调节NLRP3的4-烷氧基-6-氧代-哒嗪衍生物的制作方法

本发明涉及可用作nod样受体蛋白3(nlrp3)炎性小体路径的抑制剂的新型三嗪酮。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物治疗多种疾病和病症的方法和含有它们的药物，以及它们在由nlrp3介导的疾病和病症中的用途。

背景技术：

1、被认为是先天免疫系统的中心信号传导中枢的炎性小体是多蛋白复合体，其在通过多种病原体相关或危险相关分子模式(pamp或damp)活化一组特定的细胞内模式识别受体(prr)时组装。迄今为止，已显示炎性小体可通过核苷酸结合寡聚化结构域(nod)样受体(nlr)和含pyrin结构域和hin200结构域的蛋白质形成(van opdenbosch n和lamkanfim.immunity,2019年6月18日；50(6):1352-1364)。nlrp3炎性小体在检测环境晶体、污染物、宿主衍生的damp和蛋白聚集体时组装(tartey s和kanneganti td.immunology,2019年4月；156(4):329-338)。与nlrp3接合的临床相关的damp包括引起痛风和动脉粥样硬化的尿酸和胆固醇晶体、在阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)中具有神经毒性的淀粉样蛋白-β原纤维和引起间皮瘤的石棉颗粒(kelley等人,int j mol sci,2019年7月6日；20(13))。另外，nlrp3被感染因子，诸如霍乱弧菌(infectious agent)；真菌病原体，诸如烟曲霉(aspergillus fumigatus)和白色念珠菌(candida albicans)；腺病毒、甲型流感病毒和sars-cov-2活化(tartey and kanneganti,2019(见上文)；fung等人emerg microbesinfect,2020年3月14日；9(1):558-570)。

2、尽管精确的nlrp3活化机制仍不清楚，但对于人单核细胞，已经表明一步活化是足够的，而在小鼠中，两步机制是适当的。考虑到触发物的多样性，nlrp3炎性小体需要在转录和转录后水平处进行附加调节(yang y等人,cell death dis,2019年2月12日；10(2):128)。

3、nlrp3蛋白由n-末端pyrin结构域、随后是核苷酸结合位点结构域(nbd)和c-末端上富含亮氨酸重复序列(lrr)基序组成(sharif等人,nature,2019年6月；570(7761):338-343)。在识别pamp或damp时，nlrp3与衔接蛋白、细胞凋亡相关斑点样蛋白(asc)聚集，并与蛋白酶半胱天冬酶-1聚集以形成功能性炎性小体。在活化时，半胱天冬酶原-1经历自体蛋白水解并因此切割gasdermin d(gsdmd)以产生n-末端gsdmd分子，这将最终导致质膜中的孔形成和被称为细胞焦亡的裂解形式的细胞死亡。另选地，半胱天冬酶-1切割促炎细胞因子pro-il-1β和pro-il-18以允许通过细胞焦亡释放其生物活性形式(kelley等人,2019–见上文)。

4、nlrp3炎性小体或其下游介体的调节异常与多种病理相关，包括免疫/炎性疾病、自身免疫性/自身炎性疾病(隐热蛋白相关周期综合征(miyamae t.paediatr drugs,2012年4月1日；14(2):109-17)；镰状细胞病；系统性红斑狼疮(sle))与肝脏病症(例如非酒精性脂肪性肝炎(nash)、慢性肝脏疾病、病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝炎和酒精性肝脏疾病)(szabo g和petrasek j.nat rev gastroenterol hepatol,2015年7月；12(7):387-400)和炎性肠病(例如克罗恩氏病(crohn’s disease)、溃疡性结肠炎)(zhen和zhang h.frontimmunol,2019年2月28日；10:276)。此外，炎性关节病症(例如痛风、假性痛风(软骨钙质沉着病)、关节病、骨性关节炎和类风湿性关节炎)(vande walle l等人,nature,2014年8月7日；512(7512):69-73)与nlrp3相关。此外，肾脏相关疾病(高草酸尿症)(knauf等人,kidneyint,2013年11月；84(5):895-901)、狼疮性肾炎、高血压性肾病(krishnan等人,br jpharmacol,2016年2月；173(4):752-65)、血液透析相关的炎症和糖尿病性肾病，该病是肾相关糖尿病并发症(1型、2型和糖尿病)，也称为糖尿病性肾脏疾病(shahzad等人,kidneyint,2015年1月；87(1):74-84)与nlrp3炎性小体活化相关。报道将神经炎症相关病症(例如脑感染、急性损伤、多发性硬化症、阿尔茨海默病)和神经退行性疾病(帕金森氏病(parkinson’s disease))的发作和进展与nlrp3炎性小体活化联系在一起(sarkar等人,npj parkinson’s dis,2017年10月17日；3:30)。此外，心血管或代谢病症(例如，心血管风险降低(cvrr)、动脉粥样硬化、i型和ii型糖尿病以及相关并发症(例如，肾病、视网膜病)、外周动脉疾病(pad)、急性心力衰竭和高血压(ridker等人,cantos trial group.n engl jmed,2017年9月21日；377(12):1119-1131；和toldo s和abbate a.nat rev cardiol,2018年4月；15(4):203-214)最近已与nlrp3相关联。此外，描述了皮肤相关疾病(例如，创伤愈合和瘢痕形成；炎性皮肤病，例如痤疮、化脓性汗腺炎(kelly等人,br j dermatol,2015年12月；173(6))。此外，呼吸病状与nlrp3炎性小体活性(例如哮喘、结节病、严重急性呼吸综合症(sars)(nieto-torres等人,virology,2015年11月；485:330-9)以及年龄相关性黄斑变性(doyle等人,nat med,2012年5月；18(5):791-8)。描述了与nlrp3相关的几种癌症相关疾病/病症(例如骨髓增殖性肿瘤、白血病、骨髓增生异常综合征(mos)、骨髓纤维化、肺癌、结肠癌)(ridker等人,lancet,2017年10月21日；390(10105):1833-1842；derangere等人,cell death differ.2014年12月；21(12):1914-24；basiorka等人,lancet haematol,2018年9月；5(9):e393-e402，zhang等人,hum immunol,2018年1月；79(1):57-62)。

5、若干个专利申请描述了nlrp3抑制剂，最近的专利申请包括例如国际专利申请wo2020/234715、wo 2020/018975、wo 2020/037116、wo 2020/021447、wo 2020/010143、wo2019/079119、wo 2019/0166621和wo 2019/121691，所述专利申请公开了一系列具体化合物。

6、需要nlrp3炎性小体路径的抑制剂以提供用于本文提及的疾病/病症的新的和/或替代的治疗。

技术实现思路

1、本发明提供抑制nlrp3炎性小体路径的化合物。

2、因此，在本发明的一个方面，提供了式(i)的化合物，

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中：

5、r1表示：

6、(i)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c3-8环烷基：卤代基；氰基；c1-3烷基；卤代c1-3烷基；-oh；-o-c1-3烷基；-o-c3-6环烷基；-nh2；-nh-t.boc；-nhc1-3烷基；-n(c1-3烷基)2；哌啶；吗啉；羟基c1-3烷基；被-nh2、-nh-c1-3烷基、-o-c1-3烷基或-so2-c1-3烷基取代的c1-3烷基；-cooh；-cooc1-3烷基；-co-nh-nh2；-conh2；-conhc1-3烷基；-conhc3炔基；-con(c1-3烷基)2；-so2-c1-3烷基；-so2-c3-6环烷基；杂芳基或杂环基；

7、(ii)芳基或杂芳基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、-oh、-o-c1-3烷基、-c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、羟基c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基的取代基取代；或者

8、(iii)任选地被1至3个独立地选自c1-3烷基和c3-6环烷基的取代基取代的杂环基；

9、r2表示：

10、(i)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc1-3烷基的取代基取代的c1-3烷基；

11、(ii)c3-6环烷基；或者

12、(iii)任选地被-oc1-3烷基取代的c2-4烯基；或者

13、(iv)-n(r2a)r2b；

14、r2a和r2b各自表示氢或c1-4烷基，或者r2a和r2b能够连接在一起形成任选地被一个或多个氟原子取代的3元至4元环；

15、r3表示：

16、(i)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：卤代基、-oh、-oc1-3烷基、-nh2、-n(h)c1-3烷基、-n(c1-3烷基)2和-c(o)n(c1-3烷基)2；

17、(ii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh、-oc1-3烷基、-nh2、-n(h)c1-3烷基、-n(c1-3烷基)2和-c(o)n(c1-3烷基)2的取代基取代的c2-6烯基；

18、(iii)芳基或杂芳基，它们中的每一者任选地被1至3个独立地选自卤代基、-oh、-o-c1-3烷基、-c1-3烷基、卤代c1-3烷基、羟基c1-3烷基、羟基c1-3烷氧基、卤代c1-3烷氧基的取代基取代；

19、(iv)-x1a-y1a，其中y1a表示任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-c1-3烷基的取代基取代的c3-6环烷基；或者

20、(v)-x1b-y1b，其中y1b表示任选地被1至3个独立地选自卤代基、＝o、c1-3烷基和-c(o)-c1-6烷基的取代基取代的杂环基；

21、x1a和x1b独立地表示-ch2-连接基团或直接键(即不存在)；

22、r4表示：

23、(i)氢；

24、(ii)卤代基；

25、(iii)任选地被一个或多个独立地选自卤代基、-oh和-oc1-3烷基的取代基取代的c1-4烷基；

26、(iv)c3-6环烷基；或者

27、(v)-oc1-3烷基。

28、在另一方面，提供了式(i)的化合物，

29、其中r1表示任选地被一个或多个独立地选自-oh和-c1-3烷基的取代基取代的c3-6环烷基。

30、在另一方面，提供了用作药物的本发明的化合物。在另一方面，提供了包含治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物。

31、在另外的方面，提供了本发明的化合物(和/或包含此类化合物的药物组合物)，所述化合物在治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症中使用；在治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症中使用；在抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)中使用；和/或作为nlrp3抑制剂使用。特定疾病或病症可在本文中提及，并且可例如选自炎性小体相关疾病或病症、免疫疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或自身炎性疾病。

32、在另一方面，提供了本发明的化合物(和/或包含此类化合物的药物组合物)在治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症中的用途；在治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症中的用途；在抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)中的用途；和/或作为nlrp3抑制剂的用途。

33、在另一方面，提供了本发明的化合物(和/或包含此类化合物的药物组合物)在制备药物中的用途，所述药物用于：治疗与nlrp3活性(包括炎性小体活性)相关的疾病或病症；治疗其中nlrp3信号传导促成所述疾病或病症的病理、和/或症状、和/或进展的疾病或病症；和/或抑制nlrp3炎性小体活性(包括在有需要的受试者中)。

34、在另一方面，提供了治疗其中nlrp3信号传导促成疾病/病症的病理、和/或症状、和/或进展的所述疾病或病症的方法，该方法包括例如向(有需要的)受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在另外的方面，提供了抑制(有需要的)受试者的nlrp3炎性小体活性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。

35、在另外的方面，提供了与一种或多种治疗剂(例如如本文所述)组合(包括药物组合)的本发明的化合物。还可提供如本文关于本发明的化合物所述使用的此类组合，或如本文关于本发明的化合物所述的此类组合的用途。还可提供如本文关于本发明的化合物所述的方法，但其中该方法包括施用治疗有效量的此类组合。