一种pH敏感互穿网络水凝胶

本发明涉及高分子凝胶，具体涉及互穿网络水凝胶，该互穿网络水凝胶适用于制备ph应答释放非甾族抗炎药物的口服制剂。

背景技术：

1、口服剂型是常用的药物给药剂型，具有稳定性好、生产成本低、利于携带并且便于服用、患者依从性高等优点。但是口服剂型要经过经胃肠道给药。由于人体内消化道的ph值具有明显差异，可以作为药物控制释放的刺激因素。ph响应水凝胶可以根据胃肠道ph值的变化来调整自己的溶胀行为，实现药物的缓释或控释。在酸性的胃部环境，水凝胶处于原始状态，不发生溶胀，携带的药物被包裹在凝胶内部，使药物得到保护；将药物运送至肠道中性环境后，随着ph值的升高，水凝胶发生溶胀并释放药物，药物在肠道被吸收，达到治疗效果。ph响应水凝胶是指能对周围环境的ph变化发生溶胀或者消除溶胀行为的水凝胶，已被广泛应用于生物医学领域，尤其是利用胃肠道ph变化进行药物传递的应用。

2、丙烯酸含有酸性的羧基，在中性及碱性条件下被离子化呈阴离子性，被广泛用来制备ph敏感性水凝胶。聚丙烯酸类水凝胶能在碱性溶液中溶胀而在酸性溶液中收缩。例如，陈莉等用对氨基偶氮苯和丙烯酰氯合成了侧链上含有偶氮苯基的单体，并用此单体与丙烯酸(aa)共聚制备了一种聚丙烯酸，发现该聚丙烯酸共聚高分子显示出较好的ph和光响应性(陈莉，赵义平，李世赓，王庆文，ph和光响应共聚高分子的合成及性能研究，南开大学学报，2006，01，19-23)。但由于该聚丙烯酸缺乏有效的能量扩散机制和不规则的交联点，使该类该聚丙烯酸水凝胶脆性大，很可能在药物释放前就发生溶蚀，限制了其在药物载体方面的应用。

3、在互穿聚合物网络(ipn)中，分子网络之间相互缠绕贯穿限制了相分离，使缠结在一起的两种聚合物相分离程度降低，改善了组分之间的相容性，具有受迫相容性。正是这种受迫相容作用使两种性能差异很大甚至具有不同功能的聚合物能够稳定地结合，与其它方法相比，互穿聚合物网络(ipn)技术能实现组分间性能互补，增加水凝胶的智能感应性，也可以用来改善水凝胶的机械强度。例如zhang等通过自由基共聚法制备了具有温度和ph双重感应的pdmaema/pdea半式互穿聚合物网络水凝胶(zhang n,liu m,shen y,etal.preparation,properties,and drug release of thermo-and ph-sensitivepoly((2-dimethylamino)ethyl methacrylate)/poly(n,n-diethylacrylamide)

4、semi-ipn hydrogels，journal of materials science.2011,46(5):1523-1534.)。与纯pdea水凝胶相比，pdmaema/pdea半式互穿聚合物网络水凝胶不仅有明显的温度敏感性，还具有明显的ph敏感性。通过溶胀率研究发现，半式互穿聚合物网络水凝胶的感应速率比纯pdea水凝胶快；而在药物体外累积释放中，半式互穿聚合物网络水凝胶的释放速率比纯pdea水凝胶要慢，这在药物控制释放领域具有重要意义。于秋灵以顺丁烯二酸(ma)、丙烯酰胺(am)和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(dm)为主要单体聚合得到(ma-co-am)大分子；同时引入聚乙烯醇(pva)作为第二增强网络；在氢键作用下最终合成pva/ma/am水凝胶，该水凝胶显示良好的ph敏感性(硕士论文，天津工业大学，2022，ph响应型水凝胶的制备及应用研究)。但是上述ph敏感水凝胶的生物降解性能差。

5、脂肪族聚酯其主链由脂肪族结构单元通过易水解的酯键连接而成，且主链柔顺，具有良好的生物相容性及生物可降解性，是一类重要的生物医用材料，广泛应用于生物医药领域，如药物缓释、手术缝合线、骨固定材料、组织工程材料等。目前脂肪族聚酯的合成方法有两种。第一是使用双官能团单体通过缩合制备得到的，例如用二元酸和二元醇缩合聚合得到。第二是采用其酯化合物或内酯化合物为单体，进行开环共聚得到。例如公开号为cn106061935a的专利申请采用硬脂酸、棕榈酸、9-酮硬脂酸、10-酮硬脂酸及其混合物制备了线性脂肪族聚酯，并将其用于增塑剂。但是，由于该脂肪族聚酯是线性聚合物，因此存在亲水性差和机械性能差的缺点；同时该线性脂肪族聚酯不具有ph响应性能，无法用于制备ph应答释放非甾族抗炎药物的口服制剂。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是提供一种ph敏感互穿网络水凝胶，该互穿网络水凝胶具有良好的溶胀性能、机械性能、ph响应性和可降解性能。

2、本发明解决上述问题的技术方案是：

3、一种ph敏感互穿网络水凝胶，该互穿网络水凝胶按重量比由脂肪族聚酯、脂肪族聚酯重量0.4～0.6倍的丙烯酸、脂肪族聚酯重量0.05～0.1倍的交联剂丙烯酸酯和脂肪族聚酯重量0.005～0.01倍的引发剂过硫酸钾组成；其中，

4、所述的脂肪族聚酯由以下方法制成：按二甘醇酐︰2-乙基己基缩水甘油醚︰三羟甲基丙烷三缩水甘油醚︰柠檬酸锌＝1︰1︰0.05～0.1︰0.001～0.005的摩尔比，取二甘醇酐、2-乙基己基缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚和柠檬酸锌加入dmf中溶解，在氮气保护下升温至60～80℃开环聚合反应5～10h，降温至室温，加入正己烷中沉淀，收集沉淀物即得所述脂肪族聚酯；该脂肪族聚酯为网状结构，其重均分子量为1500～4000；

5、所述的交联剂丙烯酸酯为三乙二醇二甲基丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯和1,4-癸二醇二丙烯酸酯中的一种或两种以上。

6、上述方案中，所述开环聚合反应温度优选70℃，反应时间优选8h。

7、上述方案中，所述饱和脂肪族聚酯的重均分子量优选2000～3000。

8、本发明所述ph敏感互穿网络水凝胶由以下方法制成：将所述的脂肪族聚酯、丙烯酸、交联剂丙烯酸酯和引发剂过硫酸钾加入到另取的脂肪族聚酯重量0.5～1.5倍的dmf溶剂中溶解并混合均匀，在60～80℃下反应6～8h，然后用蒸馏水反复浸泡洗涤，纯化，干燥至恒重，即得。

9、本发明所述ph敏感互穿网络水凝胶适用于制备消炎口服制剂，该口服制剂按重量比由上述ph响应互穿网络水凝胶和该ph响应互穿网络水凝胶重量0.1～0.5％的消炎药物组成；其中所述消炎药物是双氯酚钠、黄连素、吲哚美辛或塞来昔布。

10、上述消炎口服制剂由以下方法制成：先将所述的消炎药物用乙醇溶解至浓度为0.1～0.5mg/ml，最后加入上述ph响应互穿网络水凝胶浸泡36～72h，蒸馏水洗涤，冷冻干燥，即得所述的口服控制释放药物制剂。

11、本发明所述的互穿网络水凝胶中所含有网络结构的脂肪族聚酯由溶解在dmf中的二甘醇酐、2-乙基己基缩水甘油醚、三羟甲基丙烷三缩水甘油醚和柠檬酸锌进行开环聚合形成。由上述所述的脂肪族聚酯制备方法可见，所述开环聚合反应体系中以多功能环氧单体三羟甲基丙烷三缩水甘油醚为交联剂，且在总环氧基官能团和酸酐官能团的摩尔比大于1.15的条件下开环聚合反应，显然所得到的聚合物为网络结构的脂肪族聚酯。再由上述ph敏感互穿网络水凝胶的制备方法可见，丙烯酸与网络结构的脂肪族聚酯中的三乙二醇二甲基丙烯酸酯交联丙烯酸酯，在引发剂过硫酸钾作用下固化反应形成互穿网状结构。

12、由于所述的互穿网络水凝胶中含有聚丙烯酸网络，该网络中具有不能自由移动的羧基立体网状结构，因此在不同ph溶液中，羧基解离程度不同，导致水凝胶互穿网络间的静电排斥作用不同，引起溶胀率和机械性能发生改变。例如，在酸性溶液中，羧基之间的氢键产生缔合，互穿网络水凝胶的溶胀率较低；随ph变大，羧基逐渐电离成羧酸根，互穿网络中的氢键开始解离，离子之间的静电排斥作用增大，溶胀率变大，从而表现出ph敏感性。由此可见，本技术所述ph敏感互穿网络水凝胶适用于制备缓释口服制剂，该缓释口服制剂可在非酸性环境下释放药物。因此，当本技术所述ph敏感互穿网络水凝胶负载非甾体类抗炎药物制成消炎止痛缓释口服制剂时，该制剂中的非甾体抗炎药物就不会被酸性环境中的胃粘膜吸收代谢而产生腹部不适、胃灼热感、恶心、反胃的副作用；但是当所述缓释口服制剂进入肠道后，非甾体抗炎药物便快速释放而被非酸性环境中的肠粘膜吸收代谢，进而有效避免胃粘膜吸收代谢所产生副作用。