作为NUAK激酶的抑制剂的噻吩基和环烷基氨基嘧啶化合物、其组合物和用途的制作方法

文档序号:35933366发布日期:2023-11-05 12:26阅读:来源:国知局

技术特征:

1.式i的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:

2.根据权利要求1所述的化合物,其中r1选自h、cl、f、br、i、cn、ch3、ch2oh、och3、ocf3、ocf2h、och2f、cf3、cf2h和ch2f。

3.根据权利要求2所述的化合物,其中r1选自cl、ch3和cf3。

4.根据权利要求2所述的化合物,其中r1选自cl和cf3。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中r2选自h、f、cl、cn和ch3。

6.根据权利要求5所述的化合物,其中r2选自h和f。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中r3选自cf3、cf2h、ch2f、ocf3、ochf2和och2f。

8.根据权利要求7所述的化合物,其中r3选自cf3和ochf2。

9.根据权利要求8所述的化合物,其中r3为ochf2。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中r4选自h和ch3。

11.根据权利要求10所述的化合物,其中r4为h。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物,其中r5和r6独立地选自h和ch3。

13.根据权利要求12所述的化合物,其中r5和r6为h。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中x为ch。

15.根据权利要求14所述的化合物,其中y选自ch、n、cf和cch3。

16.根据权利要求15所述的化合物,其中y选自ch和cf。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中z选自c1-4亚烷基nr7r8、oc1-4亚烷基nr7r8、nr9c1-4亚烷基nr7r8、nr9c1-4亚烷基or7和nr7r8,并且r7和r8独立地选自h和c1-6烷基。

18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中z选自c1-4亚烷基nr7r8、oc1-4亚烷基nr7r8、nr9c1-4亚烷基nr7r8、nr9c1-4亚烷基or7和nr7r8,并且r7和r8与它们之间的原子一起连接形成c4-12杂环烷基,所述c4-12杂环烷基任选地含有一个额外的选自nr12、o和s的杂部分,且任选地被卤素和c1-6烷基中的一者或多者取代。

19.根据权利要求18所述的化合物,其中z为nr7r8,并且r7和r8与它们之间的原子一起连接形成c4-12杂环烷基,所述c4-12杂环烷基任选地含有一个额外的选自nr12、o和s的杂部分,且任选地被一个或两个选自卤素、=o、c1-6烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、nh(c1-6烷基)、n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、sc1-6烷基、s(o)c1-6烷基和so2c1-6烷基的取代基取代,其中由r7和r8形成的c4-12杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、环烷基和杂环烷基也任选地被卤素、c1-6烷基、oc1-6烷基、c1-6卤代烷基和oc1-6卤代烷基中的一者或多者取代。

20.根据权利要求19所述的化合物,其中z为nr7r8,并且r7和r8与它们之间的原子一起连接形成c5-11杂环烷基,所述c5-11杂环烷基任选地含有一个额外的选自nr12和o的杂部分,且任选地被一个选自卤素、=o、c1-4烷基、c3-6环烷基、c3-6杂环烷基、nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)(c1-4烷基)的取代基取代,其中由r7和r8形成的c5-11杂环烷基上的任选存在的取代基的所有烷基、环烷基和杂环烷基也任选地被氟、c1-4烷基、oc1-4烷基、c1-4氟烷基和oc1-4氟烷基中的一至三者取代。

21.根据权利要求20所述的化合物,其中z选自:

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物,其中r7选自h、ch3、ch2ch3、ch(ch3)2、c(ch3)3、cf3、ch2cf3和(ch2)2och3。

23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物,其中r8、r9、r10、r11和r12独立地选自h和ch3。

24.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物,其中z和r2与它们之间的原子一起连接形成选自c5-10环烷基和c5-10杂环烷基的环b,其中所述环b任选地被一个或多个选自卤素、=o、c1-4烷基、c3-6环烷基、芳基、c5-6杂芳基、c3-6杂环烷基、c1-5亚烷基c3-6环烷基、c1-4亚烷基芳基、c1-4亚烷基c5-6杂芳基、c1-4亚烷基c3-6杂环烷基、c(o)c1-4烷基、oc1-4烷基、oc1-4亚烷基oc1-4烷基、c(o)nh2、c(o)nh(c1-4烷基)、c(o)n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、nhc(o)c1-4烷基、n(c1-4烷基)c(o)c1-4烷基、nh2、nh(c1-4烷基)、n(c1-4烷基)(c1-4烷基)、sc1-4烷基、s(o)c1-4烷基和so2c1-4烷基的取代基取代,其中所述环b上的任选存在的取代基的所有烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也任选地被卤素、c1-4烷基、oc1-4烷基、c1-4氟烷基和oc1-4氟烷基中的一者或多者取代。

25.根据权利要求24所述的化合物,其中环b选自任选地被一个或多个选自卤素、=o和c1-4烷基的取代基取代的c5-7环烷基和c5-8杂环烷基。

26.根据权利要求1所述的化合物,其中环b选自:

27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物,其中选自:

28.根据权利要求1所述的化合物,其选自

29.式i-a的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:

30.式i-b的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:

31.式i-c的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:

32.式i-d的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药:

33.药物组合物,其包含一种或多种根据权利要求1至32中任一项所述的化合物,以及药学上可接受的载体和/或稀释剂。

34.一种或多种根据权利要求1至32中任一项所述的化合物,其用作药物。

35.用于抑制生物样品或个体的细胞中的nuak2和/或nuak1的方法,其包括将有效量的一种或多种根据权利要求1至32中任一项所述的化合物、或根据权利要求33所述的组合物给药于所述细胞。

36.治疗可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况的方法,其包括将治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至32中任一项所述的化合物、或根据权利要求33所述的组合物给药于需要其的个体。

37.根据权利要求36所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是肿瘤性疾病。

38.根据权利要求36所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是癌症。

39.根据权利要求38所述的方法,其中所述癌症是其中细胞显示出一种或多种编码nuak2和/或nuak1的基因的提高的表达的任何癌症。

40.根据权利要求38所述的方法,其中所述癌症是实体瘤。

41.根据权利要求38所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、皮肤癌、头颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨癌和胶质母细胞瘤中的一种或多种。

42.根据权利要求36所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是纤维化。

43.根据权利要求42所述的方法,其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或肾纤维化中的一种或多种。

44.治疗可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况的方法,其包括将治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至32中任一项所述的化合物、或根据权利要求33所述的组合物与可用于治疗可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况的另一种药剂联合给药于需要其的个体。

45.根据权利要求44所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是癌症和/或纤维化。

46.根据权利要求44所述的方法,其中所述可通过抑制nuak2和/或nuak1治疗的疾病、病症或病况是癌症,并且所述一种或多种化合物与一种或多种额外的癌症治疗联合给药。

47.根据权利要求46所述的方法,其中额外的癌症治疗选自放疗、化疗、抗体疗法、小分子疗法、免疫疗法、激素疗法和抗血管生成疗法中的一种或多种。

48.根据权利要求47所述的方法,其中所述抗体疗法是用抗-pdi和/或抗-pd-l1抗体进行治疗。

49.根据权利要求47所述的方法,其中所述小分子疗法是用酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。

50.抑制yap/taz定位至细胞核的方法,其包括将有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的一种或多种化合物、或根据权利要求33所述的组合物给药于需要其的细胞。

51.通过抑制yap/taz定位至细胞核来治疗疾病、病症或病况的方法,其包括将有效量的根据权利要求1至32中任一项所述的一种或多种化合物、或根据权利要求33所述的组合物给药于需要其的个体。

52.根据权利要求51所述的方法,其中通过抑制yap/taz定位至细胞核治疗的所述疾病、病症或病况是其中细胞显示出taz和/或yap的增加的活化的任何癌症或纤维化。

53.根据权利要求52所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、膀胱癌、肝癌、人黑素瘤、结直肠癌、肝细胞癌、胆管癌、间皮瘤、骨肉瘤和胶质母细胞瘤中的一种或多种。

54.根据权利要求52所述的方法,其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化和/或肾纤维化。

55.根据权利要求35至54中任一项所述的方法,其中nuak2和nuak1两者均受到抑制。

56.根据权利要求35至54中任一项所述的方法,其中nuak2的抑制大于nuak1的抑制。

57.根据权利要求35至56中任一项所述的方法,其中nuak2和/或nuak1的抑制相对于所述个体中的一种或多种其它激酶的抑制具选择性。

58.根据权利要求57所述的方法,其中所述其它激酶是极光激酶a。

59.根据权利要求35至58中任一项所述的方法,其中所述个体是哺乳动物。

60.根据权利要求35至58中任一项所述的方法,其中所述个体是人类。

61.用于制备根据权利要求1至32中任一项所述的化合物的方法,其包括:


技术总结
本申请涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药,包含这些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药的组合物,以及在治疗可通过抑制或阻断NUAK激酶治疗的疾病、病症或病况(如癌症和纤维化)中的各种用途。

技术研发人员:R·阿尔-阿瓦尔,L·阿蒂萨诺,M·艾萨克,Y·刘,D·斯米尔,D·尤林,J·弗拉纳
受保护的技术使用者:安大略省癌症研究所(OICR)
技术研发日:
技术公布日:2024/1/15
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