一种低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法与流程

1.本发明涉及乙基香兰素中间体生产技术领域，具体涉及一种低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法。


背景技术：

2.3-乙氧基-4-羟基扁桃酸是合成乙基香兰素(化学名为3-乙氧基-4-羟基苯甲醛)的重要中间体。乙基香兰素为广谱型香料，用途十分广泛，如在食品、日化、烟草工业中作为香原料、矫味剂或定香剂，其中饮料、糖果、糕点、饼干、面包和炒货等食品用量居多。
3.目前，主要采用乙醛酸法合成3-乙氧基-4-羟基扁桃酸，具体步骤为：在碱性条件下，愈创木酚与乙醛酸发生缩合反应，即可生产获得得率为70～75％的3-甲氧基-4-羟基扁桃酸。该方法具有工艺路线简单、操作简便等优点，但现有方法存在反应时间长、副产物多、产物得率低等不足。
4.为解决上述问题，现有技术cn102190580a公布了乙基香兰素合成中间体3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的制备方法，由乙醛酸和2-乙氧基苯酚在氮气保护下、在碱性溶液中发生缩合反应制得，通过在30℃时混合原料后于30～60℃保温反应6h后，使得原料转化率为88-90％。然而，现有技术中只计算原料转化率，而反应过程中还有部分副产物产生，使得原料转化率不等于产物得率(具体为产物得率小于底物转化率)；由现有技术中底物转化率较低(仅为88-90％)可知其产物得率较低，从而使得较多原料以副产物形式随废水排放，显著增加生产及废水处理成本。
5.综上，研发一种反应温度较低、底物选择性高、副产物少、产物得率高的3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的制备方法，不仅能有效弥补现有3-乙氧基-4-羟基扁桃酸生产的不足，还能降低生产过程中的原料浪费，对3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的扩大生产及广泛应用的快速供应具有重要意义。


技术实现要素：

6.本发明意在提供一种低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法，以解决现有3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的制备方法中产物得率较低的技术问题。
7.为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法，包括s1制备乙醛酸钠溶液、s2制备乙基愈创木酚钠溶液和s3反应阶段，所述乙基愈创木酚钠溶液由乙基愈创木酚溶液与氢氧化钠溶液制备而成；所述反应阶段为向乙基愈创木酚钠溶液中同步滴加乙醛酸钠溶液和氢氧化钠溶液形成混合溶液，低温反应后再升温搅拌反应，即得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸。
8.本方案的原理及优点是：
9.1、相比现有技术中反应温度一直较高导致产品得率较低而言，本方案中反应阶段采用先低温反应再升温搅拌反应的方式，有效提升反应过程中反应选择性s(s＝产物得率/底物转化率)，从而提升产品3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的得率。申请人实验发现，本方案生产
3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的得率高于95％，且反应选择性高于96％，从而显著提升3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的生产效果，便于原料的充分利用。
10.2、与现有技术中产品得率依然有限相比，本方案通过控制混合溶液低温反应后再升温搅拌反应，不仅能提升反应选择性而显著减少副产物的生成，提升产品得率。申请人实验发现，通过本方案先低温反应一段时间，有效便于反应向合成3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方向进行，不仅显著降低生产过程中副产物的合成，大大提升产品得率(产品得率大于95％)，有效提升产品的纯度(产品纯度大于99％)，提升产品生产效益；同时也因为本方案副产物合成量降低，从而显著提升了原料的利用效率，降低了原料的浪费量。
11.3、相比于现有技术使用愈创木酚作为生产3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的原料时需要在氮气保护下才能生成较为稳定的愈创木酚钠溶液而言，本方案选择乙基愈创木酚作为原料，使得本方案制备乙基愈创木酚钠溶液时无需氮气保护也能生成较为稳定的乙基愈创木酚钠溶液，有效降低反应条件要求，有效降低生产成本。
12.优选的，在s3中，所述低温反应为在5～20℃条件下反应13～18h。
13.有益效果：本方案中乙基愈创木酚钠溶液和乙醛酸钠溶液在碱性环境下(氢氧化钠溶液)低温反应，这样可以减少副反应发生，从而提升产物得率和乙基愈创木酚的利用率；且申请人通过研究发现，低温反应的温度可在5～20℃范围内选择，然而，在更低或更高的温度条件下反应，其底物反应的选择性则会降低，表现为产品得率降低。具体为选择低于2℃的温度进行反应时，产品得率为82.4-89.5％；选择高于20℃的温度进行反应式，产品得率为91.3-93.6％。
14.优选的，在s3中，所述升温搅拌反应为在温度为35～60℃、搅拌速度为300～400rpm的条件下反应1～3h。
15.有益效果：本方案通过在低温反应时降低副产物的反应选择性后提升反应温度，此时，提升反应温度可有效提升反应速率，加快反应进程。申请人实验发现，继续在5～20℃的温度条件下进行反应，想要达到升温反应3h时的产品得率，则需要延长反应时间至24h，从而会显著降低反应效率。且申请人还发现，当升温反应的温度超过60℃后，无论反应时间为多少，其反应生产所得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的得率均会显著降低(具体得率为91.3-93.6％)，从而降低生产效果。
16.优选的，在s3中，所述混合溶液中乙基愈创木酚钠、乙醛酸钠、氢氧化钠的摩尔比为1～1.3：1～1.3：10～13。
17.有益效果：本方案通过加入适量的反应原料，并在氢氧化钠的调节下维持反应环境，有效提升原料的利用率，从而避免原料浪费。
18.优选的，在s1中，所述乙醛酸钠溶液的制备过程为向-5～10℃的50t％乙醛酸溶液中滴加10wt％氢氧化钠溶液至溶液ph为4～6，反应即得乙醛酸钠溶液。
19.有益效果：本方案通过降低乙醛酸和氢氧化钠的反应温度，有效避免高温环境下乙醛酸发生歧化反应而导致反应副产物产生较多；且本方案能在-10～20℃的温度范围内反应产生乙醛酸钠溶液，还能有效拓宽反应的温度范围，降低环境温度对反应的限制。
20.优选的，在s2中，所述乙基愈创木酚钠溶液的制备过程为向10～25℃的乙基愈创木酚溶液中滴加10wt％氢氧化钠溶液至溶液ph为10～12，反应即得乙基愈创木酚钠溶液。
21.有益效果：本方案通过降低乙基愈创木酚和氢氧化钠的反应温度，有效避免高温
环境下乙基愈创木酚在强碱环境下结块沉淀而无法生成稳定的以及愈创木酚钠溶液，进而影响后续反应进行。尤其是，当在-5～10℃的温度范围内反应产生乙醛酸钠溶液，还能有效拓宽反应的温度范围，降低环境温度对反应的限制。
22.优选的，在s1、s2和s3中，所述氢氧化钠溶液的滴加速度均为7～12ml/min。
23.有益效果：本方案的反应原料乙基愈创木酚和乙醛酸在强碱环境下均容易发生反应导致依赖两者反应生产3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的效率降低，从而降低3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的得率；本方案通过降低氢氧化钠的滴加速度，使得反应溶液的局部ph始终处于较为合适的范围内，从而避免氧化钠滴加速度过快而导致溶液中局部呈现强碱环境，从而导致s1中乙醛酸发生歧化反应、s2中乙基愈创木酚遇强碱结块沉淀导致无正常形成反应的原料溶液、以及s3中副产物的反应选择性升高，从而降低产物3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的得率。
具体实施方式
24.下面通过具体实施方式进一步详细说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段；所用的实验方法均为常规方法；所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。以实施例1为例，说明本方案中低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法。
25.实施例1
26.一种低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的方法，包括以乙基愈创木酚和乙醛酸为原料，氢氧化钠溶液调节反应ph值，具体包括如下步骤：
27.s1：制备乙醛酸钠溶液，向-5～10℃的50wt％乙醛酸溶液中以7～12ml/min的速度滴加10wt％氢氧化钠溶液至溶液ph为4～6，反应即得浓度为10.6wt％的乙醛酸钠溶液，备用。
28.本方案通过降低乙醛酸和氢氧化钠的反应温度，有效避免高温环境下乙醛酸发生歧化反应而导致反应副产物产生较多；且本方案能在-5～10℃的温度范围内反应产生乙醛酸钠溶液，还能有效拓宽反应的温度范围，降低环境温度对反应的限制。
29.s2：制备乙基愈创木酚钠溶液，向10～25℃的11.8wt％乙基愈创木酚溶液中以7-12ml/min的速度滴加10wt％氢氧化钠溶液至溶液ph为10～12，反应即得浓度为10wt％的乙基愈创木酚钠溶液，备用。
30.本方案通过降低乙基愈创木酚和氢氧化钠的反应温度，有效避免高温环境下乙基愈创木酚在强碱环境下结块沉淀而无法生成稳定的以及愈创木酚钠溶液，进而影响后续反应进行。尤其是，当在-5～10℃的温度范围内反应产生乙醛酸钠溶液，还能有效拓宽反应的温度范围，降低环境温度对反应的限制。
31.s3：反应阶段，向上述s2中制备所得乙基愈创木酚钠溶液中同步滴加上述s1制备所得乙醛酸钠溶液和10wt％的氢氧化钠溶液形成混合溶液，直至混合溶液中乙基愈创木酚钠、乙醛酸钠、氢氧化钠的质量/摩尔比为1～1.3：1～1.3：10～13，并在5～20℃条件下低温反应13～18h后再升温至35～60℃条件下，以350rpm的速度搅拌反应1～3h，即得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸。
32.实施例2～6与实施例1的区别在于，实施例2-18展示在不同条件下低温制备3-乙
氧基-4-羟基扁桃酸，对比例1～11与实施例的区别在于对比例1～9展示选取本方案权利要求保护范围之外的条件低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸；实施例2～6、对比例1～9中低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的条件与实施例1的差异如表1所示。
33.34.表2实施例1～18、对比例1～11中低温制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的结果
[0035][0036]
实验数据表明，在乙基愈创木酚钠、乙醛酸钠、氢氧化钠的摩尔比以及其他反应条件均不变的情况下，改变乙醛酸钠溶液与乙基愈创木酚钠溶液的混合温度(s3低温反应温度)会影响反应选择性。如实施例2与对比例7中产品得率对比可知，乙醛酸钠溶液与乙基愈创木酚钠溶液的混合温度显著影响后续产品得率。具体的，当s3低温反应温度高于20℃时，对比例7中产物得率较之实施例2少6.9％。分析其原因在于，由于温度较高，加剧了反应向生成副产物的方向进行，而导致主产品得率降低。
[0037]
而随后的升温反应(s3升温反应温度)升高有效提升反应速率，加快反应进程。然而过高的反应温度反而降低产品得率，如对比实施例1和对比例3可知，当升温反应的温度超过60℃(对比例3中s3升温反应温度为70℃)后，无论反应时间为多少，其反应生产所得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的得率均会显著降低(具体得率为91.3-93.6％)，从而降低生产效果。
[0038]
另外，对比实施例与对比例1-2可知，过高或过低的乙醛酸与氢氧化钠反应温度(s1反应温度)均会导致乙醛酸钠溶液中副产物增多，从而显著降低乙醛酸钠转化率。
[0039]
最后，实施例1与对比例8-9中产品得率对比可知，氢氧化钠溶液的滴加速度也显著影响产品得率。具体的，对比例8中氢氧化钠滴加速度过快，使得反应溶液中局部溶液ph上升过快，使得乙醛酸钠发生歧化反应导致乙醛酸钠的转化流程虽然升高，但是其邻位缩合副产物的得率也随之升高，反倒是产物3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的得率下降；对比例9中氢氧化钠滴加速度过慢，使得反应溶液中局部溶液ph上升过慢，使得整个反应进程变缓，使得两种底物的转化率和产物得率均下降；而实施例1-6对比可知，氢氧化钠的滴加速度在7-12ml/min的范围内，即可有效避免反应溶液中局部ph过高导致的产品得率下降；而继续减缓氢氧化钠的滴加速度使之低于最低氢氧化钠滴加速度后，其产物得率并无明显上升趋势。因此，可以确定在本方案保护的氢氧化钠滴加速度范围内滴加氢氧化钠均可有效提升方案的产品得率，从而提升方案的生产效率。
[0040]
且通过对本方案制备所得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的纯度进行检测，发现使用本方案中3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的制备流程制备3-乙氧基-4-羟基扁桃酸时，在本方案保护范围内或外的反应条件所得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸纯度均较高，且高达99.8％，其显著高于市场购买3-乙氧基-4-羟基扁桃酸产品的纯度(纯度为99.0％)，说明本方案制备所得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸产品品质显著优于市场标准。
[0041]
实验例1：不同配制温度对乙醛酸转化率的影响
[0042]
在实施例1的基础上，依次设定乙醛酸钠反应温度(s1反应温度)为-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃，且s3中低温反应时间为13h，s3中升温反应时间为1h；其余步骤按照上述实施例1的方式生产乙醛酸钠并测定乙醛酸转换率，结果详见表3和图1。
[0043]
表3不同乙醛酸钠配制温度所得乙醛酸转化率
[0044]
序号s1反应温度/℃乙醛酸转化率/％1-1096.32-596.23096.44596.351096.261594.8
[0045]
实验数据表明，本方案通过控制乙醛酸钠的配制温度可明显提升乙醛酸转化率，且随着配制温度的减小或增大，乙醛酸钠转化率呈现先减小、后上升再下降的趋势，综合考虑3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率和生产成本，选择配制温度为-5～10℃时生产乙醛酸钠，可得较高乙醛酸转化率。
[0046]
实验例2：不同乙醛酸钠：乙基木酚钠质量体积比对3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率的影响
[0047]
在实施例1的基础上，依次向反应釜内加入质量体积比为1:0.5、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35的乙醛酸钠：乙基木酚钠，且s3中低温反应时间为13h，s3中升温反应时间为1h；其余步骤按照上述实施例1的方式生产3-乙氧基-4-羟基扁桃酸并测定3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率，结果详见表4和图2。
[0048]
表4不同乙醛酸钠：乙基木酚钠质量体积比时所得愈创木酚得率
[0049]
序号乙醛酸钠：乙基木酚钠摩尔比产物得率/％11:0.593.421:195.831:1.196.141:1.296.151:1.2595.561:1.395.871:1.3593.6
[0050]
实验数据表明，本方案随着向反应釜内加入的乙醛酸钠：乙基木酚钠质量体积比的增加(即随着乙基木酚钠相对质量增加)，3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率整体呈现先上升后下降的趋势，综合考虑3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率和生产成本，选择乙醛酸钠：乙基木
酚钠质量体积比为1:1.5时生产3-乙氧基-4-羟基扁桃酸，可得较高3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率。
[0051]
实验例3：不同氢氧化钠滴速对3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率的影响
[0052]
在实施例1的基础上，依次以7.0ml/min、9.5ml/min、12.0ml/min、15.5ml/min、20.0ml/min的滴速添加氢氧化钠滴速，且s3中低温反应时间为13h，s3中升温反应时间为1h；其余步骤按照上述实施例1的方式生产3-乙氧基-4-羟基扁桃酸并测定3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率，结果详见表5和图3。
[0053]
表5不同氢氧化钠滴速时所得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率
[0054]
序号氢氧化钠滴速/ml/min产物得率/％17.095.129.596.2312.096.0415.594.1520.093.6
[0055]
实验数据表明，本方案随着向三口烧瓶内滴加氢氧化钠滴速的增加，3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率呈现先上升后下降的趋势，虽然在氢氧化钠滴速为7.0-12.9ml/min滴速范围内滴加氢氧化钠均能获得较高的3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率，但当滴速为9.5ml/min时3-乙氧基-4-羟基扁桃酸具有最高得率，综上，选择氢氧化钠滴速为9.5/min时生产3-乙氧基-4-羟基扁桃酸，可得较高3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率。
[0056]
实验例4：不同s3低温反应温度对3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率的影响
[0057]
在实施例1的基础上，依次设定s3低温反应温度为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃和35℃，且s3中低温反应时间为13h，s3中升温反应时间为1h；其余步骤按照上述实施例1的方式生产3-乙氧基-4-羟基扁桃酸并测定3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率，结果详见表6和图4。
[0058]
表6不同低温反应温度所得3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率
[0059]
序号s3低温反应温度/℃产物得率/％1093.42595.631096.241596.352096.362595.273593.6
[0060]
实验数据表明，本方案通过控制乙醛酸钠与乙基木酚钠混合时的反应温度可明显提升乙醛酸转化率，且随着反应温度的减小或增大，3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率呈现先上升再下降的趋势，综合考虑3-乙氧基-4-羟基扁桃酸得率和生产成本，选择配制温度为0～20℃时生产乙醛酸钠，可得较高乙醛酸转化率。
[0061]
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前
提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本技术要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。