成纤维细胞活化蛋白亲和化合物及其放射性标记物的制作方法

本发明涉及化学、医药领域，具体地，涉及到一种成纤维细胞活化蛋白亲和化合物及其放射性标记物以及组合物。

背景技术：

1、癌症相关成纤维细胞(caf)是构成恶性肿瘤基质的重要非恶性细胞，在肿瘤的进展和转移中有重要作用。成纤维细胞活化蛋白(fap)是caf的重要标志物，在超过90％的上皮癌的基质中显著上调，而在健康成年组织中几乎不表达。fap还在几种组织重塑状态中上调，例如愈合伤口、瘢痕疙瘩、硬皮病、肺纤维化、肝硬化、关节炎、心肌梗塞后的疤痕组织、晚期动脉粥样硬化病变等，因此结合于fap的放射性核素标记的靶向化合物可以用于肿瘤的发现和治疗，以及肝纤维化、血粥状动脉硬化等疾病的影像评价。

2、放射性核素i-131标记的fap靶向抗体sibrotuzumab在早期被用于fap阳性肿瘤显像和治疗，结果表明其在肿瘤中有特异性浓集，但是血清除速度较慢，从肝脏、脾脏和其他正常器官缓慢消除，这对显像和治疗产生了不利影像。近年来靶向fap的小分子抑制剂陆续被发现，其构效关系也得到了深入研究。talabostat(pt-100)是一种基于硼酸的fap高亲和抑制剂，其缺点是同dpp4也有较高的亲和性，导致对fap的选择性较差。经进一步结构优化发现的含喹啉结构的化合物uamc-1110同fap有高亲和性，以及良好的fap/prep和fap/dpp-iv选择性。

3、德国海德堡大学haberkorn小组开发了含有uamc-1110核心结构的系列fap靶向小分子放射性示踪剂，通过将含喹啉结构的抑制剂与螯合剂偶联，然后用放射性同位素ga-68标记，获得了可用于pet成像的显像剂，其中68ga-fapi-02、68ga-fapi-04和68ga-fapi-46等化合物已经在国内外进行了大量临床应用研究。该系列化合物在肿瘤中的摄取高、在正常组织中积聚低、从循环中快速清除，注射示踪剂10分钟后，即可获得高对比度pet图像。68ga-fapi-02、68ga-fapi-04和68ga-fapi-46的人体吸收辐射剂量估计范围为1.4至1.8msv/100mbq，与其他基于68ga的示踪剂相当(如68ga-dotatoc/dotatate或68ga-psma-11)。

4、不同种类肿瘤患者显像研究表明，68ga-fapi-02和68ga-fapi-04在肉瘤、食管癌、乳腺癌、胆管癌和肺癌中发现了高摄取；在肝细胞癌、结直肠癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌中观察到中等程度摄取；在嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、分化型甲状腺癌、腺样囊性癌和胃癌中观察到最低摄取，在所有肿瘤实体之间和内部观察到摄取的高度变化。

5、fapi类显像剂在许多非肿瘤疾病中，包括炎症性病变、纤维化疾病、创伤、关节炎、退行性骨病、免疫球蛋白4相关疾病、结缔组织病和动脉粥样硬化，都表现为摄取增加，该类显像剂可能在以上疾病的诊疗中有独特的应用价值，例如，fap靶向pet成像可用于区分igg-4相关疾病中的炎症和纤维化情况、评估动脉粥样硬化斑块的进展、评估肺部和肝部疾病中的纤维情况。

6、放射性核素f-18的半衰期(109.8分钟)比ga-68(67.7分钟)长，更利于大规模生产和配送，因此f-18标记的fapi类型显像剂陆续被开发出来。化合物fapi-74中采用nota螯合基团，可以通过氟-铝法进行f-18标记或用ga-68标记，前瞻性临床应用研究表明，f-18标记的fapi-74在肿瘤中有特异性高摄取，辐射剂量测定显示18f-fapi-74的有效剂量为1.4±0.2msv/100mbq，低于使用18f-fdg和其他18f示踪剂获得的剂量。唐刚华等人也在喹啉结构fapi的基础上，引入亲水性peg链和nota螯合基团开发了采用氟-铝法标记的[18f]alf-p-fapi。汤姆斯等人开发了18f标记的糖基化18f-fglc-fapi，与68ga-fapi-04相比，糖缀合物fglc-fapi在体外显示出较低的亲和力、较高的血浆蛋白结合和显着的肝胆排泄。

7、鉴于fapi类显像剂在各类肿瘤显像表现出的高靶向-本底比值以及在正常组织内的低滞留，该类化合物可能能够通过标记治疗用放射性核素，如131i、90y、177lu和225ac，成为肿瘤治疗药物。文献报道的研究表明，131i-fapi-04能够抑制u87mg胶质瘤异种移植模型上的肿瘤生长。225ac标记的fapi-04能够抑制胰腺癌异种移植模型动物中的肿瘤生长。

8、但是在研究中发现，这些公开的化合物都存在从靶向组织中冲出速度过快、滞留时间较短，而导致核素治疗效果减弱的问题。

技术实现思路

1、本发明提供了一种成纤维细胞活化蛋白(fap)亲和化合物及其放射性标记物及其组合物以及组合物，所述亲和化合物及其放射性标记物为本发明第一方面所述的式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐。其克服了在肿瘤中的滞留时间短的问题，提高了靶向亲和性，优化了化合物的肝-肾组织分布，降低了肝摄取和肝胆代谢，血液清除速度慢，肿瘤摄取量多，提高了血液中的稳定性。

2、在本发明第一方面，提供了一种式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐，

3、其中，

4、z为或者

5、q为螯合基团或所述螯合基团与金属阳离子或其卤化物形成的络合物；

6、x为键或c1-c3烷基；

7、y为键或c1-c3烷基；

8、a为

9、r1为氢或卤素，r2为氢或卤素，且r1、r2不同时为氢；

10、r3为氢或卤素，r4为氢或卤素，且r3、r4不同时为氢；

11、u、g各自独立地为-o-、-nra-或-co-nh-；ra为氢、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基；

12、v、e各自独立地为-c1-c3烷基-5-6元杂芳基-c1-c3烷基-；

13、w、d各自独立地为-nrb-、-5-6元杂环烷基-5-6元杂芳基-、-5-6元杂环烷基-；

14、rb为氢或c1-c6烷基；所述c1-c6烷基任选地被选自下列的取代基取代：卤素、c1-c3烷基、5-6元环烷基、5-6元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基。

15、在本发明一优选实施方式中，所述螯合基团为有机螯合基团，其中配位原子为n和/或o；较佳地，所述螯合基团包括二啮、三啮、四啮、五啮、六啮螯合基团。

16、在本发明一优选实施方式中，为

17、在本发明一优选实施方式中，为

18、在本发明一优选实施方式中，为

19、在本发明一优选实施方式中，为

20、在本发明一优选实施方式中，x为键，y为-(ch2)2-；或y为键，x为-(ch2)2-。

21、在本发明一优选实施方式中，u为-o-、-nh-、-n(ch3)-或-co-nh-；v为-c1-c3烷基-5元杂芳环-c1-c3烷基-。

22、在本发明一优选实施方式中，v为-ch2-5元杂芳环-(ch2)3-、-(ch2)2-5元杂芳环-(ch2)3-、-(ch2)2-5元杂芳环-(ch2)2-或-ch2-5元杂芳环-(ch2)2-；

23、较佳地，-u-v-为-o-ch2-5元杂芳环-(ch2)3-、-o-(ch2)3-5元杂芳环-(ch2)2-或-n(ch3)-ch2-5元杂芳环-(ch2)3-；

24、较佳地，所述5元杂芳环为5元含氮杂芳环；

25、更佳地，所述5元含氮杂环为1,2,3-三氮唑

26、在本发明一优选实施方式中，g为-o-、-nh-或-n(ch3)-或-co-nh-；

27、在本发明一优选实施方式中，e为-c1-c3烷基-5元杂芳环-c1-c3烷基-；

28、较佳地，e为-ch2-5元杂芳环-(ch2)3-、-(ch2)2-5元杂芳环-(ch2)3-、-(ch2)2-5元杂芳环-(ch2)2-或-ch2-5元杂芳环-(ch2)2-；

29、较佳地，-g-e-为-o-ch2-5元杂芳环-(ch2)3-、-o-(ch2)3-5元杂芳环-(ch2)2-或-n(ch3)-ch2-5元杂芳环-(ch2)3-；

30、较佳地，所述5元杂芳环为5元含氮杂芳环；

31、更佳地，所述5元含氮杂环为1,2,3-三氮唑

32、在本发明一优选实施方式中，w、d各自独立地为-nrb-、-5-6元杂环烷基-5-6元杂芳基-、-5-6元杂环烷基-；

33、rb为氢、c1-c3烷基、5-6元杂环烷基取代的c1-c3烷基；

34、较佳地，所述5-6元杂环烷基为5或6元含n杂环烷基；

35、较佳地，所述5-6元杂芳基为5或6元含n杂芳基。

36、在本发明一优选实施方式中，w、d各自独立地为-nh-、

37、在本发明一优选实施方式中，所述式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐，具有式ii所示结构

38、

39、在本发明一优选实施方式中，所述式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐，具有式iia或iib所示结构

40、

41、在本发明一优选实施方式中，-w-v-u-、-d-e-g-各自独立地选自：

42、

43、在本发明一优选实施方式中，为

44、在本发明一优选实施方式中，所述式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐，具有式iii所示结构

45、

46、较佳地，-u-v-nh-为较佳地，-g-e-nh-为在本发明一优选实施方式中，-u-v-w-与-g-e-d-相同。

47、在本发明一优选实施方式中，所述螯合基团选自：

48、

49、

50、在本发明一优选实施方式中，所述螯合基团为

51、在本发明一优选实施方式中，所述络合物中金属阳离子或其卤化物具有放射性。

52、在本发明一优选实施方式中，所述金属阳离子为67ga、68ga、111in、99mtc、186re、188re、139la、140la、175yb、153sm、166ho、88y、90y、149pm、165dy、169er、177lu、47sc、142pr、159gd、212bi、213bi、72as、72se、97ru、109pd、105rh、101mrh、119sb、128ba、197hg、211at、151eu、153eu、169eu、201tl、203pb、212pb、64cu、67cu、188re、186re、198au、225ac、227th或199ag。

53、在本发明一优选实施方式中，所述卤化物为选自下列金属的氟化物或碘化物：mg、al、ca、ga、ga、in、tc、re、re、la、la、yb、sm、ho、y、pm、dy、er、lu、sc、pr、gd、bi、bi、as、se、ru、pd、rh、rh、sb、ba、hg、at、eu、eu、eu、tl、pb、pb、cu、cu、re、re、au、ac、th、ag的；其中所述氟为18f，所述碘为129i、131i、123i、124i或125i。

54、在本发明一优选实施方式中，所述金属阳离子为二价或三价。

55、在本发明一优选实施方式中，所述金属阳离子为67ga。

56、在本发明一优选实施方式中，所述卤化物为al的氟化物，所述氟为18f。

57、在本发明一优选实施方式中，所述络合物为

58、在本发明一优选实施方式中，所述式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐，选自：

59、

60、

61、

62、在本发明第二方面，提供了一种药物组合物，包含如第一方面任一所述式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐；和药学上可接受的载体和/或辅料。

63、在本发明第三方面，提供了如第一方面任一所述式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体或其盐，或如第二方面所述药物组合物的用途，包括选自下列的一种或多种用途：

64、i)在制备治疗、诊断与成纤维细胞激活蛋白过表达相关疾病的药物中的用途；

65、ii)与成纤维细胞激活蛋白结合；

66、iii)抑制成纤维细胞激活蛋白过表达；

67、iv)制备用于抑制成纤维细胞激活蛋白过表达的药物、药物组合物或制剂；

68、v)制备用于预防、治疗成纤维细胞激活蛋白过表达相关的疾病的药物、药物组合物或制剂；

69、vi)作为造影剂或显像剂，或者用于制备造影剂或显像剂；

70、较佳地，所述造影剂或显像剂为与成纤维细胞激活蛋白结合的造影剂或显像剂；

71、较佳地，所述成纤维细胞激活蛋白(fap)过度表达的疾病选自：癌症、慢性炎症、动脉粥样硬化、纤维化、组织重塑和瘢痕病，优选地，其中癌症选自乳腺癌、胰腺癌、小肠癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肝细胞癌、食道癌、下咽癌、鼻咽癌、喉癌、骨髓瘤细胞、膀胱癌、胆管细胞癌、透明细胞肾癌、神经内分泌肿瘤、致癌性骨软化症、肉瘤、原发性未知癌(cup)、胸腺癌、胶质瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、子宫颈癌和前列腺癌。