一类含有鸟嘌呤衍生物配体的三联吡啶-铂（II）新型配合物及其制备方法和应用

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有鸟嘌呤衍生物配体的三联吡啶-铂(ii)新型配合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、目前，恶性肿瘤的治疗方法主要有手术、化疗、放疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。化疗仍然是目前临床肿瘤治疗的主要手段之一。铂类药物是一类临床最常用的化疗药物之一，已被用广泛应用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌和结直肠癌等常见恶性肿瘤的治疗。目前，临床主要使用的铂类药物有第一代顺铂，第二代卡铂和第三代奥沙利铂。尽管铂类已成为临床上治疗肿瘤的一线化疗药物，但是存在严重的耐药性问题，极大地限制了其临床应用。

2、肿瘤干细胞是一类具有干细胞特性的癌细胞，具有自我更新能力和分化潜能，在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，并且与肿瘤的侵袭、转移、耐药性问题密切相关。传统的癌症治疗方案只能杀死增殖潜力有限的常见癌细胞，导致肿瘤肿块缩小，但肿瘤干细胞仍旧存活，并且经过一段时间的增殖和分化后，形成新的肿瘤，导致肿瘤的复发。肿瘤干细胞的存在是导致铂类抗肿瘤药物治疗失败的关键因素之一。

技术实现思路

1、发明目的：针对肿瘤干细胞引起的铂类药物耐药性问题，本发明旨在提供一类对恶性肿瘤细胞和肿瘤干细胞抑制增殖活性优异的含有鸟嘌呤nhc衍生物配体的三联吡啶-铂(ii)配合物，该类配合物改善了鸟嘌呤溶解度差的问题，并对肿瘤细胞，尤其是目前较难治疗的三阴乳腺癌细胞及其干细胞，显示了较强的抑制活性，而对正常细胞无明显毒性。

2、本发明还提供含有鸟嘌呤衍生物配体的三联吡啶-铂(ii)新型配合物的制备方法及其应用。

3、技术方案：为了实现上述目的，本发明所述通式(i)的配合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中：

6、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13为各自独立选自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、羧基、c1～c10的直链烷基、c1～c10的直链杂烷基、c3～c12的支链或环状烷基、c3～c12的支链或环状杂烷基、c2～c12的烯基或炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂芳基、c1-c10的烷氧基、取代或非取代的苯氧基、取代或非取代的芳烃氧基、c1-c10的烷巯基、取代或非取代的苯硫基、取代或非取代的芳香硫基、c1-c10的烷酰基、c1-c10取代的烷氨基或者c1-c10取代的烷酰氨基；

7、x为o或s；

8、a为配合物的阴离子；

9、b为阴离子的电荷数；

10、y为2/b的绝对值。

11、作为优选，所述r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13各自独立选自氢、卤素、氰基、三氟甲基、羧基、羟基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基；

12、x为o；

13、a为配合物的阴离子；

14、b为阴离子的电荷数；

15、y为2/b的绝对值。

16、作为优选，所述配合物选自如下任一一种：

17、

18、

19、

20、其中，所述药学上可接受的盐为上述配合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸或阿魏酸形成的盐。

21、本发明所述的配合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

22、将化合物ii和iii分别与agso3cf3反应后，加入缚酸剂进行配位反应得到；反应溶剂为乙腈、甲醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、或n,n二甲基甲酰胺，优选乙腈；缚酸剂为叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾或氢氧化钠，优选叔丁醇钾；

23、其化学反应路线如下：

24、

25、其中，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、x、y、a和b的定义同上。

26、本发明所述的配合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

27、进一步地，所述配合物或其药学上可接受的盐在制备对肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有双重抑制作用的抗肿瘤药物中的应用。

28、其中，所述肿瘤为乳腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤。

29、本发明所述抗肿瘤药物组合物，其包含所述的配合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

30、其中，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。

31、作为优选，由上述配合物与药学上可接受的载体形成药物组合物。具体地，药物组合物的药用制剂形式如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

32、本发明设计了一系列配合物，具有同时抑制肿瘤细胞和肿瘤干细胞的双重活性，克服肿瘤干细胞引起的耐药性问题，提高抗肿瘤疗效。

33、鸟嘌呤具有重要的生理功能。然而，鸟嘌呤水溶性较差。通过合适的结构改造，可获得溶解度较好的，且具有抗肿瘤、抗病毒等重要的生物活性的鸟嘌呤衍生物。本发明通过将鸟嘌呤以n-杂环卡宾(nhc)的形式引入到具有抗肿瘤活性的三联吡啶-铂片段中，一方面，nhc配体可以跟铂离子中心形成稳定的铂-碳键，提高配合物的稳定性；另一方面，通过改变配体上的取代基可调节所形成的离子型配合物的溶解度，从而提高生物利用度，克服鸟嘌呤水溶性差的问题。

34、本发明通过将具有生物活性的鸟嘌呤引入到具有抗肿瘤活性的三联吡啶-铂片段，获得了溶解度较好的新型结构配合物。所得配合物不仅对人三阴乳腺癌细胞md-mba-231和人胰腺癌细胞sw1990的增殖具有较强的抑制活性明显优于现有铂类药物顺铂，而且对人三阴乳腺癌细胞md-mba-231干细胞具有较好得增殖抑制活性。另外，所得配合物对正常细胞大鼠肾细胞nrk的增殖没有明显的抑制活性。目前，具有肿瘤细胞和肿瘤干细胞双重抑制活性，而对正常细胞毒性较弱的化合物报道较少。此外，乳腺癌是目前全球发病率最高的癌症，而中国乳腺癌发病数位居全球首位。三阴性乳腺癌是一类雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子2受体表达均为阴性的乳腺癌，约占整体乳腺癌的15％，对乳腺癌常规治疗不敏感，是复发率和死亡率最高的乳腺癌亚型，而三阴乳腺癌干细胞的存在也是导致治疗失败的关键因素之一。因此，研发新的可高效治疗三阴乳腺癌药物具有重要的意义。本发明的配合物对三阴乳腺癌细胞及其干细胞均具有较强的抑制活性，有望成为新一代的抗三阴乳腺癌药物。

35、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：

36、(1)本发明公开的含有鸟嘌呤衍生物配体的三联吡啶-铂(ii)配合物及其药物组合物同时对肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有抑制活性，而对正常细胞毒性不明显，可用于制备治疗各类恶性肿瘤药物，尤其是制备对现有化疗药物耐药的恶性肿瘤的药物。

37、(2)本发明的铂(ii)配合物同时具有抑制肿瘤细胞和肿瘤干细胞的双重抗肿瘤作用的特点，克服肿瘤干细胞导致的耐药性，并可避免多药联用导致的毒副作用，提高抗肿瘤疗效。

38、(3)本发明的含有鸟嘌呤衍生物配体的三联吡啶-铂(ii)配合物结构简单，合成路线设计巧妙，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。