吖啶酮类化合物及其作为STING抑制剂的医药用途

本发明属于医药化工领域，涉及新型sting抑制剂药物及其在制备sting相关炎性疾病、自身免疫性疾病药物中的用途。

背景技术：

1、固有免疫反应也称为人体内的第一道防线，对于宿主有效抵抗外来病原微生物的入侵是至关重要的。入侵病原体被宿主细胞中的模式识别受体(pattern recognitionreceptors，prrs)识别，prrs可启动一系列信号传导，如诱导产生i型干扰素(interferon，ifn)、分泌促炎性细胞因子、激活其他下游区域有关抗病原微生物的蛋白。体内有限的prrs可识别种类繁多且数量巨大的潜在病原体，甚至可以识别病原体或细胞胞内的dna。人类的环磷酸鸟苷-腺苷合成酶(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphatesynthase，cgas)不仅是一种生物合成酶，还是一种胞内dna感受器，可以识别、结合胞内异常的双链dna(double-stranded dna，dsdna)。被dna激活的cgas催化三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，atp)和三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，gtp)转化为2′，3′-环鸟苷酸腺苷酸(2′，3′-cyclic guanosine monophosphate-adenosinemonophosphate，2′，3′-cgamp)。干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，sting)，是一种内质网上的ifns刺激器，也是参与固有免疫反应的关键信号分子。在过去几年中，越来越多的证据表明，介导dna免疫应答的最主要的途径是：cgas-sting信号通路。

2、微生物dna和来自细胞核或线粒体的自身dna被cgas识别，cgas催化合成的内源性配体2′，3′-cgamp作为第二信使，可以直接激活内质网膜上的sting蛋白。sting与cdns结合后，从内质网-高尔基中间室(er-golgi intermediate compartment，ergic)转移至高尔基体，使下游的tbk1反过来磷酸化sting，引发转录因子irf3的募集。然后，tbk1以sting依赖性的方式磷酸化irf3，使irf3发生二聚化并移位至细胞核。随后，irf3诱导ifn-β和其他调节基因的转录。此外，转录因子核因子κb(nuclear factor kappa-b，nf-κb)也可以被sting激活，发生一系列信号转导级联反应。被激活的转录因子进入细胞核，共同发挥作用，诱导产生i型ifn(如ifn-β)和炎性细胞因子(如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，tnf-α)和白细胞介素6(interleukin 6，il-6))。若异常积聚的dna缓慢、持续刺激，使cgas-sting通路一直处于激活状态，则导致炎性细胞因子的过度合成与释放，造成组织炎症或自身免疫性疾病。dna酶trex1、rnaseh2ac、samhd1、adar和mda5等基因突变导致的胞质核酸积累，可引起广泛的炎症和自身免疫表型，包括艾卡迪-古蒂雷斯综合征(aicardi-goutièressyndrome，ags)、家族性冻疮样红斑狼疮(familial chilblain lupus，fcl)和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosu，sle)。trex1缺陷小鼠可引起炎症性心肌炎、进行性心肌病和循环衰竭。缺乏sting的trex1缺陷小鼠完全不受其他致命炎症疾病的影响，这表明sting在疾病的发病机制中起着核心作用。此外，sting编码基因的突变导致sting寡聚化并激活，引起患者早发的全身炎症和皮肤血管病变，称为sting相关婴儿期发病血管病(sting-associated vasculopathy with onset in infancy，savi)。综上所述，开发靶向sting的抑制剂将有助于自身免疫性疾病的治疗。

3、目前sting抑制剂的设计都是基于该化合物能够与内源性配体2′，3′-cgamp竞争性结合sting蛋白。应用自动配体鉴定系统发现的化合物c18能够以2∶1的形式结合sting二聚体蛋白，从而抑制sting信号。从药用植物紫苑中分离出的astinc能够与sting ctd区域结合，通过阻断sting招募irf3的过程抑制sting下游通路。trex1-/-小鼠模型中，给予astinc，可显著缓解由于trex1缺陷导致的自发性炎症。通过虚拟筛选和生物活性评价发现的小分子sn-011能特异性结合在sting与2′，3′-cgamp结合的口袋内，使sting蛋白保持“开放”的v型构象，阻碍sting寡聚化、转位和激活。在体内外多种模型中，sn-011能够显著降低i型ifn等促炎细胞因子的表达与分泌。另外，研究发现破坏sting棕榈酰化与也可以影响sting信号的传导。化合物h-151，是一种选择性的sting抑制剂，通过抑制hstingcys91的棕榈酰化，减少tbk1磷酸化，可以改善由copa综合征突变引起的炎症。

4、sting蛋白是目前较为新颖的药物靶点，在研药物及专利申请数目比较有限。在小鼠模型中，sting抑制剂已被证实对小鼠自身免疫性疾病有明显的改善作用。因此，可以通过设计sting的抑制剂抑制sting通路的激活，进而发挥改善炎性疾病、自身免疫性疾病的作用。目前市场上特异性抑制sting通路的药物仍处于空白阶段。本发明的目的在于合成新型sting通路非特异性小分子抑制剂，为治疗sting介导的炎性疾病、自身免疫性疾病提供新的策略。

技术实现思路

1、为了克服现有技术中的缺陷，本发明提供了新型吖啶酮类化合物作为靶向sting的新型小分子抑制剂，其可抑制sting信号通路的激活，因而可用于制备预防或治疗sting介导的炎性疾病、自身免疫性疾病的药物。

2、本发明的第一方面涉及式i所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，

3、

4、其中，

5、x为c原子、o原子、s原子、羰基、亚硫酰基或者硫酰基；

6、y为氢、烷基、卤代烷基、乙酸基或酯基；

7、r1、r2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。

8、本发明的第一方面涉及式ii所示化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，

9、

10、其中，

11、x为c原子、o原子、s原子、羰基、亚硫酰基或者硫酰基；

12、r1、r2分别为各自苯环上任选地存在的1、2或3个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、被烷基单取代或双取代的氨基、羧基、乙酸基、酰胺基、苯基。

13、在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式i化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式ia所示化合物，

14、

15、其中，

16、n＝0或1；

17、r1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、c1-8烷基、卤代c1-8烷基、c1-8烷氧基、氨基、被c1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、r’(c＝o)nh-、苯基，其中r’为c1-8烷基。

18、在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式i化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式ib，

19、

20、其中，

21、r1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、c1-8烷基、卤代c1-8烷基、c1-8烷氧基、氨基、被c1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、r’(c＝o)nh-、苯基，其中r’为c1-8烷基；

22、r3为乙基或者氢。

23、在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式i化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式ic，

24、

25、其中，n＝2，3或4。

26、在本发明的一个优选的实施方式中，本发明所述的式ii化合物、其消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其可以为式iia所示化合物，

27、

28、其中，r1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、c1-8烷基、卤代c1-8烷基、c1-8烷氧基、氨基、被c1-8烷基单取代或双取代的氨基、羧基、r’(c＝o)nh-、苯基，其中r’为c1-8烷基。

29、在本发明的一个优选的实施方式中，式i、式ii、式ia、式ib、式ic或式iia所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，r1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、氨基、被c1-6烷基单取代或双取代的氨基、羧基、r’(c＝o)nh-、苯基，其中r’为c1-6烷基；

30、优选地，r1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、卤素、羟基、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基、被c1-4烷基单取代或双取代的氨基、羧基、r’(c＝o)nh-、苯基，其中r’为c1-4烷基；

31、进一步优选地，r1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、ch3(c＝o)nh-、c2h5(c＝o)nh-、苯基；

32、更进一步优选地，r1为苯环上任选地存在的1或2个相同或不同的取代基，r各自独立地选自以下基团：氢、氟、氯、溴、羟基、甲氧基、氨基、二乙基氨基、丙基氨基、羧基、ch3(c＝o)nh-、苯基。

33、在本发明的一个优选的实施方式中，式i、式ii、式ia、式ib、式ic或式ha所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，r1任选地在其苯环上的c1位单取代。

34、在本发明的一个优选的实施方式中，式i、式ii、式ia、式ib、式ic或式iia所示化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其中，r1任选地在其苯环上的c2位单取代。

35、在本发明的一个优选的实施方式中，式i和式ii化合物，或者它们的消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物，其选自以下化合物：

36、5-氯-8-甲氧基-9，10-二甲基-6h-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物1)，

37、5-氟-8-甲氧基-9，10-二甲基-6h-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物2)，

38、4，8-二甲氧基-9，10-二甲基-6h-吡咯[3，2，1-de]-1，6-吖啶二酮(化合物3)，

39、2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-4-乙酸(化合物4)，

40、7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物5)，

41、2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物6)，

42、7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮-4-甲酸(化合物7)，

43、2-(7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物8)，

44、2-(7-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物9)，

45、2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物10)，

46、2-(2，7-二甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物11)，

47、2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸乙酯(化合物12)，

48、2-(7-甲氧基-2，5，6-三甲基-9-吖啶酮)-10-乙酸(化合物13)，

49、10-(2-溴乙基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物14)，

50、10-(3-溴丙基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物15)，

51、10-(4-溴丁基)-2-甲氧基-5，6-二甲基-9-吖啶酮(化合物16)。

52、本发明的第二方面涉及式i和式ii化合物所示化合物的制备方法，

53、在本发明的一个优选的实施方式中，式ia1(n＝0)化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：

54、

55、例如，以式i与式ii化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的n，n-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成式iii化合物，式iii化合物在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成式ia1化合物，式i为任选被r1单取代或多取代2-溴苯甲酸，其中r1的定义如本发明第一方面所述。

56、在本发明的一个优选的实施方式中，式ia2(n＝1)和iia化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：

57、

58、例如，以式ii与式iv化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的n，n-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成中间体，中间体在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成式iia化合物，iia化合物在碱性条件的乙醇溶液中加热开环生成式ia2化合物，式iv为任选被r1单取代或多取代2-溴苯乙酸，其中r1的定义如本发明第一方面所述。

59、在本发明的一个优选的实施方式中，式ib化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：

60、

61、例如，以式i与式v化合物为起始原料，在含有铜粉和氧化亚铜混合催化剂的n，n-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，偶联生成中间体，中间体在适量伊顿试剂中加热搅拌，缩合生成中间体，中间体加入到含有氢化钠的n，n-二甲基甲酰胺中，低温拔氢后，再与溴乙酸乙酯反应生成式ib1化合物，式ib1化合物碱性条件下水解生成式ib2化合物，式i为任选被r1单取代或多取代2-溴苯甲酸，其中r1的定义如本发明第一方面所述。

62、在本发明的一个优选的实施方式中，式ic化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物、水合物可示例性地通过下面的反应路线制备：

63、

64、例如，以式vi与式vii化合物为起始原料，在氢化钠(nah)与dmf中反应反应生成式ic化合物，式ic中的n为2，3或者4。

65、本发明的第三方面涉及本发明第一方面任一项所述的式i、式ii、式ia、式ib、式ic或式iia所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物在制备用于预防或治疗炎性疾病药物中的应用。其中所述的炎性疾病包括但不限于：代谢性炎症相关疾病(如胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、缺血性脑病、脑卒中、出血性脑病、脑溢血、脑水肿、糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病溃疡、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛风、中风或脑梗死等)，肌肉骨骼肌炎症(手、腕、肘、肩、颈、膝盖、踝和脚关节炎症，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎等)，眼部炎症(角膜炎、巩膜炎、结膜炎等)，消化系统炎症(结肠炎、肝炎、胆管炎、胆囊炎、胰腺炎、胃炎、肠炎、炎症性肠病、直肠炎)，神经系统炎症(脑膜炎、神经性肌强直、多发性硬化、cns血管炎)，脉管系统或者淋巴系统炎症(血管炎、淋巴管炎、静脉炎)，生殖系统炎症(宫颈炎、子宫内膜炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎)，呼吸系统炎症(肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病)，具有炎性组分的t细胞介导的超敏反应(荨麻疹、皮肤过敏、过敏性鼻炎、接触性皮炎和呼吸道过敏等)，其他炎性病症包括阑尾炎、心肌炎、腮腺炎、牙龈炎、前列腺炎、腹膜炎、胸膜炎、血管炎、静脉炎、浮肿。

66、本发明的第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式i、式ii、式ia、式ib、式ic或式iia所示化合物、消旋体或旋光异构体、其药学可接受的盐、溶剂合物或者水合物在制备用于治疗和/或预防自身免疫性疾病药物中的应用。其中所述的自身免疫性疾病包括但不限于：sting相关婴儿期发病血管病(savi)、艾卡迪-古蒂雷斯综合征(ags)、伴有脑蛋白营养不良的视网膜血管病变(rcvl)、系统性红斑狼疮(sle)、家族性冻疮狼疮(chbl)、贝切特氏病、查加斯病、银屑病、多发性硬化症、硬皮症和白塞氏病等。

67、本发明任一方面或该任一方面的任一子方面所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一子方面。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面”时，该“任一子方面”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。

68、下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

69、本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

70、如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质。

71、本文中使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链一价烃基，优选具有1-12个碳原子，进一步优选具有1-10，1-8，1-6，1-4或1-3个碳原子。术语“c1-8烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如c1-6烷基、c1-4烷基、c1-3烷基、c1-2烷基、c2-5烷基、c2-4烷基等。“烷基”的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基、叔丁基，正戊基，叔戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。

72、如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。

73、本文中使用的术语“氨基”意指-nh2。

74、本文中使用的术语“羟基”意指-oh。

75、本文中使用的术语“羧基”意指-c(o)oh。

76、本文所用的术语“卤代烷基”意指被卤素例如氟，氯，溴或碘单或多取代的烷基。优选的卤代烷基为氯甲基、氯乙基、二氯乙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基等。

77、本文所用的术语“烷氧基”意指基团-or”，其中r”为如本文所定义的烷基。“烷氧基”的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，正己氧基，1，2-二甲基丁氧基等。

78、上述本文各个术语所限定的基团还可以任选地被-cn、-oh、-nh2、c1-4烷基、c1-4烷氧基或卤素单或多取代。

79、本文中使用的术语“酰氨基”意指基团r’(c＝o)nh-，其中r’为本文所定义的烷基，优选为c1-8烷基。“酰氨基”的典型实例包括但不限于甲酰氨基，乙酰氨基。

80、本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。

81、如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。

82、如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式i化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、喉、牛、马等。

83、如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。

84、本发明中，所述的炎性疾病包括但不限于：代谢性炎症相关疾病(如胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、缺血性脑病、脑卒中、出血性脑病、脑溢血、脑水肿、糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病溃疡、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、痛风、中风或脑梗死等)，肌肉骨骼肌炎症(手、腕、肘、肩、颈、膝盖、踝和脚关节炎症，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎等)，眼部炎症(角膜炎、巩膜炎、结膜炎等)，消化系统炎症(结肠炎、肝炎、胆管炎、胆囊炎、胰腺炎、胃炎、肠炎、炎症性肠病、直肠炎)，神经系统炎症(脑膜炎、神经性肌强直、多发性硬化、cns血管炎)，脉管系统或者淋巴系统炎症(血管炎、淋巴管炎、静脉炎)，生殖系统炎症(宫颈炎、子宫内膜炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎)，呼吸系统炎症(肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病)，具有炎性组分的t细胞介导的超敏反应(荨麻疹、皮肤过敏、过敏性鼻炎、接触性皮炎和呼吸道过敏等)，其他炎性病症包括阑尾炎、心肌炎、腮腺炎、牙龈炎、前列腺炎、腹膜炎、胸膜炎、血管炎、静脉炎、浮肿。

85、本发明中，所述的自身免疫性疾病包括但不限于：sting相关婴儿期发病血管病(savi)、艾卡迪-古蒂雷斯综合征(ags)、伴有脑蛋白营养不良的视网膜血管病变(rcvl)、系统性红斑狼疮(sle)、家族性冻疮狼疮(chbl)、贝切特氏病、查加斯病、银屑病、多发性硬化症、硬皮症和白塞氏病等。

86、根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、阴道用药、局部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入、或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物有效治疗神经中枢神经体统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。

87、当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬质酸镁。胶囊制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。

88、当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。该类赋形剂包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

89、当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：

90、当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定ph的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。

91、当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏即可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

92、当下肠道局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。

93、本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。

94、另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法决定于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。这里优选使用剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。