,168.5,164.4,155.4,151.9,150.4,146.8,146.3,135.7,134.8,123.6,122.2,116.5,105.9,103.4,75.3,73.9,56.7,53.7,42.5,35.1,32.5,31.6,30.2,29.8,23.3,10.1,3.3；ms(esi,pos.ion)m/z:561.20[m+h]+.438、实施例33：n-(((2r,4s)-1-乙酰基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-2-乙氧基苯甲酰胺(化合物33)的合成439、440、将化合物1-((2r,4s)-2-氨基甲基-4-(3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮盐酸盐(122mg,0.30mmol,实施例32步骤6)、邻乙氧基苯甲酸(53ul,0.35mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(80mg,0.59mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，在冰浴中加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(171mg,0.89mmol)和n,n-二异丙基乙胺(195μl,1.18mmol)，室温搅拌3h。加入二氯甲烷(50ml)稀释，有机相用水(20ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，剩余物进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到黄色液体(86mg,产率55％)。1h nmr(600mhz,cdcl3):δ(ppm)8.31(t,j＝5.8hz,1h),8.18–8.13(m,1h),7.43–7.39(m,1h),7.09–6.99(m,2h),6.95(d,j＝8.3hz,1h),6.51(t,j＝75.9hz,1h),6.47(d,j＝2.7hz,1h),6.36–6.33(m,1h),4.93–4.88(m,1h),4.41–4.36(m,1h),4.26–4.16(m,2h),3.87–3.79(m,3h),3.77–3.73(m,2h),3.70–3.66(m,1h),2.35–2.28(m,1h),2.26–2.22(m,1h),2.21(s,0.5h),2.07(s,2.5h),1.49(t,j＝7.0hz,3h),1.28–1.23(m,1h),0.65–0.60(m,2h),0.36–0.31(m,2h)；13c nmr(150mhz,cdcl3):δ(ppm)170.2,166.4,157.0,155.5,151.8,134.6,133.0,132.3,123.6,121.6,121.2,116.5,112.5,106.2,103.1,75.4,73.9,64.8,56.8,53.6,41.6,34.7,23.2,14.9,10.2,3.3；ms(esi,pos.ion)m/z:519.20[m+h]+.441、实施例34：(2r,4r)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯(化合物34)的合成442、443、步骤1：化合物1-叔丁基2-甲基(2r,4s)-4-((甲磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成444、将1-叔丁基2-甲基(2r,4s)-4-羟基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.53g,6.24mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入三乙胺(2.5ml,18.0mmol)，冰浴条件下加入甲基磺酰氯(1.16g,9.92mmol)，室温反应2h。反应结束，加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取(25ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝10/1)得到淡黄色油状物(1.72g,产率85％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)5.18–5.23(m,1h),4.32–4.42(m,1h),3.72–3.81(m,2h),3.69(s,3h),3.01(s,3h),2.50–2.62(m,1h),2.18–2.24(m,1h),1.41(s,4h),1.36(s,5h)；ms(esi,pos.ion)m/z:224.20[m-boc+2h]+.445、步骤2：化合物1-叔丁基2-甲基(2r,4r)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成446、将1-叔丁基2-甲基(2r,4s)-4-((甲磺酰基)氧基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.72mg,5.32mmol)和叠氮化钠(1.12mg,17.2mmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，在80℃条件下反应3h。反应结束，加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝10/1)得到无色液体(1.11g,产率77％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)4.27–4.43(m,1h),4.10–4.17(m,1h),3.74(s,3h),3.65–3.71(m,1h),3.42–3.50(m,1h),2.39–2.51(m,1h),2.14–2.18(m,1h),1.45(s,4h),1.40(s,5h)；ms(esi,pos.ion)m/z:171.15[m-boc+2h]+.447、步骤3：化合物1-叔丁基2-甲基(2r,4r)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成448、将化合物1-叔丁基2-甲基(2r,4r)-4-叠氮基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.1g,4.1mmol)和三苯基膦(1.42g,5.41mmol)溶于四氢呋喃(9ml)和水(3ml)中，在50℃条件下反应2h。反应结束，加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(25ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝2/1)得到黄色液体(858mg,产率86％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)4.19–4.31(m,1h),3.72(s,3h),3.60–3.68(m,1h),3.49–3.54(m,1h),3.21–3.27(m,1h),2.41–2.48(m,1h),1.77–1.83(m,1h),1.44(s,4h),1.39(s,5h)；ms(esi,pos.ion)m/z:189.20[m-t-bu+2h]+.449、步骤4：化合物1-叔丁基2-甲基(2r,4r)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯的合成450、在氮气氛围下，将化合物2-(环丙甲氧基)-1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(1.45g,4.26mmol,实施例3步骤3)、1-叔丁基2-甲基(2r,4r)-4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(0.85g,3.5mmol)、碘化亚铜(75mg,0.39mmol)，二甲双胍(98mg,0.76mmol)和碳酸铯(3.88g,11.9mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，80℃加热反应2h。减压蒸馏，除去n,n-二甲基甲酰胺，加入水(30ml)，再用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：pe/etoac(v/v)＝5/1)，得到黄色固体(1.1g,69％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):6.90–6.94(m,1h),6.43(t,j＝76.4hz,1h),6.12(s,1h),6.06(d,j＝8.5hz,1h),4.25–4.41(m,2h),3.97–4.06(m,1h),3.76(d,j＝6.8hz,2h),3.64–3.73(m,1h),3.66–3.68(m,3h),3.44–3.53(m,1h),2.32–2.48(m,1h),2.01–2.05(m,1h),1.43(s,4h),1.39(s,5h),1.20–1.25(m,1h),0.55–0.60(m,2h),0.27–0.31(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:457.25[m+h]+.451、步骤5：化合物(2r,4r)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成452、将化合物1-叔丁基2-甲基(2r,4r)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1.10g,2.41mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m,3ml)，室温反应2h，减压浓缩，得到黄色固体(912mg,产率96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.10(d,j＝8.1hz,1h),6.97(s,1h),6.90(s,1h),6.83(d,j＝8.1hz,1h),6.59(t,j＝75.5hz,1h),3.96–4.00(m,2h),3.87(d,j＝6.9hz,2h),3.74–3.77(m,1h),3.50–3.60(m,1h),3.31–3.44(m,1h),2.88–2.97(m,3h),2.44–2.52(m,1h),1.97–2.03(m,1h),1.26–1.34(m,1h),0.61–0.65(m,2h),0.33–0.37(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:357.30[m+h-hcl]+.453、步骤6：化合物(2r,4r)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的合成454、将化合物(2r,4r)-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(900mg,2.29mmol)、乙酸(0.31g,5.16mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.01g,5.02mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，冰浴条件下滴加n,n-二异丙基乙胺(1.39g,10.2mmol)，室温反应2h。加入饱和食盐水(20ml)，用乙酸乙酯(10ml×3)萃取，有机相用无水na2so4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh＝15/1)，得到淡黄色液体(726mg,产率80％)。ms(esi,pos.ion)m/z:399.30[m+h]+.455、步骤7：化合物(2r,4r)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸的合成456、将化合物(2r,4r)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(720mg,1.81mmol)溶于四氢呋喃(15ml)和水(5ml)的混合溶剂中，再加入一水合氢氧化锂(382mg,9.10mmol)，50℃条件下反应2h。反应结束，加稀盐酸(1m)调节溶液ph＝1，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到棕黄色液体(653mg,产率94％)。ms(esi,pos.ion)m/z:385.30[m+h]+.457、步骤8：化合物(2r,4r)-(6-(甲基(对甲苯基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)甲基1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸酯的合成458、将化合物(2r,4r)-1-乙酰基-4-((3-(环丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(74mg,0.19mmol)、6-(羟甲基)-n-甲基-n-(对甲苯基)吡啶甲酸酰胺(45mg,0.17mmol)和n-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(86mg,0.60mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，冷却至0℃后，加入1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(109mg,0.54mmol)和n,n-二异丙基乙胺(104mg,0.76mmol)，室温反应2h，加入水(15ml)，有机相用二氯甲烷萃取(20ml×3)，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，进行硅胶柱层析分离(洗脱剂：dcm/meoh(v/v)＝15/1)得到淡黄色固体(55mg,产率50％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ(ppm)7.51(s,1h),7.15–7.24(m,2h),6.90–6.97(m,3h),6.79–6.89(m,2h),6.44(t,j＝76.2hz,1h),6.17(d,j＝2.2hz,1h),6.07(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),4.98–5.13(m,2h),4.59–4.63(m,1h),4.17(s,2h),3.92–3.96(m,1h),3.76(d,j＝6.8hz,2h),3.41(s,3h),3.35–3.43(m,1h),2.27–2.36(m,2h),2.21(s,3h),2.03(s,3h),1.22–1.26(m,1h),0.56–0.61(m,2h),0.27–0.31(m,2h)；ms(esi,pos.ion)m/z:623.50[m+h]+.459、生物试验460、生物实施例461、本发明采用以下方法对本发明化合物进行生物试验：(1)采用bps生产试剂盒(bps，cat.no.60343)，按照制造商提供的说明书，采用荧光偏振方法检测化合物对pde4b2酶抑制作用。(2)将pde4b2酶浓度配制为83.33pg/μl，终浓度为27.78pg/μl；底物fam-cyclic-3’,5’-amp浓度配制为300nm，反应终浓度为100nm，酶及底物稀释液均使用试剂盒自带缓冲液pde assay buffer；binding agent利用试剂盒自带binding agent diluent进行100倍稀释，备用。反应体系如表1所示。462、表1化合物对pde4b2酶ic50检测体系463、464、采用384孔板进行检测，实验设置受试样品孔、阳性对照孔、阴性对照孔及空白孔，每个样品利用双复孔检测10个浓度下对pde4b2酶浓度的抑制作用，利用pde4b2酶及fam-cyclic-3’,5’-amp底物反应孔作为阳性对照，fam-cyclic-3’,5’-amp底物孔作为阴性对照，缓冲液孔作为空白对照。各孔按表1顺序加入相应样品、酶、底物及缓冲液后，25℃恒温箱孵育1h，然后每孔加入已配制好的binding agent 15μl，并于25℃恒温振荡器振摇1h后，利用pher astar fs多功能酶标仪(bmg)在fp485/525波长处进行检测。利用graph padprism 5软件对化合物不同浓度下对pde4b2酶抑制作用进行作图，计算ic50。465、按照上述方法测定本发明化合物对pde4b2酶的抑制作用，发现本发明化合物对pde4b2酶具有抑制作用；优选地，本发明化合物的对pde4b2酶的抑制作用的ic50值小于500nm；更优选地，本发明化合物的对pde4b2酶的抑制作用的ic50值小于200nm。具体地，本发明化合物对pde4b2酶抑制作用的测定结果参见表2。466、表2本发明化合物对pde4b2酶抑制作用的测定结果467、468、469、结论：实验证明，本发明化合物在体外对pde4b2酶具有较高的抑制作用。470、在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。471、最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。当前第1页12当前第1页12