VMAT2抑制剂及使用方法与流程

本公开内容一般涉及vmat2抑制剂化合物、与其相关的组合物和方法。相关技术描述多巴胺能系统的失调对多种中枢神经系统(cns)病症(包括神经及精神疾病和病症)是不可或缺的。这些神经及精神疾病和病症包括多动性运动障碍以及诸如精神分裂症和心境障碍的病况。转运蛋白囊泡单胺转运体-2(vmat2)在突触前多巴胺释放中起重要作用，并且调节从细胞质至突触囊泡的单胺摄取用于储存和释放。(±)-丁苯那嗪((±)-tbz)已经作为药物使用了数十年。据报道(±)-tbz是vmat2摄取儿茶酚胺的有效的、可逆性抑制剂(ic50＝3.2nm)(参见，例如，scherman等人，proc.natl.acad.sci.usa,(1983)80:584-8)，并且现今用于治疗多种多动性障碍。(±)-tbz对vmat2的抑制导致体内脑单胺的耗竭(参见，例如，pettibone等人，eur.j.pharmacol.(1984)102:431-6)。(±)-tbz还抑制大鼠脑中的突触前和突触后多巴胺受体(参见，例如，login等人，(1982)ann.neurology 12:257-62；reches等人，j.pharmacol.exp.ther.(1983)225:515-521)。(±)-tbz在对人类口服施用后表现出广泛的首过代谢，在体循环中观察到很少或没有(±)-tbz。因此认为(±)-tbz的药理学活性主要由活性代谢物介导。(±)-tbz具有两个手性中心并且是两种立体异构体的外消旋混合物。已经确定(±)-tbz在体内被羰基还原酶快速且广泛地代谢成3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2h-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(也称为二氢丁苯那嗪(dhtbz))的四种代谢立体异构体。已经报道了这四种代谢物对vmat2的抑制常数，例如在wo2008/058261实施例7中。如所示，四种dhtbz异构体中的仅两种异构体([+]-α-dhtbz和[+]-β-dhtbz)显示出作为vmat2抑制剂的显著效力。 (±)-tbz代谢物 pki ki [+]-α-dhtbz(2r,3r,11br) 8.7±0.2(n＝6) 1.9nm [+]-β-dhtbz(2s,3r,11br) 7.9±0.1(n＝5) 13nm [-]-α-dhtbz(2s,3s,11bs) 6.7±0.1(n＝3) 202nm [-]-β-dhtbz(2r,3s,11bs) 6.1±0.1(n＝4) 714nm 在施用(±)-tbz的患者中，[-]-α-dhtbz(2s,3s,11bs-dhtbz)和[+]-β-dhtbz(2s,3r,11br-dhtbz)是最丰富的dhtbz异构体，而[-]-β-dhtbz(2r,3s,11bs-dhtbz)和[+]-α-dhtbz(2r,3r,11br-dhtbz)作为次要代谢物存在。确定[+]-α-dhtbz(2r,3r,11br-dhtbz)异构体以全部四种异构体中的最少量存在。因此，[+]-β-dhtbz(2s,3r,11br-dhtbz)似乎是有助于(±)-tbz的药理学活性的主要dhtbz异构体。一旦形成，[+]-β-dhtbz(2s,3r,11br-dhtbz)的半衰期相对较短(约5小时)，这需要(±)-tbz具有次佳(tid)给药方案。(±)-tbz具有窄的治疗窗，并且其临床使用需要仔细的剂量调整。与(±)-tbz和/或其代谢物相关的副作用包括精神阻滞剂恶性综合征、瞌睡、乏力、神经质、焦虑、失眠、激越、意识错乱、直立性低血压、恶心、头晕、镇静、抑郁、静坐不能和帕金森氏综合征。一般而言，观察到副作用的概率与从给定的给药方案获得的血浆浓度呈函数。在给定相等的给药间隔的情况下，具有较长半衰期(t1/2)和较低清除率的化合物将在血浆暴露中具有较低的峰-至-谷波动。通过将药物浓度维持在功效所需的水平但低于可能引起副作用的水平，这些较长半衰期的化合物可以表现出改善的耐受性。改善药物半衰期的基本且有效的策略是降低清除率。术语清除率描述了药物从体内或从单个器官清除的过程，定义为每单位时间内药物从体内清除的流体的体积。清除率是基本的药代动力学参数，并且通常在药物研究和开发中测量，因为该参数影响药物属性，例如半衰期，并且最终影响给药方案。当优化化合物和剂量选择时，在具有低清除率的化合物中观察到的小血浆浓度波动的益处包括潜在降低的稳态峰值浓度、增加的谷浓度以及由于可能改善的风险-益处特性而改善药物依从性的前景。尽管在本领域已经取得了进展，但本领域中仍然需要改善的vmat2抑制剂，包括化合物、与其相关的组合物和方法。鉴定长半衰期/低清除率的vmat2小分子对于药物开发是有利的，特别是当被开发用于长期施用时。在患者依从性和药物负担是持续挑战的某些疾病人群中，高度期望降低的给药频率并且提供增加的患者益处。本公开内容满足这些需求，例如，改善的体外vmat2效力或改善的药代动力学或两者，以及其它需求，如参考以下公开内容显而易见的。

背景技术：

技术实现思路

1、一些实施方案提供式(i)化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中：

4、r1是r2a、-(ch2)m-r2b或-(ch2)n-or2c；

5、r2a是各自未取代的或者被一个或多个ra取代的c2-c4烯基、c1-c6烷基、c3-c8环烷基或4-7元杂环基；

6、每个ra独立地选自：c1-c4烷氧基、c1-c4烷基、c1-c4烷基氨基、c1-c4烷基磺酰基、c2-c4二烷基氨基、c2-c4二烷基氨磺酰基、卤素、卤代c1-c4烷氧基、卤代c1-c4烷基、卤代c2-c4二烷基氨基、4-7元杂环基、-cn、-oh和氧代；

7、r2b是各自未取代的或者被一个或多个rb取代的芳基、c3-c8环烷基、5-10元杂芳基或4-7元杂环基；

8、每个rb独立地选自：c1-c4烷基、c1-c4烷基磺酰基、c1-c4烷基磺酰基氧基、-cn、-ch2cn、卤素、卤代c1-c4烷基、卤代c1-c4烷基磺酰基、氧代和-oh；

9、r2c是各自未取代的或者被一个或多个rc取代的c1-c4烷基、c3-c8环烷基或4-7元杂环基；

10、每个rc独立地是-cn或c3-c6环烷基；

11、m是0、1、2、3或4；以及

12、n是1、2或3。

13、本文还提供了包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品。

14、本文还提供了药物产品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

15、本文还提供了包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物产品。

16、本文还提供了药物产品，其选自：药物组合物、制剂、单位剂型和试剂盒；各自包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

17、本文还提供了药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

18、本文还提供了用于治疗有需要的个体中的神经或精神疾病或病症的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

19、本文还提供了抑制vmat2的方法，包括使所述vmat2与式(i)化合物接触。

20、本文还提供了降低个体的中枢神经系统中的单胺水平的方法，包括向个体施用相对于施用前的水平足以降低中枢神经系统中的单胺水平的量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

21、本文还提供了治疗有需要的个体中的囊泡单胺转运体-2(vmat2)疾病或病症的方法，包括向个体施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品；或者包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

22、本文还提供了治疗有需要的个体中的神经或精神疾病或病症的方法，包括向个体施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品；或者包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

23、本文还提供了治疗个体中的神经或精神疾病或病症的方法，包括向个体施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

24、本文还提供了治疗有需要的个体中的神经或精神疾病或病症的方法，包括向个体施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐与选自抗抑郁药、抗精神病药(典型的或非典型的)、抗癫痫药、抗微生物药、抗心律失常药、情绪稳定药和胃肠药的其它药剂的组合。

25、本文还提供了改善神经或精神疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向有需要的个体施用有效量的至少一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐；其中所述神经或精神疾病或病症选自：多动性运动障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、心境障碍、难治性强迫症、与莱希-尼亨综合征相关的神经功能障碍、与阿尔茨海默氏病相关的激越、脆性x综合征或脆性x相关的震颤-共济失调综合征、孤独症谱系障碍、雷特氏综合征和舞蹈症-棘红细胞增多症。

26、本文还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；在制备用于治疗囊泡单胺转运体-2(vmat2)疾病或病症的药物中的用途。

27、本文还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品，包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗神经或精神疾病或病症的药物中的用途。

28、本文还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗神经或精神疾病或病症的药物中的用途。

29、本文还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗神经或精神疾病或病症的用途，其中所述神经或精神疾病或病症选自：多动性运动障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、心境障碍、难治性强迫症、与莱希-尼亨综合征相关的神经功能障碍、与阿尔茨海默氏病相关的激越、脆性x综合征或脆性x相关的震颤-共济失调综合征、孤独症谱系障碍、雷特氏综合征和舞蹈症-棘红细胞增多症。

30、本文还提供了用于通过疗法治疗人或动物身体的方法的式(i)化合物或其药学上可接受的盐；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

31、本文还提供了用于通过疗法治疗人或动物身体的方法的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。

32、本文还提供了用于治疗囊泡单胺转运体-2(vmat2)疾病或病症的方法的式(i)化合物或其药学上可接受的盐；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品；包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

33、本文还提供了用于治疗神经或精神疾病或病症的方法的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品，包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

34、本文还提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗神经或精神疾病或病症。

35、在一些实施方案中，神经或精神疾病或病症选自：多动性运动障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、心境障碍、难治性强迫症、与莱希-尼亨综合征相关的神经功能障碍、与阿尔茨海默氏病相关的激越、脆性x综合征或脆性x相关的震颤-共济失调综合征、孤独症谱系障碍、雷特氏综合征和舞蹈症-棘红细胞增多症。

36、在一些实施方案中，囊泡单胺转运体-2(vmat2)疾病或病症选自：共济失调或脊髓性肌萎缩；舞蹈症；先天性畸形、变形或异常；痴呆；口腔、唾液腺或颌疾病；运动障碍；肌张力障碍；内分泌、营养或代谢性疾病；癫痫；习惯或冲动障碍；亨廷顿病或相关病症；心境或精神病性障碍；神经症性、应激相关的和躯体形式障碍；基底神经节的退行性疾病；锥体外系和运动障碍；神经或精神疾病或病症；神经系统或运动功能障碍；帕金森氏病症/帕金森综合征；儿童发病的行为与情绪障碍；广泛性发育障碍；和物质滥用或依赖性障碍。