一种p38MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途与流程

本公开属于医药领域，具体涉及一种p38 mapk/mk2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途。

背景技术：

1、生物信号转导涉及特异性的蛋白-蛋白相互作用和翻译后修饰、调节遗传和表观遗传过程以应对内外环境的作用。丝裂原活化蛋白激酶mapk(mitogen-activated proteinkinase)是一组能被不同的细胞内外部应激激活的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。应激因素包括细胞因子、神经递质、激素、细胞应激和细胞黏附等。

2、作为mapk家族的一个亚族，p38 mapk在细胞对外界信号和炎性细胞因子的作用做出响应，p38 mapk被激活后磷酸化并激活下游多种蛋白激酶和转录因子，从而发挥复杂的生物学作用。p38 mapk包括四个成员，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。其中，p38α被认为在炎症过程的信号通路中起着重要作用，而其它异构体的生物学功能尚未完全被发现，但它们具有多效性。研究表明，p38β在细胞保护机制中起着重要的作用，而丝裂原活化蛋白激酶mkk3(map kinase kinase 3)介导p38δ对晚期结直肠癌(crc)细胞的增殖和存活有作用。作为药物开发领域一个有吸引力的靶点，p38 mapk有多个抑制剂药物进入临床研究，截至目前还没有药物被批准上市。根据公开信息，部分候选化合物在临床研究阶段失败，临床失败的主要原因包括剂量受限制以避免毒性从到导致药物分子在作用靶点暴露量不足抗炎通路下调、信号网络冗余或参与其它mapk通路反馈调节的关键蛋白受到抑制等，而抑制反馈机制可能上调其他促炎症途径，导致炎症增加。因此，开发一款安全有效的p38 mapk抑制剂是目前该领域药物开发面临的主要挑战。

3、p38 mapk可调控超过60种底物并行使不同的生理学功能[cell 2013(152),924]，所以选择性地抑制p38 mapk下游效应物的激活，是避免由于p38 mapk的整体抑制而导致的副作用/药效不足的主要策略。mapk激活蛋白激酶2(mapk-activated protein kinase 2，mk2)是p38mapk下游的直接作用底物，可被p38α和p38β激活。作为第一个被发现的p38 mapk底物，mk2可在转录和转录后水平调节炎症因子的表达，从而在多个炎症性疾病的调节中发挥重要作用。研究表明，mk2可通过稳定mrna的au-rich元件，从而使tnf-α、il-6、il-8和cox-2等炎症因子表达增加。在小鼠的术后肠梗阻模型中[the journal of surgicalresearch2013(185),102]，mk2抑制剂可减少炎症因子mip-1α、tnf-α、il-6和il-1β等的表达，同时发现多形核白细胞、肥大细胞、单核巨噬细胞浸润的减少和肠平滑肌收缩性能的改善。在小鼠的胶原诱发性关节炎(cia)模型中[journal ofimmunology 2006(177),1913]，敲除mk2基因可以减少胶原诱发性关节炎的发生，与野生型小鼠相比，mk2-/-和mk2+/-小鼠胶原诱发性关节炎的发病率减少、严重程度降低，且炎症因子tnf-α和il-6表达也有不同程度的减少。在mk2敲除的高胆固醇血症小鼠模型中[circ res 2007(101),1104]，小鼠的大动脉的脂质沉积和巨噬细胞减少，而且vcam-1和mcp-1等炎症因子表达减少。另外，有研究表明抑制mk2可以用于抗肿瘤药物的开发[cancer cell 2007(11),175]。

4、许多疾病与p38 mapk/mk2通路相关，这些疾病包括(但不限于)自体免疫疾病和炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、发脓性汗腺炎、银屑病、炎症性肠病、特发性皮炎、系统性红斑狼疮等)、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病等。选择性的抑制p38 mapk/mk2通路减少了对p38mapk其它下游通路的影响，进而降低了药物开发中的潜在毒副作用和药效不充分的问题；满足与p38mapk/mk2通路相关疾病领域存在的未被满足的临床需求。

技术实现思路

1、本公开提供了一种如式i所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药：

2、

3、其中，w为ch或n；

4、m为0-5的整数；

5、n为0-3的整数；

6、环a为c3-20环烷基、3-20元的杂环基，环a中的碳原子与母核连接，所述3-20元杂环基中含有1个、2个或更多个o、n或s原子；

7、r1选自h、卤素、cn和c1-6烷基；

8、r2选自-or81、-nh-c(o)r82、-nhr83和-c(o)nhr84；

9、r3选自h、c1-10烷基和c3-20环烷基；

10、r4选自h、卤素和c1-10烷基；

11、r5分别独立地选自h、卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、氧代(＝o)、-c(o)c1-6烷基、-c(o)oh、-c(o)nr91ar91b、-s(o)2r92和-s(o)2nr93ar93b；

12、r6选自h、卤素和甲基；

13、r7分别独立地选自h、卤素、未取代或被ra取代的c1-10烷基和c3-20环烷基；ra为卤素或c3-20环烷基；

14、r81、r82、r83、r84相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被1、2、3、4或5个rb取代的c6-14芳基-c1-10烷基、5-14元杂芳基-c1-10烷基、c6-14芳基和5-14元杂芳基；每个rb相同或不同，彼此独立地选自卤素、卤代c1-10烷基、c1-10烷基和c1-10烷氧基；

15、r91a、r91b、r92、r93a、r93b相同或不同，彼此独立地选自h、c1-6烷基和c3-20环烷基。

16、根据本公开的实施方案，w为ch或n；m为0-5的整数；n为0-3的整数；

17、环a为c3-20环烷基、3-20元的杂环基，环a中的碳原子与母核连接，所述3-20元杂环基中含有1个、2个或更多个o、n或s原子；

18、r1选自h、卤素、cn和c1-6烷基；

19、r2选自-or81、-nh-c(o)r82、-nhr83和-c(o)nhr84；

20、r3选自h、c1-10烷基和c3-20环烷基；

21、r4选自h、卤素和c1-10烷基；

22、r5分别独立地选自h、卤素、oh、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氧代(＝o)、-c(o)c1-6烷基、-c(o)oh、-c(o)nr91ar91b、-s(o)2r92和-s(o)2nr93ar93b；

23、r6选自h、卤素和甲基；

24、r7分别独立地选自h、卤素、c1-10烷基和c3-20环烷基；

25、r81、r82、r83、r84相同或不同，彼此独立地选自c6-14芳基-c1-10烷基、5-14元杂芳基-c1-10烷基、c6-14芳基和5-14元杂芳基；其中，c6-14芳基、5-14元杂芳基无取代或任选被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、卤代c1-10烷基、c1-10烷基和c1-6烷氧基取代；

26、r91a、r91b、r92、r93a、r93b相同或不同，彼此独立地选自h、c1-6烷基和c3-20环烷基。

27、根据本公开的实施方案，

28、w为ch或n；

29、m为0、1、2、3、4或5；

30、n为0、1、2或3；

31、环a为c3-12环烷基、3-12元的杂环基，环a中的碳原子与母核连接，所述3-12元杂环基中含有1个、2个或更多个o、n或s原子；

32、r1选自h、卤素、cn和-c1-6烷基；

33、r2选自-or81、-nh-c(o)r82、-nhr83和-c(o)nhr84；

34、r3选自h、c1-6烷基和c3-12环烷基；

35、r4选自h、卤素和c1-6烷基；

36、r5分别独立地选自卤素、-oh、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、氧代(＝o)、-c(o)c1-6烷基、-c(o)oh、-c(o)nr91ar91b、-s(o)2r92和-s(o)2nr93ar93b；

37、r6选自h、卤素和甲基；

38、r7分别独立地选自h、卤素、c1-6烷基和c3-12环烷基；

39、r81、r82、r83、r84相同或不同，彼此独立地选自c6-14芳基-c1-6烷基、5-14元杂芳基-c1-6烷基、c6-14芳基和5-14元杂芳基；其中，c6-14芳基、5-14元杂芳基无取代或任选被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、卤代c1-6烷基、c1-6烷基和c1-3烷氧基取代；

40、r91a、r91b、r92、r93a、r93b相同或不同，彼此独立地选自h、c1-3烷基和c3-10环烷基。

41、根据本公开的实施方案，

42、w为ch或n；

43、m为0、1、2、3、4或5；

44、n为0、1、2或3；

45、环a为c3-9环烷基、3-9元的杂环基，环a中的碳原子与母核连接，所述3-9元杂环基中含有1个、2个或更多个o、n或s原子；

46、r1为卤素；

47、r2选自-or81、-nh-c(o)r82、-nhr83和-c(o)nhr84；

48、r3为c1-3烷基和c3-6环烷基；

49、r4为c1-3烷基；

50、r5分别独立地选自卤素、-oh、-c1-3烷基、-c1-3烷氧基、氧代(＝o)、-c(o)c1-3烷基、-c(o)oh、-c(o)nr91ar91b、-s(o)2r92和-s(o)2nr93ar93b；

51、r6选自h、卤素和甲基；

52、r7分别独立地选自h、卤素和c1-3烷基；

53、r81、r82、r83、r84相同或不同，彼此独立地选自c6-8芳基-c1-3烷基、5-6元杂芳基-c1-3烷基、c6-14芳基和5-14元杂芳基；其中，c6-14芳基、5-14元杂芳基无取代或任选被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、卤代c1-3烷基、c1-3烷基和c1-3烷氧基取代；

54、r91a、r91b、r92、r93a、r93b相同或不同，彼此独立地选自h、c1-3烷基和c3-6环烷基。

55、根据本公开的实施方案，

56、w为ch或n；

57、m为0、1、2或3；

58、n为0或1；

59、环a选自哌啶基、四氢-2h-吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、硫杂环丁烷基、四氢-2h-噻喃基；

60、r1为cl或br；

61、r2选自-or81、-nh-c(o)r82、-nhr83和-c(o)nhr84；

62、r3为甲基或环丙基；

63、r4为甲基；

64、r5分别独立地选自f、-oh、甲基、甲氧基、氧代(＝o)、-c(o)c1-3烷基、-c(o)oh、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-s(o)2ch3、-s(o)2ch2ch3和-s(o)2-环丙烷；

65、r6选自h、f和cl；

66、r7为h；

67、r81、r82、r83、r84相同或不同，彼此独立地选自无取代或任选被1、2或3个rb取代的苯基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、苯基和吡啶基；每个rb相同或不同，彼此独立地选自f、cl和cf3。

68、根据本公开的实施方案，环a可以选自：

69、

70、根据本公开的实施方案，r5和环a形成的结构可以选自：

71、

72、

73、在一种优选的实施方案中，式ⅰ化合物具有式ⅰa或ⅰb所示的结构：

74、

75、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、a、w、m、n具有上文所述的定义，加粗的化学键表示化合物中存在轴手性。

76、在一种优选的实施方案中，式ⅰ化合物具有式ⅱ所示的结构：

77、

78、其中r1、r3、r4、r5、r6、r7、w、m、n和环a彼此独立地具有上文所述的定义；

79、r10选自h、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、oh、nh2取代的下列基团：c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤代c1-10烷基、卤代c1-10烷氧基、c2-10烯基、c2-10烯基氧基、c2-10炔基、c2-10炔基氧基；

80、每个r11相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、c1-6烷基、卤代c1-10烷基；

81、p为0-4的整数。

82、根据本公开的实施方案，r10选自h、卤素、未取代或任选被1个、2个或更多个卤素、oh、nh2取代的下列基团：c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6烯基氧基、c2-6炔基、c2-6炔基氧基；

83、每个r11相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基；

84、p为0、1、2、3或4。

85、根据本公开的实施方案，r10选自h、卤素、c1-3烷基、卤代c1-3烷基；p为0、1或2；

86、每个r11相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、c1-3烷基、卤代c1-3烷基。

87、根据本公开的实施方案，r10选自h、甲基；p为0、1或2；

88、每个r11相同或不同，彼此独立地选自f、cl、cf3。

89、在一种更优选的实施方案中，式ⅱ化合物具有式ⅱa或式ⅱb：

90、

91、其中，r1、r3、r4、r5、r6、r7、r10、r11、a、w、m、n、p具有上文所述的定义，加粗的化学键表示化合物存在轴手性。

92、在一些实施方案中，式i、式ia、式ib、式ii、式iia或式iib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中w为n。

93、在一些实施方案中，式i、式ia或式ib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中r2为-or81或-nhr83；r81和r83相同或不同，彼此独立地选自c6-8芳基-c1-3烷基、5-6元杂芳基-c1-3烷基、c6-8芳基和5-6元杂芳基；其中，c6-8芳基、5-6元杂芳基无取代或任选被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、卤代c1-3烷基、c1-3烷基和c1-3烷氧基取代；c1-3烷基部分与o或nh相连。

94、在一些实施方案中，式i、式ia或式ib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中r2为-or81；r81为c6芳基-c1-3烷基或6元杂芳基-c1-3烷基；其中c6芳基或6元杂芳基无取代或任选被1、2、3、4或5个彼此独立地选自卤素、卤代c1-3烷基、c1-3烷基和c1-3烷氧基取代；c1-3烷基部分与o相连。

95、在一些实施方案中，式i、式ia、式ib、式ii、式iia或式iib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中为r5选自卤素、-oh、-c1-3烷基、-c1-3烷氧基、氧代(＝o)、-c(o)c1-3烷基、-c(o)oh、-c(o)nr91ar91b、-s(o)2r92和-s(o)2nr93ar93b，r91a、r91b、r92、r93a、r93b相同或不同，彼此独立地选自h、c1-3烷基和c3-6环烷基。

96、在一些实施方案中，式i、式ia、式ib、式ii、式iia或式iib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中为r5选自f、-oh、甲基、甲氧基、-c(o)c1-3烷基、-c(o)oh、-c(o)nh2、-c(o)nhch3、-s(o)2ch3、-s(o)2ch2ch3和-s(o)2-环丙烷。

97、在一些实施方案中，式i、式ia、式ib、式ii、式iia或式iib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药不包括

98、

99、在一些实施方案中，式i、式ia、式ib、式ii、式iia或式iib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中r1为卤素。

100、在一些实施方案中，式i、式ia、式ib、式ii、式iia或式iib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中r3为c1-3烷基。

101、在一些实施方案中，式i、式ia、式ib、式ii、式iia或式iib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中r4为卤素或c1-3烷基。

102、在一些实施方案中，式i、式ia、式ib、式ii、式iia或式iib所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药，其中r6为h或卤素。

103、根据本公开的实施方案，式ⅰ化合物具有以下结构：

104、

105、

106、

107、

108、

109、

110、

111、

112、

113、

114、

115、其中化合物10和63结构式中的*表示该处存在顺反结构，且*处为顺式或反式的一种。根据本公开的实施方案，式i所示化合物具有以下结构：

116、

117、

118、其中化合物10-p1或10-p2和63-p1或63-p2结构式中的*表示该处存在顺反结构，且*处为顺式或反式的一种。

119、本公开还提供一种式ⅰ化合物的制备方法，包括：

120、方案一：化合物a1与化合物a2发生偶联反应得到式ⅰ化合物。

121、反应式如下：

122、

123、其中，y为cl或br；w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、m、n和环a彼此独立地具有上文所述定义。

124、方案二：当w为n，r7为h时，化合物b1与化合物b2反应得到式i化合物；

125、反应式如下：

126、

127、其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、m、n和环a彼此独立地具有上文所述的定义；

128、根据本公开的实施方案，所述反应在无机碱的存在下进行；所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种。

129、根据本公开的实施方案，当r5为oh时，化合物b2中的oh可以被硅保护基保护，所述硅保护基可以为叔丁基二苯基硅基；所述硅保护基在所述反应中会脱除，得到脱保护的oh。

130、本公开还提供式i所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种在制备药物中的用途。

131、根据本公开的实施方案，所述药物可以为治疗和/或预防与p38激酶抑制剂有关的疾病的药物，例如可以为mk2抑制剂或p38 mapk/mk2通路调节剂。

132、本公开还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的式i所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。

133、根据本公开的实施方案，所述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的载体。

134、根据本公开的实施方案，所述药物组合物还可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。

135、所述的载体包括崩解剂，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、羧丙基纤维素、淀粉等；润滑剂，包括硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等；粘合剂，包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等；稀释剂，包括甘露醇、木糖醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇和淀粉；表面活性剂，包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、滑石粉和二氧化硅。可通过使用本领域中已知的方法配制本公开组合物，以便在给予患者后提供速释、缓释或延迟释放活性成分的作用。

136、本公开还提供式i所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物，在治疗和/或预防与p38激酶抑制剂介导有关的疾病中的用途。

137、本公开还提供治疗和/或预防与p38激酶抑制剂介导有关的疾病的方法，包括给予患者治疗或预防有效量的式i所示的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、溶剂化物、药学上可接受的盐或其前药化合物中的至少一种。

138、根据本公开的实施方案，所述疾病可以为与p38 mapk/mk2通路相关的疾病，例如可以为自体免疫疾病和炎症性疾病(如类风湿性关节炎、发脓性汗腺炎、银屑病、炎症性肠病、特发性皮炎、系统性红斑狼疮等)、骨骼疾病、代谢疾病、神经和神经退化性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。

139、有益效果

140、本公开的化合物对p38 mapk/mk2通路具有良好的调节作用，并具有良好的选择性。另外，本公开的化合物药代动力学等性能良好。还有，本公开的化合物可用于治疗与p38激酶抑制剂介导有关的疾病，以及制备用于此类病症或疾病的药物。

141、术语定义与说明

142、除非另有说明，本公开说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当被理解为本公开说明书和/或权利要求书记载的范围内。

143、除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-20”相当于记载了数值范围“1-20”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。

144、应当理解，本文在描述一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指大于2，例如大于等于3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。

145、术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

146、术语“c1-10烷基”应理解为表示具有1～10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链和支链烷基，“c1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。

147、术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如本文中所述。优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷氧基(c1-12烷氧基)，更优选含有1至6个碳原子的烷氧基(c1-6烷氧基)。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。

148、术语“c2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选“c2-8烯基”。“c2-10烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，例如，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，c2-6烯基)，具有2或3个碳原子(即，c2-3烯基)。应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(e)-2-甲基乙烯基、(z)-2-甲基乙烯基、(e)-丁-2-烯基、(z)-丁-2-烯基、(e)-丁-1-烯基、(z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(e)-戊-3-烯基、(z)-戊-3-烯基、(e)-戊-2-烯基、(z)-戊-2-烯基、(e)-戊-1-烯基、(z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(e)-己-4-烯基、(z)-己-4-烯基、(e)-己-3-烯基、(z)-己-3-烯基、(e)-己-2-烯基、(z)-己-2-烯基、(e)-己-1-烯基、(z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(e)-1-甲基丙-1-烯基、(z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(e)-2-甲基丁-2-烯基、(z)-2-甲基丁-2-烯基、(e)-1-甲基丁-2-烯基、(z)-1-甲基丁-2-烯基、(e)-3-甲基丁-1-烯基、(z)-3-甲基丁-1-烯基、(e)-2-甲基丁-1-烯基、(z)-2-甲基丁-1-烯基、(e)-1-甲基丁-1-烯基、(z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。

149、术语“c2-10炔基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，例如，具有2、3、4、5、6、7或8个碳原子(即，“c2-8炔基”)，具有2、3、4、5或6个碳原子(即，“c2-6炔基”)，具有2或3个碳原子(“c2-3炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

150、术语“c3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、二环(如并环、螺环、桥环)烃环或三环烷烃，其具有3～20个碳原子，优选“c3-12环烷基”，更优选优选“c3-8环烷基”。术语“c3-12环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(如桥环、螺环)烃环或三环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。所述c3-12环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3,5]壬烷基、2,6-二氮杂螺[3,4]辛烷基，或者是三环烃基如金刚烷基。

151、术语“3-20元杂环基”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元的二环(如并环、螺环、桥环)或者三环环系，并且含有至少一个，例如1、2、3、4、5个或更多个选自o、s和n的杂原子，其中n和s还可以任选被氧化成各种氧化状态，以形成氮氧化物、-s(o)-或-s(o)2-的状态。优选地，所述杂环基可以选自“3-12元杂环基”。术语“3-12元杂环基”意指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，并且含有至少一个选自o、s和n的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：3元环，如环氧乙烷基；4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1h)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基环。杂环基可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于二氢呋喃基、二氢吡喃基、2,5-二氢-1h-吡咯基、4h-[1,3,4]噻二嗪基、1,2,3,5-四氢噁唑基或4h-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。所述3-12元杂环基与其它基团相连构成本公开的化合物时，可以为3-12元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-12元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-12元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-12元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。

152、术语“螺环”是指两个环共用1个成环原子的环系。

153、术语“并环”是指两个环共用2个成环原子的环系。

154、术语“桥环”是指两个环共用3个以上成环原子的环系。

155、术语“c6-14芳基-c1-10烷基”指被c6-14芳基取代的c1-10烷基，连接位点在c1-10烷基。

156、术语“5-14元杂芳基-c1-10烷基”指被5-14元杂芳基取代的c1-10烷基，连接位点在c1-10烷基。

157、术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如本文中所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：

158、芳基可以是取代的或未取代的。

159、术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如本文中所述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：

160、杂芳基可以是取代的或未取代的。

161、本文中的术语“烷基”、“烷氧基”、“环烷基”、“杂环基”、“芳基”和“杂芳基”等可以是取代的或未取代的；当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基。

162、本公开中所述化合物的药学上可接受的盐可为无机盐或有机盐，如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。

163、本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。例如顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，外消旋混合物和其他混合物，以及对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。

164、本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，表示绝对构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含两种构型，表示存在轴手性。

165、键表示未指定构型，包括顺式(e)或反式(z)构型。

166、另外，本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。“互变异构体”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇异构化、亚胺-烯胺异构化和内酰胺-内酰亚胺异构化。本公开中的所有化合物的所有的互变异构形式均在本公开的范围内。用单一方式命名的化合物的名称不排除任何互变异构体。

167、本公开还包括一些与本文中记载的结构相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。

168、除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(d)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

169、本公开的“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师等在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。针对药物或药理学活性剂而言，“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。

170、本公开“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。

171、本公开的“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。