大环补体因子B抑制剂的制作方法

背景技术：

1、补体级联是宿主先天免疫系统的一部分，参与裂解外来细胞，可增强抗原的吞噬作用、聚集抗原携带剂(antigen-bearing agent)以及吸引巨噬细胞和中性粒细胞。补体功能障碍或过度激活与某些自身免疫性疾病、炎性疾病和神经退行性疾病以及缺血再灌注损伤和癌症有关。补体系统分为三个途径——经典途径、凝集素途径和旁路途径——它们在组分c3处汇聚，生成称为c3转化酶的酶复合物。例如，cfb在旁路途径的激活中发挥着早期和核心作用。反过来，补体级联的旁路途径的激活有助于产生c3a和c5a，这两种都是有效的过敏毒素，在许多炎性障碍中也发挥作用。因此，减少补体级联途径(特别是旁路途径)的反应将有利于治疗许多疾病，例如年龄相关性黄斑变性(amd)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)、多发性硬化症(ms)、类风湿性关节炎等。

2、目前，只有一种与补体级联途径相关的产品——抗c5单克隆抗体依库丽单抗(eculizumab)在美国获得批准。然而，由于一些患者出现严重贫血，依库丽单抗治疗需要终生静脉内注射和输血。因此，需要新颖且有效的补体级联途径抑制剂。

技术实现思路

1、本披露涉及化合物、包含化合物的药物组合物、以及使用这些化合物和组合物治疗与补体级联途径失调相关的疾病或障碍的方法。更特别地，本披露涉及新颖的补体因子b(cfb)抑制剂化合物及其药物组合物、用这些化合物抑制cfb的方法、以及治疗由cfb介导的疾病或障碍的方法。

2、因此，本披露的一方面提供了具有式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中

5、环a表示苯基或萘基环；

6、环b和环c形成二环杂芳基、二环杂环基、或二环环烷基部分，其中环b是单环杂芳基、单环杂环基、或单环环烷基环，且环c是苯基或单环6元杂芳基环；

7、m是整数0、1、2、或3；

8、n是整数0、1、或2；

9、r1独立地选自卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷氧基)、烷氧基(c1-c6烷基)、烷氧基(c1-c6烷氧基)、和氨基(c1-c6烷基)；或者

10、r2独立地选自卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、和c1-c6卤代烷氧基；

11、r3选自卤素、-co2h、-co2(c1-c6烷基)、-co(c1-c6烷基)、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、-conh-oh、-conh-oco(c1-c6烷基)、-conh-nh2、-conh-s(o)2r5、-so2oh、-so2(c1-c6烷基)、-so2n(r5)2、-so2nh-coch3、-s(o)(nr5)r5、-nh-so2r5、-nhco-nhso2r5、-po(oh)2、-po(oh)r5、吡唑基、和四唑基，其中

12、每个r5独立地选自由以下组成的组：氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、任选地被c1-c4烷基取代的环烷基、苯基、和单环杂芳基；并且

13、x是ch2、ch、o、s、或nh，且y是o、s、或nh，其中x和y与它们所附接的原子一起形成10至16元大环，该大环任选地被一个或多个r4取代，其中

14、每个r4独立地选自由以下组成的组：卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷氧基)、烷氧基(c1-c6烷基)、烷氧基(c1-c6烷氧基)、和氨基(c1-c6烷基)，

15、或者两个r4基团与它们所附接的碳一起形成＝o。

16、本披露的另一方面提供了具有式(ii)和(iii)的化合物：

17、

18、或其药学上可接受的盐，其中

19、环a1表示苯基或萘基环；

20、环b1和环c1形成二环杂芳基、二环杂环基、或二环环烷基部分，其中环b1是单环杂芳基、单环杂环基、或单环环烷基环，且环c1是苯基或单环6元杂芳基环；

21、p是整数0、1、或2；

22、q是整数0、1、或2；

23、r11独立地选自卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷氧基)、烷氧基(c1-c6烷基)、烷氧基(c1-c6烷氧基)、和氨基(c1-c6烷基)；或者

24、r12独立地选自卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、和c1-c6卤代烷氧基；

25、r13选自卤素、-co2h、-co2(c1-c6烷基)、-co(c1-c6烷基)、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、-conh-oh、-conh-oco(c1-c6烷基)、-conh-nh2、-conh-s(o)2r15、-so2oh、-so2(c1-c6烷基)、-so2n(r15)2、-so2nh-coch3、-s(o)(nr15)r15、-nh-so2r15、-nhco-nhso2r15、-po(oh)2、-po(oh)r15、吡唑基、和四唑基，其中

26、每个r15独立地选自由以下组成的组：氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、任选地被c1-c4烷基取代的环烷基、苯基、和单环杂芳基；

27、r16是-oh、c1-c6烷氧基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、或-n(c1-c6烷基)2；并且

28、x是ch2、ch、o、s、或nh，且y是o、s、或nh，其中x和y与它们所附接的原子一起形成10至16元大环，该大环任选地被一个或多个r14取代，其中

29、每个r14独立地选自由以下组成的组：卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷氧基)、烷氧基(c1-c6烷基)、烷氧基(c1-c6烷氧基)、和氨基(c1-c6烷基)，

30、或者两个r14基团与它们所附接的碳一起形成＝o。

31、本披露的另一方面提供了具有式(vi)、(v)和(vi)的化合物：

32、

33、或其药学上可接受的盐，其中

34、环a2表示苯基或萘基环；

35、环b2和环c2形成二环杂芳基、二环杂环基、或二环环烷基部分，其中环b2是单环杂芳基、单环杂环基、或单环环烷基环，且环c2是苯基或单环6元杂芳基环；

36、s是整数0、1、或2；

37、t是整数0、1、或2；

38、r21独立地选自卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷氧基)、烷氧基(c1-c6烷基)、烷氧基(c1-c6烷氧基)、和氨基(c1-c6烷基)；或者

39、r22独立地选自卤素、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6烷氧基、和c1-c6卤代烷氧基；

40、r23选自卤素、-co2h、-co2(c1-c6烷基)、-co(c1-c6烷基)、-conh2、-conh(c1-c6烷基)、-con(c1-c6烷基)2、-conh-oh、-conh-oco(c1-c6烷基)、-conh-nh2、-conh-s(o)2r25、-so2oh、-so2(c1-c6烷基)、-so2n(r25)2、-so2nh-coch3、-s(o)(nr25)r25、-nh-so2r25、-nhco-nhso2r25、-po(oh)2、-po(oh)r25、吡唑基、和四唑基，其中

41、每个r25独立地选自由以下组成的组：氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基；

42、r26是-oh、c1-c6烷氧基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、或-n(c1-c6烷基)2；并且

43、x是ch2、ch、o、s、或nh，且y是o、s、或nh，其中x和y与它们所附接的原子一起形成10至16元大环，该大环任选地被一个或多个r24取代，其中

44、每个r24独立地选自由以下组成的组：卤素、-no2、-cn、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-oh、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、羟基(c1-c6烷基)、羟基(c1-c6烷氧基)、烷氧基(c1-c6烷基)、烷氧基(c1-c6烷氧基)、和氨基(c1-c6烷基)，

45、或者两个r24基团与它们所附接的碳一起形成＝o。

46、本披露的另一方面提供了药物组合物，其包括一种或多种如本文所述的本披露的化合物(例如，具有式(i)-(vi)中任一个的化合物)和药学上可接受的载剂、溶剂、辅助剂或稀释剂。

47、本披露的另一方面提供了治疗由补体因子b介导的疾病或障碍的方法。这样的方法包括向需要这种治疗的受试者施用一种或多种如本文所述的本披露的化合物或如本文所述的本披露的药物组合物。

48、在此方面的某些实施例中，疾病或障碍是年龄相关性黄斑变性(amd)、地图样萎缩(ga)、视网膜变性、眼科疾病、多发性硬化症、关节炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)、眼科疾病、类风湿性关节炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)、呼吸疾病、心血管疾病、非典型或典型溶血性尿毒症综合征(hus)、c3肾小球病(3g)、iga肾病(igan)、和具有肾小球c3沉积证据的其他肾病，例如膜性肾病(mn)或大肠杆菌诱导的溶血性尿毒症综合征(hus)。

49、本披露的另一方面提供了抑制补体因子b的方法，该方法包括施用一种或多种如本文所述的本披露的化合物或如本文所述的本披露的药物组合物。

50、本披露的其他特征和优点将从以下详细说明中变得清楚。