4-羰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮类化合物及其制备方法、药物组合及用途与流程

本发明提供一种4-羰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮类化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途。

背景技术：

1、多发性骨髓瘤(multiple myeloma，mm)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，在很多国家是第二大血液系统疾病，目前仍无法治愈，5年相对生存率仅为40％左右。mm常见的症状是“crab”，即血钙增高(calcium elevation)、肾功能损害(renal insuficiency)、贫血(anemia)、骨病(bone disease)，以及继发淀粉样变性等相关表现。在过去十几年中，mm的治疗取得了重大进展，蛋白酶体抑制剂(pis)，如硼替佐米，以及免疫调节药物(imids)，如沙利度胺或来那度胺，均常用于一线治疗。随着第二代pi(卡非佐米、艾沙佐米)、新型免疫调节药物(泊马度胺)、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(帕比司他)、单克隆抗体(埃罗妥珠单抗和达雷妥尤单抗)以及其他组药物的应用，患者的长期生存率和生活质量得到了显著改善，mm的治疗前景变得既复杂又令人鼓舞。

2、泊马度胺(商品名pomalyst)是继沙利度胺、来那度胺之后的第三代imids，其强度约为沙利度胺的100倍，来那度胺的10倍。泊马度胺的作用机制尚未完全阐明。crbn已被证明是泊马度胺的直接靶标，泊马度胺与crbn结合后，改变了crbn的底物特异性，导致ikzf1和ikzf3被募集至crbn偶联的e3蛋白连接酶，被泛素化并被蛋白酶体降解，ikzf1/3的下调进一步可诱导irf4和myc的下调，而irf4和myc是骨髓瘤增殖和存活的两个重要蛋白。泊马度胺还可以对浆细胞产生直接的抗增殖和促凋亡作用，并具有抗血管生成、抗炎以及免疫调节作用(增加t和nk细胞活性、抑制调节性t细胞)，因此，泊马度胺可通过多效性作用机制发挥其抗肿瘤活性。在rrmm(复发/难治性mm)患者中，泊马度胺可诱导12个月的持久缓解，此前，该人群的中位生存期为9个月，无进展生存期(pfs)仅为5个月。在几项ii期研究中，泊马度胺加低剂量地塞米松对来那度胺、硼替佐米或两者都难以治疗的晚期疾病患者均有效。此外，泊马度胺在2020年被批准用于治疗卡波西肉瘤，进一步扩大了应用范围。

3、尽管可使用的治疗方案越来越多，但几乎所有mm患者最终都会复发。与imids耐药性相关的最常见机制是crbn的缺乏和突变。血液毒性、肺炎和疲劳是泊马度胺最常见的不良事件(参考文献：dependence on glutamine uptake and glutamine addictioncharacterize myeloma cells：a new attractive target.blood，(2016).)。随着mm疾病的进展，l型氨基酸转体(lat1)蛋白表达水平会明显增高。而且lat1的抑制剂jph-203会导致imids敏感和耐药的mm细胞株死亡(参考文献：the imid target crbn determineshsp90 activity toward transmembrane proteins essential in multiplemyeloma.molecular cell(2021).)，这表明lat1值得被作为imids耐药/难治性mm患者的治疗靶点。

4、此外，泊马度胺属于难溶性药物。测定其在纯化水，ph 6.8磷酸盐缓冲液，ph 4.5醋酸盐缓冲液和0.1mol/l盐酸中的溶解度，结果分别是17.8，17.0，18.7和18.9μg/ml。泊马度胺的低溶解度不仅增加了制剂工艺的难度，也限制了活性成分在胃肠道的溶出和吸收过程，进而影响口服生物利用度。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种4-羰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮类化合物，具有如下式(i)所示结构，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物。本发明还涉及包含上述化合物的制备方法、药物组合以及使用此类化合物治疗、预防或管控多发性骨髓瘤的药物中的用途。

2、

3、其中：

4、a选自-o-，-s-，或-nh-；

5、q选自任选取代的亚烷基，或亚烷基亚芳基；

6、r1选自-h、烷基、-c(o)r4、-c(s)r4、-c(o)or4、-c(o)nhr4、-c(o)nr4r4’；

7、r2选自-h、任选取代的烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基、芳基亚烷基、杂芳基、杂芳基亚烷基；

8、r3选自h、羟基、烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基、亚烷基-oc(o)r4、亚烷基-oc(o)or4、亚烷基-oc(o)nhr4、亚烷基-oc(o)nr4r4’，或-or4；

9、各个r4和r4’相同或不同，各自独立地选自氢、烷基、烯基、烯基亚烷基、炔基、炔基亚烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的脂环基、任选取代的脂杂环基、任选取代的芳基亚烷基或任选取代的杂芳基亚烷基；或者r4和r4’形成任选取代的3-7元环；

10、所述“任选取代的”是指被一个或多个取代基取代，其中所述“任选取代的亚烷基”、“任选取代的脂环基”、“任选取代的脂杂环基”、“任选取代的芳基”和“任选取代的杂芳基”、“任选取代的芳基亚烷基”和“任选取代的杂芳基亚烷基”的取代基各自独立地选自羟基、氨基、羧基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、环烷基、脂杂环基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷酰氧基、烷酰氧基甲基、烷氧酰氧基或烷氧酰基。

11、可选地，所述“烷基”，以及“烷氧基”、“芳基烷氧基”、“杂芳基烷氧基”、“烷酰氧基甲基”、“烷氧酰氧基”、“烷酰氧基”中的烷基部分各自独立地为c1-20直链或支链烷基，可选地，为c1-17直链或支链烷基，可选地，为c1-10直链或支链烷基，可选地，为c1-8直链或支链烷基，可选地，为c1-6直链或支链烷基，可选地，为c1-4直链或支链烷基，可选地，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基，异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基、庚基、正辛基、正壬基、正癸基、十二烷基、十五烷基、或十六烷基；

12、可选地，所述“亚烷基”、“亚烷基亚芳基”“烯基亚烷基”、“炔基亚烷基”、“芳基亚烷基”、“杂芳基亚烷基”、“亚烷基-oc(o)r4”、“亚烷基-oc(o)or4”、“亚烷基-oc(o)nhr4”或“亚烷基-oc(o)nr4r4’”中的亚烷基部分各自独立地为为c1-20直链或支链亚烷基，可选地，为c1-17直链或支链亚烷基，可选地，为c1-10直链或支链亚烷基，可选地，为c1-8直链或支链亚烷基，可选地，为c1-6直链或支链亚烷基，可选地，为c1-3直链或支链亚烷基，可选地，为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚仲丁基、亚正戊基，亚异戊基、亚新戊基、亚叔戊基、亚正己基、亚异己基、亚庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基、亚十一烷基、亚十二烷基、亚十三烷基、亚十四烷基、亚十五烷基或亚十六烷基；

13、可选地，所述“环烷基氧基”、“环烷基”中的环烷基部分为c3-8环烷基，可选地，为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

14、所述“烯基”、“烯基亚烷基”中的烯基部分各自独立地为含有一个或多个双键的c2-c20直链或支链烯基，可选地，为c2-c15直链或支链烯基，可选地，为c2-c10直链或支链烯基，可选地，为c2-c8直链或支链烯基，可选地，为c2-c6直链或支链烯基，可选地，为c2-c4直链或支链烯基；

15、所述“炔基”、“炔基亚烷基”中的炔基部分各自独立地为含有一个或多个三键的c2-c20直链或支链炔基，可选地，为c2-c15直链或支链炔基，可选地，为c2-c10直链或支链炔基，可选地，为c2-c8直链或支链炔基，可选地，为c2-c6直链或支链炔基，可选地，为c2-c4直链或支链炔基；

16、可选地，示例性烯基和炔基包括但不限于乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、乙炔和己炔。

17、可选地，所述“脂杂环基”、“杂环烷基氧基”中的杂环基为环上含有选自o、n、s、so或so2的1-3个杂原子的c3-8(优选为c4-6)脂杂环基，可选地，为环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、或哌嗪基；

18、可选地，所述“芳基”、“芳基亚烷基”、“芳基烷氧基”、“芳基氧基”中的芳基为6-10元单环或双环稠合芳香环基团；可选地为苯基或萘基；

19、可选地，所述“亚烷基亚芳基”中的亚芳基为6-10元单环或双环稠合亚芳香环基团；可选地为亚苯基或亚萘基；

20、可选地，所述“杂芳基”、“杂芳基亚烷基”、“杂芳氧基”、“杂芳基烷氧基”、中的杂芳基各自独立地为含有选自o、n、s、so或so2的1-3个杂原子的5-10元单环或双环稠合杂芳香环基团，可选地，为吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、氧杂卓基、硫杂卓基，1h-氮杂卓基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基或吡嗪基、或三唑基。

21、可选地，r1选自-h，或-(c＝o)ch3，-(c＝o)oc(ch3)3，-(c＝o)obn。

22、可选地，r2选自-h，甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、炔丙基或苄基。

23、可选地，r3选自-h，-oh，

24、

25、可选地，式(i)化合物的氨基酸部分为d构型或l构型。

26、可选地，所述式(i)化合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，选自以下化合物：

27、

28、

29、

30、

31、

32、

33、

34、

35、

36、

37、

38、

39、

40、

41、

42、

43、

44、

45、

46、

47、可选地，本发明一种药物组合物，其包括上述式(i)化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，和药学上可接受的辅料。

48、可选地，所述的药学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料或其它赋形剂。

49、可选地，所述的药学上可接受的辅料，其填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。

50、可选地，所述药物组合物的给药方式包括：经口给药(例如，口腔)、舌下给药、肠胃外给药(例如，肌肉内、静脉内或者皮下)、直肠给药(例如，由栓剂或洗剂)、透皮给药(例如，皮肤电穿孔)或者通过吸入给药(例如，气雾剂)，并且以固体、液体或气态剂量的形式，包括片剂和混悬剂给药等。可以在连续治疗下，以单一单位剂量形式，或以随意的单一剂量治疗，进行给药。治疗组合物还可以为油乳剂或分散剂的形式，其结合有亲脂性盐如双羟萘酸，或者为可生物降解的持续释放组合物的形式，其用于皮下或者肌肉内给药。

51、可选地，所述药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂、糖浆剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。

52、又一方面，本发明提供一种上述式(i)的化合物，或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物，或上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗血液系统疾病的药物中的用途；优选地，所述的疾病选自血癌和骨髓癌、急性白血病、慢性白血病、淋巴瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。本发明所提供的化合物可用于治疗、预防或管理原发或转移性肿瘤。

53、又一方面，本发明还提供一种如上述式(i)化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物(例如水合物)、或其包合物、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物中间体的制备方法：

54、包括将式(a)和式(b)化合物通过步骤a得式(c)：

55、步骤a：将式(a)和式(b)通过取代反应制得式(c)；

56、可选地，将式(a)和式(b)在碱催化下，在合适溶剂中，于适当温度下，通过取代反应制得式(c)。可选地，碱为碳酸钾、或碳酸铯、或氢化钠、或双三甲基硅基胺基锂等；可选地，溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、或n，n-二甲基乙酰胺、或二甲亚砜、或n-甲基吡咯烷酮等；可选地，温度为0℃至25℃。

57、

58、其中，

59、式(b)和式(c)中r3如式(i)中所述，但不能为h，or4；

60、式(b)中，b选自cl，br，i，ots，oms；

61、可选地，式(b)化合物可采用如下(但并不限于)方法1-8中的一种：

62、方法1：

63、

64、1)将羧基与二氯亚砜在回流条件下反应得到酰氯；2)将酰氯和多聚甲醛在氯化锌催化剂条件下制得式(b)；

65、或方法2：

66、

67、在室温下，向剧烈搅拌的二氯甲烷酸溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液和催化量四丁基硫酸氢铵，然后加入氯磺酸氯甲酯，反应完成后，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干，柱层析纯化后得式(b)。

68、方法3：

69、

70、0℃下，向氯甲酸氯甲酯的二氯甲烷溶液中加入相应的仲胺，反应完成后，过滤，有机相用1n盐酸洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得式(b)。

71、或方法4：

72、

73、0℃下，向氯甲酸氯甲酯的二氯甲烷溶液中加入吡啶，后加入相应的醇，反应完成后，过滤，有机相用1n盐酸洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得式(b)。

74、或方法5：

75、将氯甲基试剂和溴化钠(或溴化钾)在乙腈(或丙酮)中回流，反应完成后，减压除去溶剂，加入有机溶剂和水，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得相应的溴代式(b)。

76、或方法6：

77、

78、将氯甲基试剂和碘化钠(或碘化钾)在乙腈(或丙酮)中回流，反应完成后，减压除去溶剂，加入有机溶剂和水，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得相应的碘代式(b)。

79、方法7：

80、

81、将氯甲基试剂和甲磺酸银在乙腈中回流，反应完成后，减压除去溶剂，加入有机溶剂和水，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得相应的甲磺基氧基取代的式(b)。

82、或方法8：

83、

84、将氯甲基试剂和对甲苯磺酸银在乙腈中回流，反应完成后，减压除去溶剂，加入有机溶剂和水，分层，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得相应的对苯磺基氧基取代的式(b)。

85、各个y选自-r4、-or4、-nhr4、nr4r4’，其中r4、r4’如式(i)中所述。

86、或者，通过以下步骤a’的反应得到式(c)：

87、步骤a’：将s1和s2通过缩合条件得到s3，再将s3经脱保护得s4，然后s4和s5在路易斯碱催化下通过氨解得到s6经铁粉还原制得r3选自or4的式(c)化合物；

88、

89、还包括将式(c)和式(d)化合物通过步骤b得到式(e)：

90、步骤b：将式(c)和式(d)通过酰化反应得式(e)。

91、可选地，将式(c)和式(d)溶于溶剂中，在加热条件下反应，得到式(e)；可选地，溶剂为四氢呋喃、或n，n-二甲基甲酰胺、或n-甲基吡咯烷酮、或2-甲基四氢呋喃；可选地，温度为45℃-90℃。

92、

93、其中，式(c)和式(e)中，r3定义同上式(i)中所述；

94、或者，还包括将式(c)和式(f)化合物通过步骤c得到式(g)：

95、步骤c：将式(c)和式(f)通过酰化反应制得式(g)；

96、可选地，式(g)的合成方法：将式(c)与式(f)于适当溶剂中反应，待反应结束，减压浓缩，得式(g)；可选地，溶剂为二氯甲烷、或乙腈、或四氢呋喃等；可选地，温度为-20℃-50℃。

97、

98、其中，式(c)和式(g)中，r3定义同式(i)中所述；

99、或者还包括将式(c)和式(h)化合物通过步骤d得到式(j)：

100、步骤d：将式(c)和式(h)通过缩合反应得式(j)；

101、可选地，将式(c)和式(h)分散在适当溶剂中，在加热条件下反应，待反应结束，直接旋干，得式(j)；可选地，溶剂为二氯甲烷、或乙腈、或四氢呋喃、或二氯乙烷等；可选地，温度为45℃-90℃。

102、

103、其中，式(c)和式(j)中，r3定义同式(i)中所述；

104、还包括将将式(e)或式(g)或式(j)与式(l)在碱催化下经亲核取代反应和任选的脱保护反应得到式(i)，如以下合成步骤e：

105、步骤e：

106、可选地，式(i)的合成方法：将式(e或g或j)与式(l)于适当溶剂中反应，待反应结束，减压浓缩，得式(i)；可选地，溶剂选自二氯甲烷、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；可选地，温度为-20℃-50℃。

107、

108、其中：

109、式(l)中，c选自-oh，-sh，-nh2中的任意一个基团；

110、r5为cl，

111、可选地，当r1为boc，r2为h，-ch3，-ch2ch3，-ch2ch2ch2ch3，-ch2ch2ch2ch2ch2ch3，-ch(ch3)2，-ch2ch2oh，或-ch2chohch2oh，任选地采用以下方法脱保护：

112、

113、将式(m)分散在合适溶剂中，然后进行脱保护，析出固体，过滤，得式(n)为盐的形式；可选地，溶剂为乙酸乙酯、或二氧六环、或二氯甲烷、或二氯乙烷等；可选地，脱保护所用酸为氯化氢、或溴化氢、或硫酸、或三氟乙酸、或硝酸、或磷酸、或甲磺酸、或对甲苯磺酸等；可选地，温度为0-50℃。

114、可选地，当r1为cbz，r2为h，-ch3，-ch2ch3，-ch2ch2ch2ch3，-ch2ch2ch2ch2ch2ch3，-ch(ch3)2，-ch2ch2oh，或-ch2chohch2oh，任选地采用以下方法脱保护。

115、

116、将式(o)分散在合适溶剂中，经钯碳氢气还原得式(n)为游离态。游离态化合物也可将式(n)的盐形式分散在适合溶剂中(加等当量碱游离得到；可选地，溶剂为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或二氧六环等。

117、本发明中，可将所述式(i)化合物或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物、或其包合物或、或其消旋体、或其同位素标记物、或其氮氧化物或它们的药物组合物与其他一种或多种药理活性化合物(“第二活性化合物”)组合使用，用于预防和/或治疗血液系统疾病或病症的药物中的用途。

118、本发明所提供化合物可用于治疗血液系统疾病，优选地，所述的疾病选自血癌和骨髓癌，如多发性骨髓瘤以及急性、慢性白血病，例如成淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、髓细胞性白血病、成人t细胞白血病、卡波西肉瘤、核型急性髓细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病(cll)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、皮肤b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞瘤、低级滤泡性淋巴瘤。本发明所提供的化合物可用于治疗、预防或管理原发、转移性、难治性或对化疗、放疗具有耐受性的肿瘤。

119、其中，“多发性骨髓瘤”是指以恶性浆细胞为特征的血液学病患，包括以下病症：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(mgus)；低危、中危和高危多发性骨髓瘤；新诊断的多发性骨髓瘤(包括低危、中危和高危的新诊断的多发性骨髓瘤)；适合移植和不适合移植的多发性骨髓瘤；郁积型(惰性)多发性骨髓瘤(包括低危、中危和高危的郁积型多发性骨髓瘤)；复发的多发性骨髓瘤；难治性和抗性多发性骨髓瘤；活动性多发性骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤；髓外浆细胞瘤；浆细胞白血病；中枢神经系统多发性骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；免疫球蛋白d骨髓瘤；免疫球蛋白e骨髓瘤；以及诸如以下的遗传异常为特征的多发性骨髓瘤：细胞周期蛋白d易位(例如，t(11；14)(q13；q32)；t(6；14)(q21；q32)；t(12；14)(p13；q32)或t(6；20)；)；mmset易位(例如，t(4；14)(p16；q32))；maf易位(例如，t(14；16)(q32；q32)；t(20；22)；t(16；22)(q11；q13)或t(14；20)(q32；q11))；或其它染色体因子(例如，17p13或13号染色体的缺失；del(17/17p)、非超二倍性和增加(1q))。

120、如本文中所用，除非另有说明，否则术语“治疗”是指减轻或减少与所治疗的疾病或病患例如多发性骨髓瘤相关的症状的严重性。术语“预防”包括抑制特定疾病或病症例如多发性骨髓瘤的症状。术语“复发”是指治疗后多发性骨髓瘤已缓解的患者在骨髓瘤中有骨髓瘤细胞返回和/或正常细胞减少的情况。术语“难治性和抗性”是指即使经过强化治疗，患者骨髓中仍残留骨髓瘤细胞和/或正常细胞减少的情况。

121、可用于本文所述的方法和组合物中的第二活性成分可以是大分子(例如，蛋白质)、小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)或细胞疗法(例如，car细胞)。具体的第二活性成分实例包括以下物质中的一种或多种：美法仑、长春新碱、环磷酰胺、依托泊苷、多柔比星、苯达莫司汀、澳比妥珠单抗、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、艾莎佐米、奥泊佐米或玛瑞佐米)、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(例如，帕比司他、acy241)、bet抑制剂(例如gsk778)。

122、本发明的化合物可以以同位素示踪或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2h，3h，13c，14c，15n，18o，32p，35s，18f，36c1和125i。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。

123、本文使用的术语“光学异构体”指的是分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。包括任意比例光学异构混合物。式(i)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体，例如外消旋物的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物。可以通过例如外消旋物的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。

124、本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸所制备的盐，包括无机酸盐和有机酸盐。例如但不限于盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、碳酸、硝酸、硫酸氢酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、酒石酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、三氟乙酸、丙酮酸、肉桂酸、月桂酸、水杨酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、苯磺酸、乙磺酸、对氨基苯磺酸、对甲苯磺酸、苯乙酸、抗坏血酸、褐藻酸、糠酸、硬脂酸、粘液酸、扁桃酸、苹果酸、扑酸、泛酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、乳酸、苹果酸、马来酸、天冬氨酸、硫氰酸、葡庚酸、甘油磷酸、磺基水杨酸、半硫酸、草酸、丙二酸、苦味酸等。

125、本文所使用的术语“溶剂化物”是指进一步通过非共价分子间力结合的化学量或非化学量的溶剂的化合物。例如当溶剂为水时，该溶剂化物为水合物。

126、缩略语

127、dcm：二氯甲烷

128、dce：二氯乙烷

129、acn：乙腈

130、thf：四氢呋喃

131、2-methf：2-甲基四氢呋喃

132、dmso：二甲亚砜

133、dmf：n，n-二甲基甲酰胺

134、dipea：n，n-二异丙基乙胺

135、nmp：n-甲基吡咯烷酮

136、dmac：n，n-二甲基乙酰胺

137、lihmds：双三甲基硅基胺基锂tbs：叔丁基二甲基硅基

138、lat1：l型氨基酸转体1

139、rpmi-8226：人多发性骨髓瘤细胞

140、nci-h929：人骨髓瘤细胞