氧氮杂䓬化合物及其在癌症治疗中的用途的制作方法

本文提供了可用于治疗包含kras突变的癌症的无环化合物、此类化合物的组合物以及治疗包含kras突变的癌症的方法。

背景技术：

1、ras是一种小gtp结合蛋白，作为中枢生长信号传导通路的核苷酸依赖性开关。作为对细胞外信号的响应，ras在鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)，特别是sos1蛋白的催化下，从gdp结合(rasgdp)状态转变为gtp结合(rasgtp)状态。活性rasgtp通过其与效应子(包括raf、pi3k和ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激物)的直接相互作用介导其多种生长刺激功能。ras的固有gtp酶活性随后将gtp水解为gdp，从而终止ras信号传导。ras gtp酶活性可以通过其与gtp酶活化蛋白(gap)(包括神经纤维蛋白1肿瘤抑制剂)的相互作用而进一步得到促进。

2、突变ras的gtp酶活性降低，这延长其活化状态，从而促进ras依赖性信号传导以及癌细胞的存活或生长。ras中的突变影响其与gap相互作用或将gtp转换回gdp的能力，将导致该蛋白的活化时间延长，并且进而导致告知该细胞继续生长和分裂的信号延长。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活化的ras信号传导可能最终导致癌症。ras的三种主要基因亚型(hras、nras或kras)中任一者中的突变均是人肿瘤发生中的常见事件。在三种ras亚型(k、n和h)中，kras最常发生突变。

3、最常见的kras突变出现在p环的残基g12和g13以及残基q61。癌症中ras突变与不良预后相关。小鼠中致癌性ras失活使得肿瘤缩小。因此，ras被广泛认为是极为重要的肿瘤靶标。

4、因此，迫切需要针对突变kras所介导的癌症的疗法。

技术实现思路

1、本文提供了针对上述问题和本领域的其他问题的解决方案。

2、在第一方面，本文提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

3、在另一方面，本文提供了一种如本文所述的式(ii)、(iia)、(iib)、(iic)或(iid)化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

4、在另一方面，本文提供了一种如本文所述的式(iii)、(iiia)、(iiib)、(iiic)、(iiid)化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

5、在另一方面，本文提供了一种如本文所述的式(iv)、(iva)、(ivb)或(ivc)化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

6、在另一方面，本文提供了一种如本文所述的式(v)、(va)、(vb)或(vc)化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

7、在另一方面，本文提供了一种如表1中所示的化合物或其药用盐。

8、在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

9、在另一方面，本文提供了一种治疗包含kras突变的癌症的方法，该方法包括向患有此类癌症的患者施用如本文所述的化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

10、在另一方面，本文提供了一种用于调节kras突变蛋白活性的方法，该方法包括使该突变蛋白与如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应。

11、在另一方面，本文提供了一种用于抑制细胞群体增殖的方法，该方法包括使该细胞群体与如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触。

12、在另一方面，本文提供了一种用于抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或如本文所述的药物组合物至有此需要的受试者。

13、在另一方面，本文提供了用于制备经标记的kras突变蛋白的方法，该方法包括使kras突变蛋白与经标记的如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应，以产生经标记的kras突变蛋白。

14、在另一方面，本文提供了一种用于合成如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的方法。

15、定义

16、本文公开了如本文所述的无环氧氮杂化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐及其药物组合物，它们在某些实施例中为突变kras的抑制剂或调节剂。在某些情况下，此类化合物和组合物为如本文所提供的突变krasg12v的抑制剂或调节剂。在某些情况下，此类化合物和组合物为如本文所提供的突变kras的抑制剂或调节剂(即，泛kras抑制剂)。本文所述的化合物和组合物可用于治疗由突变kras介导的疾病和疾患。

17、尽管本文的公开内容提供了列举的实施例，但是应理解的是，它们并不旨在将本文所述的化合物和方法限制于那些实施例。相反，本公开旨在涵盖可包括在如由权利要求书限定的本公开的范围内的所有替代、修改和等同形式。

18、除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本领域普通技术人员通常理解的含义相同。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。除非另有说明，否则本技术中使用的命名法是基于iupac系统命名法。

19、提供以下定义旨在有利于理解本文频繁使用的某些术语，并无限制本公开范围之意。本文引用的所有参考文献通过引用整体并入本文。

20、术语“卤素(halogen)”和“卤代(halo)”可互换使用，并且是指f、cl、br或i。另外，诸如“卤代烷基”的术语意指包括单卤代烷基、多卤代烷基和全卤代烷基。

21、术语“烷基”是指饱和的直链或支链单价烃基。在一个实例中，烷基是一至十八个碳原子(c1-18)。在其他实例中，烷基是c1-12、c1-10、c1-8、c1-6、c1-5、c1-4或c1-3。烷基基团的实例包括甲基(me,–ch3)、乙基(et,–ch2ch3)、1-丙基(n-pr，正丙基，–ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr，异丙基，–ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu，正丁基，–ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu，异丁基，–ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu，仲丁基，–ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu，叔丁基，–c(ch3)3)、1-戊基(正戊基，–ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(–ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(–ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(–ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(–ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(–ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(–ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(–ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(–ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(–c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(–ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(–ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(–c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(–ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(–c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(–ch(ch3)c(ch3)3、1-庚基和1-辛基。

22、术语“氧代”是指＝o。

23、术语“烷氧基”是指–o–烷基。

24、术语“氰基”或“腈”是指–c≡n或–cn。

25、术语“卤代烷氧基”是指–o–卤代烷基。

26、术语“羟”和“羟基”是指-oh。

27、术语“次烷基”是指具有式＝cr'r”的直链或支链单价烃基，其中r'和r'可以相同或不同。在一个实例中，次烷基为1至6个碳原子(c1-6)。在另一个实例中，次烷基为c1-3、c1-2或c1。示例性次烷基包括但不限于次甲基(＝ch2)、次乙基(＝chch3)和次丙基(＝ch-ch2-ch3)。

28、术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的直链或支链单价烃基，并且包括具有“顺式”和“反式”取向，或替代性地“e”和“z”取向的基团。在一个实例中，烯基是二至十八个碳原子(c2-18)。在其他实例中，烯基是c2-12、c2-10、c2-8、c2-6或c2-3。实例包括但不限于乙烯基(ethenyl/vinyl,–ch＝ch2)、丙-1-烯基(–ch＝chch3)、丙-2-烯基(–ch2ch＝ch2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁间-1,3-二烯基、2-甲基丁间-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。

29、术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链单价烃基。在一个实例中，炔基是二至十八个碳原子(c2-18)。在其他实例中，炔基是c2-12、c2-10、c2-8、c2-6或c2-3。实例包括但不限于乙炔基(–c≡ch)、丙-1-炔基(–c≡cch3)、丙-2-炔基(炔丙基，–ch2c≡ch)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。

30、术语“亚烷基”是指具有两个单价基中心的饱和、支化或直链烃基，其通过从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上去除两个氢原子而得到。在一个实例中，二价亚烷基基团是一至十八个碳原子(c1-18)。在其他实例中，二价亚烷基基团是c1-12、c1-10、c1-8、c1-6、c1-5、c1-4或c1-3。示例性亚烷基包括亚甲基(–ch2–)、1,1-乙基(–ch(ch3)–)、1,2-乙基(–ch2ch2–)、1,1-丙基(–ch(ch2ch3)–)、2,2-丙基(–c(ch3)2–)、1,2-丙基(–ch(ch3)ch2–)、1,3-丙基(–ch2ch2ch2–)、1,1-二甲基乙基-1,2-基(–c(ch3)2ch2–)、1,4-丁基(–ch2ch2ch2ch2–)等。

31、术语“环烷基”是指饱和烃环基。环烷基涵盖单环、双环、三环、螺环和桥环、饱和环体系。在一个实例中，环烷基基团为3至12个碳原子(c3-12)。在其他实例中，环烷基为c3-4、c3-5、c3-7、c3-8、c3-10或c5-10。在其他实例中，以单环形式的环烷基基团为c3-4、c3-8、c3-6或c5-6。在另一个实例中，作为双环的环烷基基团是c7-c12。在另一个实施中，以螺环体系形式的环烷基基团是c5-12。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。具有7至12个环原子的双环环烷基的示例性排列包括但不限于[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环体系。示例性桥接双环环烷基包括但不限于双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。螺环烷基的实例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。

32、术语“杂环基团”、“杂环的”、“杂环”、“杂环基”或“杂环基”可互换使用，是指任何单环、双环、三环、螺环或桥环、饱和、部分饱和或不饱和、非芳环体系，其具有3至20个环原子，其中环原子是碳，并且在环或环体系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。如果环状体系的任一环原子是杂原子，则该体系是杂环，无论环状体系与分子其余部分的连接点如何。在一个实例中，杂环基包括3至10个环原子(“成员”)，并且包括单环、双环、三环、螺环和桥环体系，其中环原子是碳，其中环或环体系中的至少一个原子是选自氮、硫或氧的杂原子。在其他实例中，杂环基包括3至6个、5至9个、4至10个或5至10个环原子。在一个实例中，杂环基包括1至4个杂原子。在一个实例中，杂环基包括1至3个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括3元至7元单环，其具有1至2个、1至3个或1至4个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一个实例中，杂环基包括4元至6元单环，其具有1至2个、1至3个或1至4个选自氮、硫或氧的杂原子。在另一个实例中，杂环基包括3元单环。在另一个实例中，杂环基包括4元单环。在另一个实例中，杂环基包括5至6元单环。在另一个实例中，杂环基包括8元、9元或10元双环。在此类实例中，杂环基基团可为4,5-稠环系统、5,5-稠环系统、4,6-稠环系统、5,6-稠环系统或6,6-稠环系统。在一些实施例中，杂环烷基包括至少一个氮。在一个实例中，杂环基基团包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子都可任选地被氧化(例如，no、so、so2)，并且任何氮杂原子都可任选地被季铵化(例如，[nr4]+cl-、[nr4]+oh-)。示例性杂环为环氧乙烷基、氮丙啶基、噻喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1h-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢硫代吡喃基、六氢嘧啶基、噁嗪烷基、噻嗪烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、二氮杂基、硫氮杂基、硫氮杂环庚烷基、四氢硫吡喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1,1-异噻唑烷酮基、1,1-二氧杂异噻唑基、噁唑烷酮基、咪唑啉酮基、4,5,6,7-四氢[2h]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]咪唑基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁硫嗪基、噻三嗪基、氧杂三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻喃基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻吩基、二硫杂环戊基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酰基、哌嗪酮基、哌嗪二酰基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、2-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、1-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、氮杂螺[5.5]十一烷基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲哚基、1,1-二氧六氢硫代吡喃基。

33、如本文所用的“芳基”是指具有单个环(例如，苯基)或多个稠环或螺环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团，这些稠环或螺环可以是或可以不是芳香族的。特定的芳基基团为具有6至14个环状(即，环)碳原子的基团(“c6-14芳基”)。优选的芳基基团包括具有5至6个环碳的那些基团。具有多于一个环(其中至少一个环为非芳香族的)的芳基基团可在芳香环位置或在非芳香环位置连接至母结构。在一个变体中，具有多于一个环(其中至少一个环非芳香环)的芳基基团在芳香环位置连接至母结构。

34、术语“杂芳基”是指包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的任何单环或双环芳环系统，并且在一个示例性实施例中，至少一个杂原子为氮。包括任何双环基团，其中任何上述杂芳基环与芳基环稠合，其中芳基环或杂芳基环与分子的其余部分连接。杂芳基基团可具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个稠环或螺环(例如，吲嗪基、苯并噻吩基)，这些稠环或螺环可为、也可不为芳香族的。在一个实施例中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子为氮、硫或氧。示例性杂芳基基团包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]吡啶嗪基、咪唑[1,2-a]嘧啶基和嘌呤基以及苯并稠合衍生物(例如苯并恶唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基和吲哚基)。

35、在特定实施例中，杂环基基团或杂芳基基团附接至该杂环基基团或该杂芳基基团的碳原子。通过举例，碳键合的杂环基基团包括以下键合排列：在吡啶环的2、3、4、5或6位，在哒嗪环的3、4、5或6位，在嘧啶环的2、4、5或6位，在吡嗪环的2、3、5或6位，在呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran)、噻吩(thiophene)、吡咯或四氢吡咯环的2、3、4或5位，在噁唑、咪唑或噻唑环的2、4或5位，在异噁唑、吡唑或异噻唑环的3、4或5位，在氮丙啶环的2或3位，在氮杂环丁烷环的2、3或4位，在喹啉环的2、3、4、5、6、7或8位，或在异喹啉环的1、3、4、5、6、7或8位。

36、在某些实施例中，杂环基基团或杂芳基基团为n-连接的。举例来说，氮键合的杂环基或杂芳基基团包括以下键合排列：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1h-吲唑的1位；异吲哚或异吲哚啉酮的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。

37、“稠合的”是指本文所述的任何环结构，其与本文所述的化合物中的现有环结构共用一个或多个原子(例如，碳或氮原子)。

38、术语“酰基”是指由式–c(＝o)-r表示的含羰基的取代基，其中r是取代基，诸如氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基和杂环基如本文所定义。酰基基团包括烷酰基(例如，乙酰基)、芳酰基(例如，苯甲酰基)和杂芳酰基(例如，吡啶基)。

39、术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢已被卤素取代的烷基链。卤代烷基的实例是三氟甲基、二氟甲基和氟甲基。取代的卤代烷基是指具有除卤素之外的部分的卤代烷基。

40、如本文所用，与化学结构中的键相交的波浪线表示与化学结构中的波浪键相连的原子与分子其余部分或分子片段的其余部分的连接点。

41、在某些实施例中，一般描述二价基团不具有特定的键合构型。应当理解，除非另有说明，否则一般性描述旨在包括两种键合结构。例如，除非另外指明，否则在基团r1-r2-r3中，如果基团r2被描述为-ch2c(o)-，则应理解为该基团可作为r1-ch2c(o)-r3和r1-c(o)ch2-r3键合。

42、术语“药用”是指分子实体和组合物当视情况而定施用于动物(诸如，例如，人)时不产生不利的、过敏的或其他不良反应。

43、本文所述的化合物可以是盐的形式，诸如药用盐。“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐。“药用酸加成盐”是指与无机酸和有机酸形成的那些盐，该盐保留了游离碱的生物有效性和性质，并且在生物学上或其他方面均不是非预期的，该无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，该有机酸可以选自脂肪族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双氢萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

44、术语“药用碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些盐，诸如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。具体的碱加成盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、氨丁三醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、肼苯胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂等。具体的有机无毒碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。

45、在一些实施例中，盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、苯磺酸盐、乙磺酸盐、丙二酸盐、昔萘酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、烟酸盐、糖精、己二酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、棕榈酸盐、l-乳酸盐、d-乳酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、l-酒石酸盐、d-酒石酸盐、硬脂酸盐、糠酸盐(例如，2-糠酸盐或3-糠酸盐)、萘二磺酸盐(萘-1,5-二磺酸盐或萘-1-(磺酸)-5-磺酸盐)、乙磺酸盐(乙烷-1,2-二磺酸盐或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸盐)、异硫氰酸盐(2-羟基乙基磺酸盐)、2-均三甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、2,5-二氯苯磺酸盐、d-扁桃酸盐、l-扁桃酸盐、肉桂酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、甲基苯磺酸盐(2-间苯磺酸盐)、萘磺酸盐(2-萘磺酸盐)、樟脑磺酸盐(樟脑-10-磺酸盐，例如，(1s)-(+)-10-樟脑磺酸盐)、谷氨酸盐、戊二酸盐、马尿酸盐(2-(苯甲酰氨基)乙酸盐)、乳清酸盐、二甲苯酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)和帕莫酸盐(2,2'-二羟基-1,1'-二萘甲烷-3,3'-二羧酸酯)。

46、“无菌”制剂是无菌的或不含所有活微生物及其孢子。

47、术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间的排列不同的化合物。立体异构体包括非对映异构体、对映异构体、阻转异构体、构象异构体等。

48、术语“手性”是指具有与镜像配偶体不重叠性的特性，而术语“非手性”是指与其镜像配偶体可重叠的分子。

49、术语“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如，熔点、沸点、光谱性质或生物活性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析程序(诸如电泳)和色谱法(诸如hplc)下分离。

50、术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。

51、术语“阻转异构体”是指由围绕单键的受阻旋转产生的两种构象异构体，其中旋转的空间应变势垒可足够高以允许分离各构象异构体。

52、本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循s.p.parker编辑，mcgraw-hilldictionary of chemical terms(1984)mcgraw-hill book company,new york；以及eliel,e.和wilen,s.,"stereochemistry of organic compounds",john wiley&sons,inc.,new york,1994。许多有机化合物以旋光活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀d和l或r和s用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或1表示该化合物是左旋的。带有(+)或d前缀的化合物是右旋的。对于既定化学结构，这些立体异构体除了互为镜像外，是完全相同的。特定的立体异构体也可以被称为对映异构体，并且此类异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物，其可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性的情况下发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种无旋光活性的对映异构体种类的等摩尔混合物。

53、术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指通过低能垒相互转化的具有不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变的互变异构体)包括经由质子迁移的相互转化，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价互变异构体包括通过一些键合电子的重组而进行的相互转化。

54、本文所述的某些化合物可以以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在，包括水合形式。“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本文所述化合物的缔合物或络合物。形成溶剂化物的溶剂的示例包括水、异丙醇、乙醇、甲醇、dmso、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。本文所述的某些化合物可以以多种结晶或无定形形态存在。一般而言，本文设想到所有物理形态。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的络合物。

55、本文所述的化合物及其药用盐还涵盖同位素标记的化合物，这些同位素标记的化合物与本文列举的化合物相同，但事实上，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所取代。本文设想到所指定的任何特定原子或元素的所有同位素及其用途。可掺入本文所述的化合物或其药用盐中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、32p、33p、35s、18f、36cl、123i和125i。本文所述的某些同位素标记的化合物或其药用盐(例如，3h和14c标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚(3h)和碳-14(14c)同位素因易于制备和具有可检测性而可用。此外，用较重的同位素诸如氘(即，2h)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量减少要求)而带来的某些治疗优势，因此在某些情况下是优选的。正电子发射同位素(诸如15o、13n、11c和18f)可用于正电子发射断层扫描(pet)研究，以检查底物受体的占有率。本文所述的同位素标记的化合物或其药用盐通常可以按照与以下本文的实例中公开的程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。

56、如本文所用，术语“氨基保护基团”是指当对化合物上的其他官能团进行反应时，通常用于封端或保护氨基基团的基团的衍生物。此类保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基基团及亚胺，以及许多n-杂原子衍生物，可将其除去以再生预期胺基。具体的氨基保护基团是pmb(对甲氧基苄基)、boc(叔丁基氧基羰基)、fmoc(9-芴基甲氧基羰基)和cbz(羰基苄氧基)。这些基团的进一步实例可见于t.w.greene和p.g.m.wuts,"protectinggroups in organic synthesis",第3版,john wiley&sons,inc.,1999。术语“被保护的氨基”是指被以上氨基保护基团中的一种取代的氨基基团。

57、如本文所用，术语“羧基保护基团”是指分子的其他位置处的后续反应条件中稳定的那些基团，可以在适当的位置将其除去而不破坏分子的其余部分，以获得未保护的羧基基团。羧基保护基团的实例包括酯基基团和杂环基基团。当对化合物上的其他官能团进行反应时，可以采用羧酸基团的酯衍生物进行封端或保护羧酸基团。此类酯基的实例包括取代的芳烷基，包括取代的苄基，诸如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基苯甲基，烷基或取代的烷基酯，诸如甲基、乙基、叔丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基，硫酯，诸如叔丁基硫酯，甲硅烷基酯，诸如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基酯、苯甲酰基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等。羧基保护基团的另一个实例是杂环基基团，诸如1,3-噁唑啉基。这些基团的进一步实例可见于t.w.greene和p.g.m.wuts,"protecting groups in organic synthesis",第3版,johnwiley&sons,inc.,1999。术语“被保护的羧基”是指被以上羧基保护基团中的一种取代的羧基基团。

58、本文所述的化合物及其药用盐可含有一个或多个不对称碳原子。因此，化合物可以以非对映异构体、对映异构体或其混合物的形式存在。化合物的合成可以采用外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为起始原料或中间体。具体的非对映异构体化合物的混合物可以通过色谱法或结晶法分离或富含一种或多种具体的非对映异构体。相似地，可以使用相同的技术或本领域已知的其他技术分离或以对映异构体富集对映异构体混合物。不对称碳或氮原子中的每一者可以为r或s构型，并且本文设想到这些构型中的两者。

59、在本文所示的结构中，其中未指定任何特定手性原子的立体化学，则设想到并且包括所有立体异构体。当立体化学由表示具体构型的实心楔形或虚线指定时，则该立体异构体即被指定和定义。除非另有说明，否则如果使用实心楔形或虚线，则意指相对立体化学。

60、“受试者”、“个体”或“患者”为脊椎动物并且在本文中可互换使用。在某些实施例中，脊椎动物是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于家畜(诸如牛)、运动动物、宠物(诸如豚鼠、猫、犬、兔和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施例中，哺乳动物是人。在包括向患者施用化合物的实施例中，该患者通常是有此需要的患者。

61、术语“抑制”和“减少”，或这些术语的任何变型，包括任何可测量的降低或完全抑制，以达到预期结果。例如，可以降低约、至多约、或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多，或其中可衍生的任何范围，与正常相比活性减少。

62、术语“治疗”是指旨在于临床病理学的进程期间改变所治疗的患者或细胞的自然进程的临床干预。理想的治疗效果包括降低疾病进展速度、减缓或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。例如，如果减轻或消除了与本文所述的癌症相关联的一种或多种症状，包括但不限于减少癌细胞增殖(或破坏癌细胞)、减轻由疾病引起的症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量和/或延长患者的生存期，则该患者成功得到“治疗”。

63、术语疾病的“延迟进展”是指推迟、阻碍、减缓、放缓、稳定和/或延缓本文所述的癌症的进展。这种延迟可具有不同的时间长度，具体取决于癌症病史和/或待治疗的患者。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，因为患者不会罹患癌症或复发。

64、“突变kras介导的疾病”等是指本文所述的疾病(例如本文所述的癌症)，其具有如本文所述的症状或需要治疗，这些症状与本文所述的突变kras活性完全或部分相关联、作为其结果、功能或以其他方式相关。在一个此类实施例中，突变kras为krasg12v。在另一个实施例中，突变kras为任何g12突变体(即，泛kras抑制剂)。

65、“有效量”或“治疗有效量”为至少实现本文所述的癌症的可测量的改善或预防所需的最小量。本文的有效量可以根据诸如患者的疾病状态、年龄、性别和体重以及药剂在患者中引起预期应答的能力等因素而变化。有效量也是治疗有益作用超过治疗的任何毒性或有害作用的量。有益或期望的临床结果包括以下结果，诸如：消除或降低风险、减轻严重程度、延缓疾病(包括疾病发展期间出现的疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症和中间病理表型)发作、减少由疾病引起的一种或多种症状、提高罹患疾病的患者的生活质量、减少治疗疾病所需的其他药物的剂量、增强另一种药物的作用(诸如通过靶向来实现)、延迟疾病进展和/或延长生存期。在一些实施例中，有效量的药物可具有以下作用：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，减慢或停止)癌细胞向周围器官中的浸润；抑制(即，减慢或停止)肿瘤转移；抑制(即，减慢或停止)肿瘤生长；和/或缓解与疾患相关联的症状中的一种或多种。有效量可以一次或多次施用。

66、“施用期”或“周期”是指包括施用本文所述的一种或多种化合物或其药用盐或另外的治疗剂(即，化疗剂)的时间段以及不包括施用本文所述的药剂或化合物中的一种或多种的任选的时间段。“休息期”是指不施用本文所述的药剂或化合物中的至少一种的时间段。在一个实施例中，休息期是指不施用本文所述的药剂或化合物的时间段。在一些情况下，如本文所提供的休息期可包括在不存在本文所述的化合物或其药用盐的情况下施用另外的药剂，反之亦然。在此类情况下，在休息期施用任何药剂不应干扰或损害本文所述的化合物或其药用盐的施用。

67、“给药方案”是指本文所述的化合物或其药用盐的施用期，其包括一个或多个周期，其中每个周期可包括在不同时间以不同的量施用本文所述的化合物或其药用盐。

68、“qd”是指每天一次施用化合物或其药用盐。

69、“bid”是指每天两次施用化合物或其药用盐。

70、如本文所用，术语“共同施用”、“组合施用”及其语法等同物涵盖向动物(包括人)施用两种或更多种制剂，使得两种制剂和/或其代谢物均存在于动物体内。共同施用包括以单独的组合物同时施用，以单独的组合物于不同的时间施用(即，依次施用)，或以两种药剂均存在的组合物施用。

71、“1l疗法”是指施用于未接受过治疗的癌症患者的一线疗法。同样地，2l、3l等是指施用于患者的后续疗法。

72、术语“包装插页”用于指治疗产品的商业包装中通常包括的说明，其含有涉及此类治疗产品的使用的有关适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告的信息。

73、术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有通过抑制蛋白质(诸如kras的突变体形式)的活性或表达而抑制靶蛋白的生物学功能的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶蛋白的生物学作用的背景下定义的。尽管本文优选的拮抗剂与靶标特异性相互作用(例如，结合)，但通过与靶蛋白为其成员的信号转导途径的其他成员相互作用而抑制靶蛋白的生物活性的化合物也特别包括在该定义内。被拮抗剂抑制的优选的生物活性与肿瘤的发生、生长或扩散有关。

74、本文所用的术语“激动剂”是指具有通过抑制靶蛋白的活性或表达而启动或增强靶蛋白的生物学功能的化合物。因此，术语“激动剂”是在靶多肽的生物学作用的背景下定义的。尽管本文优选的激动剂与靶标特异性相互作用(例如，结合)，但通过与靶多肽为其成员的信号转导途径的其他成员相互作用而启动或增强靶多肽的生物活性的化合物也特别包括在该定义内。

75、术语“癌症”和“癌性”、“赘生物”和“肿瘤”以及相关术语在本文中可互换使用，并且是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一个或多个癌细胞。癌症的实例包括癌、母细胞瘤、肉瘤、精原细胞瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、白血病和髓样或淋巴样恶性肿瘤。这种癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)和肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“nsclc”)、肺腺癌和肺鳞状癌。其他癌症包括皮肤、角化棘皮瘤、滤泡癌、毛细胞白血病、颊腔、咽(口腔)、嘴唇、舌头、嘴、唾液腺、食道、喉、肝细胞、胃部、胃、胃肠道、小肠、大肠、胰腺、宫颈、卵巢、肝脏、膀胱、肝细胞瘤、乳腺、结肠、直肠、结直肠、泌尿生殖系统、胆道、甲状腺、乳突、肝性、子宫内膜、子宫、唾液腺、肾脏或肾性、前列腺、睾丸、外阴、腹膜、肛门、阴茎、骨骼、多发性骨髓瘤、b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、中枢神经系统、大脑、头部和颈部、霍奇金病以及相关的转移。赘生性疾患的其他实例包括骨髓增生性疾患，诸如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化(诸如原发性骨髓纤维化)和慢性骨髓性白血病(cml)。

76、“化疗剂”是可用于治疗既定病症(例如，癌症或炎性病症)的制剂。化疗剂的实例在本领域中是众所周知的。另外，化疗剂包括任何化疗剂的药用的盐、酸或衍生物，以及它们中的两种或更多种的组合。

77、具体设想到的是，关于本文提供的一个实施例所讨论的任何限制可以适用于本文提供的任何其他实施例。此外，本文所述的任何化合物及其药用盐或本文所述的组合物可用于本文提供的任何方法中，并且本文提供的任何方法可用于产生或利用本文所述的任何化合物及其药用盐或本文所述的组合物。

78、在整个本技术中，术语“约”用于表示值包括用于确定该值的装置或方法的误差的标准差。

79、化合物

80、本文提供了式(i)化合物：

81、

82、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，

83、其中；

84、x为nr13、o、c(rx)2、c(o)、so、so2或s；

85、u为1或2；

86、每个rx独立地为氢、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基；

87、或者其中两个rx一起与它们所结合的碳共同形成环丙基；

88、r1为r7取代的或未经取代的吲哚基、r7取代的或未经取代的苯并呋喃基、r7取代的或未经取代的萘基、r7取代的或未经取代的吲唑基、r7取代的或未经取代的茚基、r7取代的或未经取代的苯并噻唑基、r7a取代的或未经取代的苯基、或r7a取代的或未经取代的吡啶基；

89、每个r7独立地为氢、卤素、cn、ch2oh、-oh、nh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c2-5炔基、未经取代的c1-3卤代烷基或未经取代的环丙基；

90、每个r7a独立地为氢、卤素、nh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基或未经取代的环丙基；

91、r2为氢、o-l1-r8、r8a取代的或未经取代的c1-3烷基、或r8b取代的或未经取代的4元至10元杂环；

92、l1为键或为rl1取代的或未经取代的c1-3亚烷基；

93、rl1为卤素或未经取代的c1-3烷基；

94、r8为r9取代的或未经取代的包含n、s或o的4元至10元杂环；

95、每个r9独立地为卤素、氧代、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基、r10取代的或未经取代的c1-3次烷基、或r10取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r10取代的或未经取代的3元或4元杂环；

96、或者其中两个r9一起形成c3-5环烷基或3元至5元杂环；

97、r10为氢或卤素；

98、每个r8a独立地为r9a取代的或未经取代的c1-3烷基、r9a取代的或未经取代的c1-3烷氧基、r9a取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r9a取代的或未经取代的4元至6元杂环；

99、每个r9a独立地为卤素、氧代、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基、未经取代的c1-3次烷基、r9取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r9取代的或未经取代的包含n、s或o的4元至10元杂环；

100、r8b独立地为卤素、氧代、-nh2、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基或未经取代的c1-3次烷基；

101、r3和r4各自独立地为氢、-cn、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的环丙基；

102、r5为r5a取代的或未经取代的c1-6烷基、r5a取代的或未经取代的c1-6卤代烷基、r5a取代的或未经取代的c3-10环烷基、r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环、或r5a取代的或未经取代的5元至10元杂芳基；

103、每个r5a独立地为卤素、氧代、cn、or11、sr12、so2r12、nr13r14、c(o)n(r11)2、c(o)r11、r5b取代的或未经取代的c1-6烷基、r5b取代的或未经取代的c1-6卤代烷基、r5b取代的或未经取代的c3-6环烷基、r5b取代的或未经取代的3元至6元杂环、r5b取代的或未经取代的c5-8芳基、或r5b取代的或未经取代的5元至9元杂芳基；

104、或者其中两个r5a一起形成c3-6环烷基或3元至6元杂环；

105、每个r5b独立地为卤素、氧代、cn、or11、nr13r14、sr12、so2r12、c(o)n(r11)2、c(o)r11、r5c取代的或未经取代的c1-3烷基、r5c取代的或未经取代的c1-3卤代烷基、r5c取代的或未经取代的c3-6环烷基、r5c取代的或未经取代的3元至6元杂环、r5c取代的或未经取代的苯基、或r5c取代的或未经取代的5元至6元杂芳基；

106、或者其中两个r5b一起形成c3-6环烷基或3元至6元杂环；

107、每个r5c独立地为卤素、氧代、cn、c(o)ch3、oh、och3、c(o)nh2、cf3、chf2、ch2f、nr13r14、sch3、so2nh2、so2ch3、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c3-4环烷基或未经取代的3元至4元杂环；

108、每个r11独立地为氢、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c3-4环烷基或未经取代的3元至4元杂环；

109、每个r12独立地为nh2或未经取代的c1-3烷基；

110、每个r13和r14独立地为氢、c(o)n(r11)2、c(o)r11、r15取代的或未经取代的c1-6烷基、r15取代的或未经取代的c3-6环烷基、或r15取代的或未经取代的3元至6元杂环；

111、每个r15独立地为卤素、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3、r16取代的或未经取代的c1-3烷基、r16取代的或未经取代的c3-6环烷基、r16取代的或未经取代的3元至6元杂环、r16取代的或未经取代的5元至9元芳基、或r16取代的或未经取代的5元至9元杂芳基；

112、每个r16独立地为卤素、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3、r17取代的或未经取代的c1-3烷基、r17取代的或未经取代的c3-6环烷基、r17取代的或未经取代的3元至6元杂环、r17取代的或未经取代的5元至9元芳基、或r17取代的或未经取代的5元至9元杂芳基；

113、每个r17独立地为卤素、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3或未经取代的c1-3烷基；

114、r6和r6a独立地为氢、卤素、nr13r14、或r6b取代的或未经取代的c1-6烷基；并且

115、r6b为卤素、cn、oh、och3、cf3、chf2、ch2f或未经取代的c1-3烷基。

116、在一个实施例中，x为o。在另一个实施例中，x为c(rx)2，其中rx如本文所述。在一个此类实施例中，当x为c(rx)2时，rx独立地为氢或甲基。在另一个此类实施例中，当x为c(rx)2时，rx独立地为氢或卤素。在另一个此类实施例中，当x为c(rx)2时，rx独立地为甲基或卤素。在一个实施例中，x为nr13、c(o)、so、so2或s。在一个实施例中，u为1。在一个实施例中，x为o并且u为1。

117、在一个实施例中，r1为r7取代的或未经取代的吲哚基、r7取代的或未经取代的苯并呋喃基、r7取代的或未经取代的萘基、r7取代的或未经取代的吲唑基、r7取代的或未经取代的苯并噻唑基、r7a取代的或未经取代的苯基、或r7a取代的或未经取代的吡啶基。在一个实施例中，r1为r7取代的或未经取代的吲哚基、r7取代的或未经取代的苯并呋喃基。在另一个实施例中，r1为r7取代的或未经取代的萘基、r7取代的或未经取代的吲唑基、r7a取代的或未经取代的苯基、或r7a取代的或未经取代的吡啶基。在又一个实施例中，r1为r7取代的或未经取代的萘基、r7取代的或未经取代的吲唑基、或r7取代的或未经取代的苯并噻唑基。在又一个实施例中，r1为r7取代的或未经取代的萘基、或r7取代的或未经取代的吲唑基。在另一个实施例中，r1为r7取代的或未经取代的茚基。在另一个实施例中，r1为r7a取代的或未经取代的苯基、或r7a取代的或未经取代的吡啶基。在另一个实施例中，r1为r7取代的或未经取代的苯基、r7取代的或未经取代的吲唑基、或r7取代的或未经取代的吡啶基。

118、在一个此类实施例中，r1为r7取代的或未经取代的苯基。在另一个此类实施例中，r1为r7取代的或未经取代的吲唑基。在另一个此类实施例中，r1为r7取代的或未经取代的吡啶基。在另一个此类实施例中，r1为r7取代的或未经取代的吲哚基。

119、在一个优选的实施例中，r1具有式(a)：

120、

121、其中x1为n、ch或cf，并且r7a如本文所述。在一个此类实施例中，r7a为氢、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。

122、在一个此类实施例中，x1为n或cf，并且每个r7a独立地为氢、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。在一个此类实施例中，r7a独立地为氢、cl、甲基、乙基或cf3，其中不超过一个r7a为氢。在一个实施例中，一个r7a为环丙基。

123、在一个此类实施例中，具有式(a1)的部分具有下式：

124、

125、在一个此类实施例中，每个r7a独立地为氢、cl、甲基或cf3。在另一个此类实施例中，每个r7a独立地为氢、甲基或cf3。

126、在一个此类实施例中，r1为

127、

128、在另一个此类实施例中，r1为

129、

130、在一个优选的实施例中，r1为

131、

132、在另一个实施例中，具有式(a)的部分具有下式：

133、

134、其中r7a为氢、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。在一个此类实施例中，不超过一个r7a为氢。在另一个此类实施例中，r7a不为氢。

135、在一个此类实施例中，r1为

136、

137、在一个此类实施例中，r1为

138、

139、在一个此类实施例中，r1为

140、

141、其中每个r7独立地为卤素、cnnh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c2-3炔基。

142、在一个实施例中，r1为

143、

144、在另一个实施例中，r1为

145、

146、在另一个实施例中，r1为

147、

148、在另一个实施例中，r1为：

149、

150、在另一个实施例中，r1为：

151、

152、在一个实施例中，r7独立地为氢、卤素、-oh、nh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。在一个实施例中，r7独立地为氢、卤素、-oh、nh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c2-3炔基。在一个实施例中，r7独立地为氢、卤素、-cn、oh、nh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。在另一个实施例中，r7独立地为卤素、nh2、或未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。在本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的一个实施例中，r7不为-oh。

153、在一个实施例中，r1为具有式(b)或(c)的部分，其中r7独立地为氢、卤素或未经取代的c1-3烷基。在一个此类实施例中，r7独立地为氢或未经取代的c1-3烷基(例如，甲基)。在另一个此类实施例中，r7独立地为卤素(例如f)或未经取代的c1-3烷基(例如，甲基)。

154、在一个实施例中，r1是式(b)的部分，其中r7独立地为氢、卤素、-oh、nh2、n(me)2或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r1为式(c)的部分，其中r7独立地为氢、卤素、nh2、n(me)2或未经取代的c1-3烷基。在一个此类实施例中，r7独立地为卤素或nh2。

155、在一个实施例中，r2为氢或o-l1-r8。在另一个实施例中，r2为r8a取代的或未经取代的c1-3烷基或r8b取代的或未经取代的4元至10元杂环。在另一个实施例中，r2为r8b取代的或未经取代的4元至6元杂环。在又一个实施例中，r2为o-l1-r8、r8a取代的或未经取代的c1-3烷基、或r8b取代的或未经取代的包含一个氮杂原子的4元至6元杂环。

156、在一个实施例中，r2为氢。

157、在一个实施例中，式(i)化合物具有下式：

158、

159、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r1、r3、r4、r5、r6、r6a和x如本文所述。

160、在一个此类实施例中，式(iii)化合物具有下式：

161、

162、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r1、r3、r4、r5、r6、r6a和x如本文所述。

163、在一个实施例中，r2为o-l1-r8。在一个实施例中，l1为键。在一个实施例中，l1为未经取代的c1-3亚烷基。在一个优选的实施例中，其中r2为o-l1-r8，l1为亚甲基。在一个此类实施例中，r8为r9取代的或未经取代的包含n、s或o的4元至10元杂环。

164、在一个实施例中，式(i)化合物具有下式：

165、

166、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r1、r3、r4、r5、r6、r6a、r8和x如本文所述。

167、在一个此类实施例中，式(ii)化合物具有下式：

168、

169、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r1、r3、r4、r5、r6、r6a、r8和x如本文所述。

170、在一个实施例中，其中r2为o-l1-r8，其中r8为r9取代的包含n、s或o的4元至10元杂环。在另一个此类实施例中，r8为包含一个n杂原子的4元至10元杂环。在另一个此类实施例中，r8为包含一个n杂原子的4元、5元、6元或7元单环杂环。在另一个此类实施例中，r8为包含一个n杂原子的5元或6元单环杂环。在另一个此类实施例中，r8为包含一个o杂原子的5元或6元单环杂环。在另一个此类实施例中，r8为包含一个n杂原子的6元、7元、8元或9元稠合双环杂环。在另一个此类实施例中，r8为包含一个n杂原子的7元或8元稠合双环杂环。在另一个此类实施例中，r8为包含一个n杂原子和一个o杂原子的7元或8元稠合双环杂环。在一个实施例中，r8为吡咯烷基或四氢呋喃基。

171、在此类实施例中，每个r9独立地为卤素、氧代、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基。在另一个此类实施例中，每个r9独立地为卤素、氧代、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基。在一个实施例中，每个r9独立地为未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3烷氧基。在一个实施例中，每个r9为r10取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r10取代的或未经取代的3元或4元杂环。在一个实施例中，两个r9一起形成r10取代的或未经取代的c3-5环烷基。在一个此类实施例中，两个r9一起形成r10取代的环丙基。在一个此类实施例中，两个r9一起形成r10取代的环丙基，其中r10为卤素(例如f或cl)。在一个实施例中，其中两个r9一起形成r10取代的环丙基，该环丙基附接至r8的单个碳。在一个实施例中，两个r9一起形成r10取代的环丙基，该环丙基附接至r8的两个分离的碳原子。在另一个此类实施例中，两个r9一起形成未经取代的包含一个或多个氧原子的c3-5杂环。在一个此类实施例中，杂环为1,3-二氧戊环基。

172、在一个实施例中，r10为氢或卤素。在一个实施例中，r10为氢。在另一个实施例中，r10为卤素。在一个此类实施例中，r10为f。

173、在一个实施例中，其中r2为o-l1-r8，r8为

174、

175、其中，

176、r9为卤素、-ocf3、-ochf2、-och2f、r10取代的或未经取代的c1-3次烷基，或两个r9一起形成r10取代的或未经取代的c3-5环烷基；

177、r为0至12的整数；

178、j为1、2或3；并且

179、k为1或2。

180、在一个实施例中，其中r2为o-l1-r8，r8为

181、

182、其中，

183、r9为卤素、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基；

184、r为0至12的整数；

185、j为1、2或3；并且

186、k为1或2。

187、在一个此类实施例中，r为0、1、2、3或4。在另一个此类实施例中，r为0、1、2或3。在一个实施例中，r8为

188、

189、其中r9、r10和r如本文所述，并且s为1或2。

190、在一个此类实施例中，r为0、1、2、3或4。在另一个此类实施例中，r为0、1、2或3。在一个实施例中，r8为

191、

192、其中r9、r10和r如本文所述。

193、在一个此类实施例中，r9独立地为卤素、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基；每个r10独立地为氢或卤素；并且r为1或2。

194、在一个实施例中，r8为其中r为0。

195、在另一个实施例中，r8为其中r为0并且每个r10独立地为氢或f。在一个此类实施例中，r为0并且每个r10为氢。在另一个此类实施例中，r为0并且每个r10为f。在另一个此类实施例中，r为0，其中一个r10为氢并且一个r10为f。在另一个此类实施例中，每个r10独立地为氢或f，r为1或2，并且r9为f。

196、在另一个实施例中，r8为其中r为0并且每个r9独立地为氢或卤素。在一个此类实施例中，每个r9为f并且r为0。在一个此类实施例中，每个r9为f并且r为1。

197、在另一个实施例中，其中r2为o-l1-r8，r8为在一个此类实施例中，r为1并且r9为卤素、氧代或未经取代的c1次烷基。在一个此类实施例中，两个r9一起形成r10取代的或未经取代的c3-5环烷基。

198、在一个实施例中，r8为其中r10为卤素并且s为1或2。在一个此类实施例中，r8为

199、在另一个实施例中，其中r2为o-l1-r8，r8为

200、

201、其中

202、r9为氢或未经取代的c1-3烷基；并且

203、w为o、so2或nr12；并且

204、r12为氢、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。

205、在一个此类实施例中，w为o并且r9为甲基。在另一个此类实施例中，w为nr12，其中r12为未经取代的c1-3卤代烷基并且r9为氢。在另一个此类实施例中，w为so2并且r9为氢。

206、在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，r8为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷二氧化物。

207、在本文提供的进一步的实施例中，r8为具有下式的部分：

208、

209、其中，

210、r9独立地为卤素、氧代或未经取代的c1-3烷基；

211、或者其中两个r9一起形成c3-5环烷基或3元至5元杂环；并且

212、r为1或2。

213、在一个此类实施例中，r8为具有式(g)的部分，其中r9和r如本文所述。在一个此类实施例中，两个r9一起形成r10取代的或未经取代的环丙基部分。在一个实施例中，环丙基部分为未经取代的。在另一个实施例中，环丙基部分经卤素(例如，f)取代。在一个此类实施例中，两个r9一起形成与吡咯烷基稠合的r10取代的或未经取代的环丙基。在另一个此类实施例中，两个r9一起形成与吡咯烷基构成螺环的r10取代的或未经取代的环丙基部分。在一个实施例中，r9为氧代并且r为1。在另一个此类实施例中，r9为f并且r为1或2。在一个实施例中，n-r9，r9为c1-3烷基。在一个此类实施例中，r9为甲基。

214、在另一个实施例中，r8为具有下式的部分：

215、

216、其中r10为卤素并且s为1或2。

217、在另一个实施例中，r8为具有下式的部分：

218、

219、其中r9和r如本文所述。

220、在另一个实施例中，r8为具有下式的部分：

221、

222、其中r9和r如本文所述。

223、在又一个实施例中，r8为r9取代的或未经取代的c1-3烷基。在一个此类实施例中，r8为具有下式的部分：

224、

225、其中每个r9独立地为未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3烷氧基。

226、在另一个实施例中，r8为具有下式的部分：

227、

228、在一个实施例中，r8为：

229、

230、在一个实施例中，r8为：

231、

232、在一个实施例中，r8为：

233、

234、在一个实施例中，r8为：

235、

236、在另一个实施例中，r8为：

237、

238、在另一个实施例中，r8为：

239、

240、在另一个实施例中，r8为：

241、

242、在又一个实施例中，r8为：

243、

244、在又一个实施例中，r8为：

245、

246、在又一个实施例中，r8为：

247、

248、在又一个实施例中，r8为：

249、

250、在又一个实施例中，r2为：

251、

252、其中r9、r10、r、j和k如本文所述。在一个实施例中，r9为卤素、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基。在另一个此类实施例中，r9为卤素、氧代、r10取代的或未经取代的c1-3次烷基，并且r独立地为0、1或2。

253、在一个实施例中，r2为：

254、

255、在另一个实施例中，r2为：

256、

257、在另一个实施例中，r2为：

258、

259、在又一个实施例中，r2为：

260、

261、在又一个实施例中，r2为：

262、

263、在又一个实施例中，r2为：

264、

265、在又一个实施例中，r2为：

266、

267、在另一个实施例中，r2为r8a取代的或未经取代的c1-3烷基或r8b取代的或未经取代的4元至10元杂环。在一个实施例中，每个r8a独立地为r9a取代的或未经取代的c1-3烷基、或r9a取代的或未经取代的c1-3烷氧基。在一个实施例中，每个r8a独立地r8a独立地为r9a取代的或未经取代的烷氧基、或r9a取代的或未经取代的4元至6元杂环。在另一个实施例中，每个r8a独立地为r9a取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r9a取代的或未经取代的4元至6元杂环。在一个实施例中，r9a为r9取代的或未经取代的包含n的4元至10元杂环。在另一个实施例中，r9独立地为卤素、未经取代的c1-3烷基、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基。

268、在一个实施例中，r2为r8a取代的或未经取代的c1-3烷基，其中r8a为r9a取代的或未经取代的c1-3烷氧基、r9a取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r9a取代的或未经取代的4元至6元杂环。

269、在一个实施例中，r9a独立地为卤素、氧代、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基或未经取代的c1-3次烷基。在另一个此类实施例中，r9a独立地为r9a独立地为卤素、氧代或未经取代的c1-3次烷基。在又一个实施例中，r9a为r9取代的或未经取代的包含n、s或o的4元至10元杂环。

270、在另一个实施例中，r2为r8a取代的或未经取代的c1-3烷基，其中r8a为r9a取代的或未经取代的c1-3烷基。

271、在一个实施例中，r2为r8a取代的或未经取代的c1-3烷基，其中r8a为r9a取代的或未经取代的c1-3烷氧基。在一个此类实施例中，r9a独立地为r9取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r9取代的或未经取代的包含一个n杂环的4元至10元杂环。在另一个此类实施例中，r9a独立地为r9取代的或未经取代的包含一个n杂环的5元或6元单环杂环或包含一个n杂环的7元或8元稠合双环杂环。在此类实施例中，r9独立地为卤素、氧代、未经取代的c1-3烷基、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基，其中r10如本文所述。

272、在另一个实施例中，r2为r8a取代的或未经取代的c1-3烷基，其中r8a为r9a取代的或未经取代的c3-4环烷基。在一个实施例中，每个r8b独立地为卤素、氧代、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基或未经取代的c1-3次烷基。

273、在一个实施例中，r2为r8b取代的或未经取代的4元至10元杂环。在一个此类实施例中，r8b为卤素、氧代或未经取代的c1-3次烷基。在一个实施例中，r2为r8b取代的或未经取代的包含一个n杂原子的4元、5元或7元杂环。

274、在一个实施例中，r3和r4各自独立地为氢、-cn、卤素或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r3和r4各自独立地为氢、未经取代的c1-3烷基或未经取代的环丙基。在一个实施例中，r3和r4各自独立地为氢、卤素或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r3和r4各自独立地为氢或卤素。在一些实施例中，r3和r4两者均不为氢。在另一个实施例中，r3和r4中的一者为氢并且另一者为卤素。在一个此类实施例中，r3为氢并且r4为卤素。在一个实施例中，r3为卤素。在一个此类实施例中，r3为f或cl。在另一个实施例中，r4为氢。在另一个实施例中，r4为卤素。在一个此类实施例中，r4为f或cl。

275、在一个实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的c1-6烷基、r5a取代的或未经取代的c1-6卤代烷基、r5a取代的或未经取代的c3-10环烷基、r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环、或r5a取代的或未经取代的5元至10元杂芳基。

276、其中r5为r5a取代的或未经取代的c3-10环烷基，环烷基可为单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。其中r5为r5a取代的或未经取代的c3-10环烷基，该环烷基可为双环，诸如3,5-双环、3-6-双环、4,5-双环、4-6-双环、5,5-双环或5,6-双环，其中双环部分的稠环中的一者或多者包含r5a取代的或未经取代的环烷基部分。

277、其中r5为r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环，该杂环可为单环，诸如氮丙啶基、环氧乙烷基或环硫乙烷基(thiranyl)。其中r5为r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环，该杂环可为单环，诸如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷基。其中r5为r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环，该杂环可为单环，诸如吡咯烷基、四氢呋喃基、苯硫基、咪唑烷基、氧杂硫烷基、噻唑烷基、哌啶基、噁烷基(oxanyl)、噻烷基(thianyl)、吗啉代。其中r5为r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环，该杂环可为双环，诸如3,5-双环、3-6-双环、4,5-双环、4-6-双环、5,5-双环或5,6-双环，其中双环部分地稠环中的一者或多者包含r5a取代的或未经取代的杂环部分。

278、其中r5为r5a取代的或未经取代的5元至10元杂芳基，该杂芳基可为单环，诸如吡咯基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、三嗪基、吡唑基、吡嗪基、吡啶酮基、嘧啶基或哒嗪基。其中r5为r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环，该杂环可为双环，诸如3,5-双环、3-6-双环、4,5-双环、4-6-双环、5,5-双环或5,6-双环，其中双环部分的稠环中的一者或多者包含r5a取代的或未经取代的杂芳基部分。在一个此类实施例中，r5为吡咯并吡啶基或吡唑并吡啶基。

279、在另一个实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的c1-6烷基、或r5a取代的或未经取代的c1-6卤代烷基。在另一个实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的c3-10环烷基、r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环、或r5a取代的或未经取代的5元至10元杂芳基。

280、在一个实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的c1-6烷基。在一个此类实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r5为r5a取代的c1-3烷基，其中r5a如本文所述。其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有下式的部分：

281、

282、其中r5a如本文所述。其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有式(t1)、(t2)、(t3)或(t4)的部分，其中r5a为卤素、cf3、chf2、ch2f、cn、or11、sr12、so2r12、nr13r14、c(o)n(r11)2、c(o)r11、r5b取代的或未经取代的c1-6烷基、r5b取代的或未经取代的c3-6环烷基、r5b取代的或未经取代的3元至6元杂环、或r5b取代的或未经取代的5元至9元杂芳基。在一个此类实施例中，至少一个r5a为r5b取代的或未经取代的3元至6元杂环、或r5b取代的或未经取代的5元至9元杂芳基。在另一个此类实施例中，两个r5a一起形成r5b取代的或未经取代的环丙基。

283、其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有下式的部分：

284、

285、其中，

286、r5a和r5b如本文所述；

287、环a为3元至6元杂环或5元至9元杂芳基，其包含至少一个n杂原子；并且

288、s为0、1、2或3。

289、其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有式(t5)或(t6)的部分，其中r5b为卤素、氧代、cn、oh、och3、nr13r14、sr12、r5c取代的或未经取代的c1-3烷基、r5c取代的或未经取代的c1-3卤代烷基、r5c取代的或未经取代的3元至6元杂环、或r5c取代的或未经取代的5至6元杂芳基。在另一个实施例中，r5b为卤素、氧代、cn、oh、och3、nr13r14、sr12、或r5c取代的或未经取代的c1-3烷基。在另一个实施例中，r5b为氧代、cn、oh、nr13r14、sr12、或r5c取代的或未经取代的c1-3烷基。其中r5b为r5c取代的或未经取代的c1-3烷基，在此类实施例中，r5c为卤素、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nr13r14、sch3、so2nh2、so2ch3或未经取代的c1-3烷基。在一个特定实施例中，r5b为nr13r14，其中r13和r14如本文所述。在一个此类实施例中，r13和r14中的至少一者为氢。在另一个此类实施例中，r13和r15中的至少一者为r15取代的或未经取代的c1-6烷基、r15取代的或未经取代的c3-6环烷基、或r15取代的或未经取代的3元至6元杂环。

290、在一个实施例中，其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有式(t5)或(t6)的部分，其中r5b为nr13r14，并且nr13r14为nh2。在另一个实施例中，其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有式(t5)或(t6)的部分，其中r5b为nr13r14，并且nr13r14为nhr14，其中r14为r15取代的或未经取代的c1-6烷基、r15取代的或未经取代的c3-6环烷基、或r15取代的或未经取代的3元至6元杂环。

291、在一个实施例中，每个r5a独立地为卤素、氧代、cn、or11、sr12、so2r12、nr13r14、c(o)n(r11)2或c(o)r11。在一个实施例中，每个r5a独立地为r5b取代的或未经取代的c1-6烷基、r5b取代的或未经取代的c1-6卤代烷基。在一个实施例中，每个r5a独立地为r5b取代的或未经取代的c3-6环烷基、r5b取代的或未经取代的3元至6元杂环、r5b取代的或未经取代的苯基、或r5b取代的或未经取代的5元至9元杂芳基。

292、在一个实施例中，每个r5a为or11，其中r11为氢、甲基、乙基、ch2f、chf2、cf3、环丙基、环丙基甲基、氧杂环丁烷基或氧杂环丁烷基甲基。在一个实施例中，每个r5a独立地为卤素、氧代、cn、oh、och3、sh、so2nh2、nh2、nh(ch3)、n(ch3)2、n(ch3)(ch2ch3)、c(o)nh2或c(o)ch3。

293、其中每个r5a独立地为r5b取代的或未经取代的5元至9元杂芳基，该杂芳基部分可为5元、6元或7元单环杂芳基。在一个此类实施例中，杂芳基部分为包含至少一个n杂原子的5元、6元或7元部分。在另一个此类实施例中，杂芳基部分为包含至少一个o杂原子的5元、6元或7元部分。在又一个实施例中，杂芳基部分为包含s杂原子的5元、6元或7元部分。

294、其中每个r5a独立地为r5b取代的或未经取代的5元至9元杂芳基，该杂芳基部分可为7元、8元或9元双环杂芳基。在一个此类实施例中，杂芳基部分为包含至少一个n杂原子的7元、8元或9元部分。在另一个此类实施例中，杂芳基部分为包含至少一个o杂原子的7元、8元或9元部分。在又一个实施例中，杂芳基部分为包含s杂原子的7元、8元或9元部分。

295、在一个实施例中，每个r5b独立地为卤素、氧代、cn、oh、och3、nr13r14、sr12、so2r12、c(o)n(r11)2或c(o)r11。在一个实施例中，每个r5b独立地为r5c取代的或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，每个r5b独立地为r5c取代的或未经取代的c1-3卤代烷基。在一个实施例中，每个r5b独立地为r5c取代的或未经取代的c3-6环烷基。在一个此类实施例中，每个r5b独立地为环丙基或环丁基。在一个实施例中，每个r5b独立地为r5c取代的或未经取代的3元至6元杂环。在一个此类实施例中，每个r5b独立地为4元、5元或6元杂环。在另一个此类实施例中，4元、5元或6元杂环包含至少一个n杂原子。在另一个此类实施例中，4元、5元或6元杂环包含至少一个o杂原子。在一个实施例中，每个r5b独立地为r5c取代的或未经取代的苯基。在一个实施例中，每个r5b独立地为或r5c取代的或未经取代的5至6元杂芳基。

296、在一个实施例中，r5c独立地为卤素、氧代、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nr13r14、sch3、so2nh2或so2ch3。在一个实施例中，r5b为r5c取代的c1-3烷基，其中r5c独立地为卤素、氧代、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nr13r14、sch3、so2nh2或so2ch3。在另一个实施例中，r5b为r5c取代的c1-3烷基，其中r5c独立地为卤素、氧代、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nr13r14、sch3、so2nh2、so2ch3或未经取代的c1-3烷基。在另一个此类实施例中，r5c独立地为未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r5c独立地为未经取代的c3-4环烷基或未经取代的3元至4元杂环。

297、在一个实施例中，r11为氢或未经取代的c1-3烷基。r11可以为羟基。r11可以为甲基。r11可以为乙基。

298、在一个实施例中，r12为nh2、nhch3或n(ch3)2或未经取代的c1-3烷基。r12可以为nh2或未经取代的c1-3烷基。在一个此类实施例中，r12为nh2。在另一个此类实施例中，r12为甲基。

299、在一个实施例中，r13和r14独立地为氢、c(o)r11、r15取代的或未经取代的c1-6烷基、r15取代的或未经取代的c3-6环烷基、r15取代的或未经取代的3元至6元杂环、或r15取代的或未经取代的3至6元杂芳基。

300、在一个实施例中，每个r13和r14独立地为氢、c(o)r11、或r15取代的或未经取代的c1-6烷基。在一个实施例中，每个r13和r14独立地为r15取代的或未经取代的c3-6环烷基、或r15取代的或未经取代的3元至6元杂环。r13和r14可以各自独立地为氢、或r15取代的或未经取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，可以各自独立地为氢、或r15取代的或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r13和r14中的一个为氢。在另一个实施例中，r13和r14中的一个为r15取代的或未经取代的c1-6烷基。

301、在一个实施例中，r15为卤素、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2或so2ch3。在一个实施例中，r15为cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2或so2ch3。在另一个实施例中，r15为r16取代的或未经取代的c1-3烷基。在又一个实施例中，r15为r16取代的或未经取代的c3-6环烷基、r16取代的或未经取代的3元至6元杂环、r16取代的或未经取代的5元至9元芳基、或r16取代的或未经取代的5元至9元杂芳基。在一个实施例中，r15为r16取代的c1-3烷基，其中每个r16独立地为

302、在一个实施例中，每个r16为卤素、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c3-6环烷基、未经取代的3元至6元杂环、未经取代的5元至9元芳基或未经取代的5元至9元杂芳基。

303、在一个实施例中，每个r16独立地为卤素、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3。在一个实施例中，每个r16独立地为r17取代的或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，每个r16独立地为r17取代的或未经取代的c3-6环烷基。在一个实施例中，每个r16独立地为r17取代的或未经取代的3元至6元杂环。在一个实施例中，每个r16独立地为r17取代的或未经取代的4元、5元或6元杂环。在一个此类实施例中，4元、5元或6元杂环包含至少一个n杂原子。在一个实施例中，每个r16独立地为r17取代的或未经取代的苯基。在一个实施例中，每个r16独立地为r17取代的或未经取代的5元至9元杂芳基。在一个实施例中，每个r16独立地为r17取代的或未经取代的4元、5元或6元杂芳基。在一个此类实施例中，4元、5元或6元杂芳基包含至少一个n或o杂原子。在另一个此类实施例中，4元、5元或6元杂芳基包含至少一个n杂原子。在另一个此类实施例中，4元、5元或6元杂芳基包含至少一个o杂原子。

304、在一个实施例中，每个r17独立地为卤素、cn、c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3。在另一个实施例中，每个r17独立地为cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3或未经取代的c1-3烷基。在一个此类实施例中，每个r17独立地为cn、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3或甲基。

305、在一个实施例中，环a为3元至6元杂环。在一个此类实施例中，环a为包含一个或多个n原子的4元、5元或6元环。在另一个实施例中，环为包含至少一个n杂原子的5元至9元杂芳基。在一个此类实施例中，环a为包含至少一个n杂原子的6元杂芳基。在一个实施例中，环a为氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基1,1-二氧化物、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯并吡啶基或吡唑并吡啶基。在另一个实施例中，环a为咪唑基、异噻唑基或三唑基。在另一个实施例中，a为吡唑基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。

306、在一个实施例中，其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有式(t5)或(t6)的部分，其中该部分包含具有下式的部分

307、

308、在一个实施例中，其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有式(t5)或(t6)的部分，其中该部分包含具有下式的部分

309、

310、在一个实施例中，其中r5为r5a取代的c1-3烷基，r5可以为具有式(t1)的部分，其中r5a如本文所述。其中r5为具有式(t1)的部分，在一个实施例中，r5a为cn、oh、c(o)n(r11)2、c(o)r11、so2r12、nr13r14、r5b取代的或未经取代的氮杂环丁烷基、或r5b取代的或未经取代的氧杂环丁烷基。其中r5为具有式(t1)的部分，在一个实施例中，r5a为nr13r14，其中r13和r14独立地为氢、r15取代的或未经取代的c1-6烷基、r15取代的或未经取代的c3-6环烷基、或r15取代的或未经取代的3元至6元杂环。在一个实施例中，r13和r14中的一个为氢。在另一个实施例中，r13和r14中的至少一者为r15取代的或未经取代的c1-6烷基。在一个此类实施例中，r13和r14中的至少一者为甲基。在另一个实施例中，r13和r14中的至少一者为r15取代的或未经取代的c1-3烷基。其中r13和r14中的至少一者为r15取代的或未经取代的c1-3烷基，r15可为c(o)ch3、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、r16取代的或未经取代的c1-3烷基、r16取代的或未经取代的c3-6环烷基、r16取代的或未经取代的3元至6元杂环、r16取代的或未经取代的5元至9元芳基、或r16取代的或未经取代的5元至9元杂芳基。

311、在本文所述的化合物或其药用盐的一个实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的c3-10环烷基。在一个此类实施例中，r5为r5a取代的c4-6单环环烷基。在另一个此类实施例中，r5为r5a取代的c7-10双环环烷基，其中环中的至少一者为环烷基部分。在一个实施例中，c3-5环烷基以螺环形式结合至另一个环的碳。

312、在一个实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环。在一个此类实施例中，r5为r5a取代的3元至7元单环杂环。在另一个此类实施例中，r5为r5a取代的7元至10元双环杂环，其中环中的至少一者为杂环部分。在一个实施例中，3元至5元杂环以螺环形式结合至另一个环的碳。

313、在一个实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的5元至10元杂芳基。在一个此类实施例中，r5为r5a取代的5元或6元单环杂芳基。在另一个此类实施例中，r5为r5a取代的7元至10元双环杂芳基，其中环中的至少一者为杂芳基部分。

314、在一个实施例中，r5为r5a取代的或未经取代的环戊二烯并吡啶基、r5a取代的或未经取代的吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基或咪唑并吡啶基。

315、在一个实施例中，r6和r6a独立地为氢、或r6b取代的或未经取代的c1-6烷基。在另一个实施例中，r6和r6a独立地为氢、nr13r14、或r6b取代的或未经取代的c1-6烷基。在又一个实施例中，r6和r6a独立地为氢、卤素、或r6b取代的或未经取代的c1-6烷基。在一个实施例中，r6为r6b取代的或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r6为r6b取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r6a为r6b取代的或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r6a为r6b取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r6和r6a中的至少一者独立地为氢。在一个实施例中，r6为氢。在另一个实施例中，r6和r6a中的至少一者独立地为r6b取代的或未经取代的c1-3烷基，其中r6b为卤素、cn或oh。在一个此类实施例中，r6和r6a中的一个为氢，并且另一个为r6b取代的或未经取代的c1-3烷基。在一个此类实施例中，r6b为卤素、cn或oh。在一个实施例中，r6为甲基、ch2cn或ch2oh并且r6a为氢。在一个实施例中，r6a为甲基、ch2cn或ch2oh并且r6为氢。

316、在一个实施例中，r6b为卤素、cn、oh或och3。在一个实施例中，r6b为cf3、chf2或ch2f。在一个实施例中，r6b为或未经取代的c1-3烷基。在一个实施例中，r6b为cn。

317、在一个此类实施例中，r1如本文所述。在另一个此类实施例中，r1为具有式(a1)、(a2)或(b)的部分。在另一个此类实施例中，r2为具有式(h)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)或(p)的部分。

318、在另一个此类实施例中，化合物为具有下式的式(ii)化合物；

319、在一个实施例中，式(i)化合物具有下式：

320、

321、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r1为具有式(a1)、(a2)或(b)的部分；r8为具有式(d1)、(d2)、(d3)、(e)、(g)或(g1)的部分；并且x为o。在式(ii)化合物的另一个实施例中，r1为具有式(a1)或(a2)的部分；r8为具有式(d1)、(d2)、(d3)、(e)、(g)或(g1)的部分；并且x为o。在又一个实施例中，r1为具有式(b)的部分；r8为具有式(d1)、(d2)、(d3)、(e)、(g)或(g1)的部分；并且x为o。在一些此类实施例中，r5为具有式(t1)、(t2)、(t3)、(t4)、(t5)或(t6)的部分。

322、在一个实施例中，式(i)化合物具有下式：

323、

324、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r1为具有式(a1)、(a2)或(b)的部分；并且x为o。在式(iii)化合物的另一个实施例中，r1为具有式(a1)或(a2)的部分；并且x为o。在又一个实施例中，r1为具有式(b)；并且x为o。在一些此类实施例中，r5为具有式(t1)、(t2)、(t3)、(t4)、(t5)或(t6)的部分。

325、在一个实施例中，本文所述的化合物的r8为：

326、

327、在一个实施例中，本文所述的化合物的r8为：

328、

329、在另一个实施例中，本文所述的化合物的r8为：

330、

331、在一个实施例中，本文所述的化合物的r8为：

332、

333、本文进一步提供了下式的化合物：

334、

335、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐

336、其中r1、r3、r4、r5、r5a、r5b、r6、r6a、r8、x、和环a如本文所定义。在式(ii)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iv)、(iva)、(ivb)或(ivc)化合物的一个实施例中，r8为：

337、

338、在式(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iv)、(iva)、(ivb)或(ivc)化合物的另一个实施例中，r8为：

339、

340、其中r9、w、w1、q、j和k如本文所述。

341、在式(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iv)、(iva)、(ivb)或(ivc)化合物的另一个实施例中，r8为：

342、

343、其中r9和r10如本文所述。

344、在式(i)、(ii)、(iia)、(iib)、(iic)、(iid)、(iv)、(iva)、(ivb)或(ivc)化合物的另一个实施例中，r8为：

345、

346、本文进一步提供了下式的化合物：

347、

348、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中r1、r3、r4、r5、r5a、r5b、r6、r6a、r8、x和环a如本文所定义。

349、在一个实施例中，式(i)、(ii)或(iii)化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐为表1的化合物。

350、表1：

351、

352、

353、

354、

355、

356、

357、

358、

359、

360、

361、

362、

363、

364、

365、

366、

367、

368、

369、

370、

371、

372、

373、

374、

375、

376、

377、

378、在一个实施例中，式(i)、(ii)或(iii)化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐为表1的化合物。

379、表2：g12d化合物

380、

381、

382、

383、

384、

385、化合物的合成

386、本公开的如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可通过下文所示和所述的示例性合成反应方案中描述的各种方法进行制备。用于制备这些化合物的起始原料和试剂通常可以从商业供应商(诸如aldrich chemical co.)获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照参考文献中所述的方法制备，诸如fieser andfieser’s reagents for organic synthesis；wiley&sons:new york,第1-21卷；r.c.larock,comprehensive organic transformations,第2版,wiley-vch,new york1999；comprehensive organic synthesis,b.trost和i.fleming(编),第1-9卷,pergamon,oxford,1991；comprehensive heterocyclic chemistry,a.r.katritzky和c.w.rees(编)pergamon,oxford 1984,第1-9卷；comprehensive heterocyclic chemistry ii,a.r.katritzky和c.w.rees(编),pergamon,oxford 1996,第1-11卷；以及organicreactions,wiley&sons:new york,1991,第1-40卷。本文提供的合成反应方案仅是对可以合成本文所述的化合物或其药用盐的一些方法的说明，并且参照本文所包含的公开内容，可对这些合成反应方案进行各种修改并且向本领域技术人员提供建议。

387、可用于合成本文所述的化合物以及必要的试剂和中间体的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)包括例如r.larock,comprehensive organic transformations,vch publishers(1989)；t.w.greene和p.g.m.wuts,protective groups in organicsynthesis,第3版,john wiley and sons(1999)；以及l.paquette编,encyclopedia ofreagents for organic synthesis,john wiley and sons(1995)及其后续版本中所述的那些。

388、如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可单独制备或作为包括至少2种，例如，5至1000种化合物或10至100种化合物的化合物文库制备。具有如本文所述的式的如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的文库可通过组合拆分和混合方法或通过使用例如溶液相或固相化学的多种平行合成来制备。因此，根据另一方面，本文提供了包含至少2种如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的化合物文库。

389、实例提供了用于制备如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的示例性方法。本领域的技术人员应理解，可使用其他合成路线来合成如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。尽管在实例中描述和讨论了特定的起始材料和试剂，但是可替代为其他起始材料和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，鉴于本公开内容，可使用常规化学方法进一步修饰通过所述方法制备的许多示例性化合物。

390、在制备如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐时，可能需要保护中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺)。此类保护的需求将根据远端官能度的性质以及制备方法的条件而有所不同。合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)和9-芴基亚甲基氧羰基(fmoc)。可容易地确定对此类保护的需要。有关保护基团及其用途的常规说明，参见t.w.greene,protective groups inorganic synthesis,john wiley&sons,new york,1991。

391、在制备如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的方法中，有利的是将反应产物彼此和/或与起始材料分离。通过本领域常见的技术将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化至期望的均一度。通常此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任意种方法，包括例如：反相和正相色谱法；尺寸排阻色谱法；离子交换色谱法；高压、中压和低压液相色谱方法和装置；小规模分析性色谱法；模拟移动床(smb)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法技术。

392、另一类分离方法涉及用试剂处理混合物，选择所述试剂以与期望的产物、未反应的起始材料、反应副产物等结合或以其他方式使期望的产物、未反应的起始材料、反应副产物等为可分离的。此类试剂包括吸附剂或吸收剂，诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。替代性地，试剂可以是酸(在碱性材料的情况下)；碱(在酸性材料的情况下)；结合试剂诸如抗体、结合蛋白、选择性螯合剂诸如冠醚；液/液离子萃取试剂(lix)等。合适的分离方法的选择取决于所涉及材料的性质，诸如蒸馏和升华的沸点和分子量、色谱法中存在还是不存在极性官能团、多相萃取中酸性和碱性介质中材料的稳定性，等等。

393、可通过方法诸如通过色谱法和/或分级结晶，基于非对映异构体的物理化学性质差异，将非对映异构体混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过如下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并将各个的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。另外，如本文所述的一些化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)。对映异构体也可使用手性hplc柱来分离。

394、单一的立体异构体，例如基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过如下方式获得：通过使用诸如形成非对映异构体的方法，使用光学活性拆分剂来拆分外消旋混合物(eliel,e.和wilen,s."stereochemistry oforganic compounds",john wiley&sons,inc.,new york,1994；lochmuller,c.h.,(1975)j.chromatogr.,113(3):283-302)。本文所述的手性化合物或其药用盐的外消旋混合物可通过任何合适的方法来分离和离析，该方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构体盐，并通过分级结晶或其他方法来分离；(2)与手性衍生试剂形成非对映异构体化合物，分离该非对映异构体，并转化为纯立体异构体；以及(3)在手性条件下对基本上纯的或富集的立体异构体进行直接分离。参见：“drugstereochemistry,analyticalmethods and pharmacology,”irving w.wainer编,marceldekker,inc.,newyork(1993)。

395、根据方法(1)，非对映异构体盐可通过如下方式形成：使对映异构纯的手性碱诸如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他明)等与带有酸性官能团诸如羧酸和磺酸的不对称化合物反应。可通过分级结晶或离子色谱法来诱导非对映异构体盐分离。对于分离氨基化合物的光学异构体而言，手性羧酸或磺酸诸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸的加入可引起非对映异构体盐的形成。

396、替代性地，通过方法(2)，使待解析的底物与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构体对(e.和wilen,s."stereochemistry oforganic compounds",johnwiley&sons,inc.,1994,p.322)。非对映异构体化合物可通过如下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂诸如薄荷基衍生物反应，之后分离非对映异构体并水解，以得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，诸如薄荷基酯，例如在碱的存在下制备(-)氯甲酸薄荷基酯，或mosher酯、α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸酯(jacob iii.j.org.chem.(1982)47:4165)，并且分析1h nmr谱以确定两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可通过正相和反相色谱法，按照用于分离阻转异构的萘基-异喹啉的方法(wo 96/15111)进行分离和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相的色谱法进行分离("chiral liquid chromatography"(1989)w.j.lough编,chapman andhall,new york；okamoto,j.chromatogr.,(1990)513:375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于辨别带有不对称碳原子的其他手性分子的方法(诸如旋光性或圆二色性)进行辨别。

397、本文所述的化学反应可容易适用于制备本文所述的其他化合物及其药用盐。例如，通过对本领域的技术人员显而易见的修改，例如，通过适当地保护干扰基团、利用本领域中已知的其他合适的试剂或通过对反应条件进行常规修改，可成功地实现根据本文所述的非示例性化合物及其药用盐的合成。替代性地，本文所公开的或本领域已知的其他反应将被视为适用于制备本文所述的其他化合物及其药用盐。

398、药物制剂

399、本文还提供了药物组合物，这些药物组合物包含如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐以及一种或多种药用赋形剂。

400、可根据标准药学实践将如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐配制为药物组合物。因此，本文进一步提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。

401、典型的制剂通过将如本文所述的化合物或其药用盐与赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂包括但不限于诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀的聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所使用的特定赋形剂将取决于施用如本文所述的化合物或其药用盐的方式和目的。一般而言，基于施用于哺乳动物的公认安全的溶剂(gras)来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如peg 400、peg 300)等及其混合物。制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供美观的药物(即，本文所述的化合物或其药物组合物)展示或有助于药物产品(例如，药物)的制备。

402、可以使用常规的溶解和混合程序来制备制剂。例如，在上述一种或多种赋形剂的存在下，将原料药(即，如本文所述的化合物或其药用盐、或其稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知的络合剂的络合物))溶解在合适的溶剂中。如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐通常配制成药用剂型，以提供易于控制的药物剂量，并且使患者能够依从处方方案。

403、根据用于施用药物的方法，可以多种方式包装用于施用的药物组合物(或制剂)。通常，用于分配的物品包括其中以适当形式沉积有药物制剂的容器。合适的容器包括诸如瓶(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器还可包括防篡改(tamper-proof)组件，以防止不慎接触包装的内容物。另外，容器上设置有描述容器内容物的标签。标签上还可包括适当的警告。

404、可将如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的药物制剂制备成用于各种施用途径和施用类型。例如，具有期望纯度的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可任选地与一种或多种药用赋形剂(remington'spharmaceutical sciences(1980)第16版，osol,a.编)以冻干制剂、研磨粉末或水溶液的形式混合。可通过在环境温度下以适当的ph值和期望的纯度与生理上可接受的载体(即，在所采用的剂量和浓度下对受体无毒的载体)混合以进行配制。制剂的ph主要取决于化合物的特定用途和浓度，但是可在约3至约8的范围内。例如，在ph 5的乙酸盐缓冲剂中配制可为一个合适的实施例。

405、药物组合物通常可作为固体组合物、冻干制剂或作为水溶液储存。

406、本文所述的药物组合物可按符合良好医疗实践的方式，即用量、浓度、时间表、疗程、媒介物和施用途径来配制、给药和施用。在这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。要施用的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的有效量将受到这些考虑因素的影响，并且是改善或治疗过度增殖性疾患所必需的最小量。

407、一般来说，肠胃外施用的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的每剂初始药物有效量将在每天约0.01mg/kg至100mg/kg(即约0.1mg/kg患者体重至20mg/kg患者体重)的范围内，并且所使用的化合物的典型初始范围为0.3mg/kg/天至15mg/kg/天。在另一个实施例中，本文所述的药物组合物包含有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，该量为约：1mg-10mg；10mg-25mg；20mg-50mg；50mg-75mg；70mg-100mg；100mg-150mg；100mg-200mg；100mg-500mg；200mg-500mg；250mg-500mg；500mg-1000mg；或750mg-1000mg。

408、可接受的药用赋形剂在使用的剂量和浓度下对受体无毒，并且包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如edta；糖，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐抗衡离子，诸如钠；金属络合物(例如，锌蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。活性药物成分也可包裹于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(例如，分别为羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中，被包裹于胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒子和纳米胶囊)中或粗乳液中。此类技术公开于remington's pharmaceutical sciences第16版(osol,a.编(1980))中。

409、可制备如本文所述的化合物或其药用盐的缓释制剂。缓释制剂的合适示例包括含有如本文所述的化合物或其药用盐的固态疏水聚合物的半透性基质，该基质是例如膜或微胶囊等成型制品的形式。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(us 3773919)、l-谷氨酸和γ-乙基-l-谷氨酸的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，诸如lupron depottm(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚-d-(-)-3-羟基丁酸。

410、该制剂包括适合于本文详述的施用途径的制剂。制剂可方便地以单位剂量的形式存在，并且可通过任何方法制备。技术和配方一般载于remington's pharmaceuticalsciences(mack publishing co.,easton,pa)中。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般而言，制剂的制备方法是使活性成分与液态载体或细分的固体载体或二者均匀而紧密地结合，然后，如有必要，将产物成型。

411、如本文所述的适合口服施用的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的制剂可制备成离散的单位，诸如丸剂、胶囊、扁囊或片剂，每个单位均含有预定量的此类化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。可以通过在合适的机器中将自由流动形式(例如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合)的活性成分压缩来制备压制的片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以任选地被配制以提供活性成分从其中的缓慢或受控释放。可以制备片剂、口含片、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊，例如明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服。如本文所述的用于口服的化合物或其药用盐的制剂可根据用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可含有一种或多种制剂，包括甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供可口的制剂。包含与适合于制造片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是不包衣的，或可以通过包括微囊化在内的已知技术进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可以使用延时材料，例如单独或与蜡一起使用的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

412、为了治疗眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)，该制剂优选以局部软膏或霜剂剂的形式施用，其含有例如0.075％w/w至20％w/w含量的活性成分。当配制成软膏时，活性成分可与石蜡或与水混溶的软膏基质一起使用。替代性地，可以将活性成分与水包油霜剂基质一起配制成霜剂。如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括peg 400)及其混合物。局部制剂可以期望地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透促进剂的示例包括二甲基亚砜和相关类似物。本文提供组合物的乳液的油相可由已知成分以已知方式构成。尽管该相可以仅包含乳化剂，但是期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，将亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起用作稳定剂。还优选同时包括油和脂肪。具有或不具有稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，形成霜剂制剂的油性分散相。适用于本文所述制剂的乳化剂和乳液稳定剂包括60、80、鲸蜡硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。

413、包含如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的水性悬浮液可含有与适合于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶，以及分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如，十七烷乙烯氧基鲸醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂，以及一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。

414、如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的药物组合物可为无菌注射制剂的形式，诸如无菌注射水性或油质悬浮液。该悬浮液可使用上面已经提到的合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制成冻干粉。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油常规上可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可以用于注射剂的制备中。

415、可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。例如，用于人口服施用的延时释放制剂可含有约1mg至1000mg与适当和方便量的载体物质复配的活性物质，该载体物质可占总组合物的约5％至约95％(重量:重量)。可以制备药物组合物以提供易于测量的施用量。例如，用于静脉内输注的水溶液可以每毫升溶液包含约3μg至500μg的活性成分，以便可以约30ml/hr的速率输注合适的体积。

416、适于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，从而使制剂与预期接受者的血液等渗，以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。

417、适用于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以约0.5％w/w至20％w/w，例如约0.5％w/w至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。

418、适于在口腔内局部施用的制剂包括在调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性成分的锭剂；在惰性基料(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的含片；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。

419、直肠施用的制剂可以用包含例如可可脂或水杨酸酯的合适的基质呈现为栓剂。

420、适于肺内或鼻腔施用的制剂具有例如在0.1至500微米的范围内的粒径(包括以0.5微米、1微米、30微米、35微米等增量在0.1微米至500微米的范围内的粒径)，可通过鼻腔快速吸入或通过嘴部吸入达到肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂或干粉剂施用的制剂可根据常规方法制备，并且可与其他治疗剂，例如迄今为止如下所述用于治疗或预防疾患的化合物一起递送。

421、适于阴道施用的制剂可以呈现为阴道栓、棉条、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，除活性成分外还含有认为适当的载体。

422、制剂可以包装在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿瓶和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前添加注射用无菌液体载体，例如水。临时注射溶液和悬浮液由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有如本文上文所述的每日剂量或单位每日亚剂量的，或其适当分数的活性成分的那些。

423、在一个实施例中，将化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐配制为前药。如本文所用的术语前药是指可在生物条件下水解、氧化或裂解以提供该化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的化合物的衍生物。如本文所定义的前药包括包含一个或多个部分的衍生物，所述一个或多个部分调节或改善一种或多种物理、生理或药物特性(诸如但不限于溶解性、渗透性、摄取、生物分布、代谢稳定性、起效或一些其他类药性特性)并且转化为如本文所提供的生物活性物质或更具生物活性的物质。在一个实施例中，本文的前药在释放化合物或其药用盐之前不具有生物活性。

424、施用方法

425、本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、透皮、直肠、鼻部、局部(包括颊面和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，可通过病变内施用来施用化合物，包括在移植前灌注或以其他方式使移植物与抑制剂接触。应当理解，优选的途径可随着例如接受者的病症而变化。在口服施用化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的情况下，可将该化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐与药用载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊、片剂等。在肠胃外施用化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的情况下，可将该化合物或其药用盐与药用肠胃外媒介物以单位剂量注射形式配制，如下所详述。

426、因此，在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。在一个实施例中，本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐作为能够口服或肠胃外施用给受试者的药物组合物施用。本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可配制用于局部或肠胃外使用，其中将化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐溶解或以其他方式悬浮在适用于注射剂、混悬剂、糖浆、霜剂、软膏、凝胶、喷雾剂、溶液和乳剂的溶液中。

427、口服施用可促进患者服用化合物(例如配制成药物组合物)的依从性，从而增加依从性和功效。包含本文所述化合物的口服药物组合物包括但不限于(例如，包衣的、未包衣的和可咀嚼的)片剂和胶囊(例如，硬明胶胶囊、软明胶胶囊、肠溶包衣胶囊和缓释胶囊)。可通过直接压片、通过湿法制粒或通过干法制粒来制备片剂。可配制包含本文所述化合物的口服药物组合物以延迟或延长释放。

428、治疗人类患者的剂量范围可以为约10mg至约1000mg的本文所述的化合物。化合物的典型剂量可为约100mg至约300mg。可每天一次(qid)、每天两次(bid)或更频繁地施用某一剂量，具体取决于药代动力学和药效动力学特性，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。如本文所用，施用是指给药频率，而不是例如本文所述的患者在一剂中必须服用的独立单位的数量。因此，在一些实施例中，患者可服用两个或更多个剂量单位(例如两个或更多个丸剂/片剂/胶囊)qd。另外，毒性因素可能影响剂量和施用方案。口服施用时，丸剂、胶囊或片剂可在指定的时间段内每天或以更低的频率摄入。该方案可重复进行多个治疗周期。

429、治疗方法和用途

430、本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可用作ras抑制剂。在一个方面，本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可用作kras抑制剂。在另一个实施例中，本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可用作krasg12v抑制剂。在又一个实施例中，本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可用作泛kras抑制剂(即，抑制突变kras蛋白的活性的化合物)。在一个实施例中，本文所述的表2的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可用作krasg12d抑制剂。在此类实施例中，此类化合物可用于本文所述的方法中，其中此类癌症或疾病由krasg12d介导。

431、本文提供了使细胞诸如离体细胞与本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触以抑制细胞中的kras活性的方法。在另一个实施例中，活性为突变krasg12v活性。在另一个实施例中，活性为突变kras活性(例如，突变泛kras活性)。

432、如本文所用，对多于一种kras突变体的活性的抑制被称为泛kras抑制。在此类情况下，如本文所述的化合物或其药用盐抑制多于一种突变kras蛋白的活性。在某些情况下，此类化合物或其药用盐相对于野生型(wt)kras蛋白活性选择性地抑制多于一种突变kras蛋白。在一个此类实施例中，如本文所述和用于本文提供的方法中的泛kras抑制剂抑制多于一种突变kras蛋白，比对wt kras蛋白的抑制高至少5倍、8倍、10倍、12倍、15倍、20倍、24倍、27倍、50倍、100倍、500倍、700倍、1000倍、1300倍、1700倍、2000倍、5000倍或更多倍。在一个实施例中，此类kras突变在swii结构域中。在一个实施例中，此类kras突变对应于天然氨基酸中在对应于g12、g13、q61或a146的位置处的改变。在一些实施例中，突变对应于g12a、g12c、g12d、g12r、g12s、g12v、g13a、g13c、g13d、g13r、g13s、g13v、q61e、q61h、q61k、q61l、q61p、q61r、a146t、a146p、a146v或a146t。

433、本文进一步提供了治疗包含kras突变的癌症的方法，该方法包括向患有此类癌症的患者施用有效量的如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或药物组合物。在一个实施例中，kras突变为krasg12v突变。在又一个实施例中，突变为已知的kras突变(例如，用显示出泛kras抑制的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或药物组合物进行治疗)。

434、在一个实施例中，方法进一步包括在施用如本文所述的化合物或其药用盐之前测试来自患者的样品(例如，如本文所述)不存在还是存在krasg12v突变。在一个此类实施例中，在将患者样品确定为kras突变呈阳性(例如，存在)之后，向该患者施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或药物组合物。在一个实施例中，该方法进一步包括在施用本文所述的化合物或其药用盐之前测试来自患者的样品(例如，如本文所述)不存在还是存在kras突变，其中在将患者样品确定为kras突变呈阳性(例如，存在)之后，向该患者施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或药物组合物。

435、本文所述的治疗癌症的方法涉及癌症的治疗，该癌症为诸如急性骨髓性白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、aids相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型类畸形横纹肌瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干神经胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌、胚胎肿瘤、生殖细胞瘤、原发性淋巴瘤、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t细胞淋巴瘤、肝外导管原位癌(dcis)、胚胎肿瘤、cns癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、感觉神经母细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、生殖腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、骨骼纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(gist)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、毛细胞白血病、头颈部癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、肾癌、喉癌、嘴唇和口腔癌、小叶原位癌(lcis)、肺癌、淋巴瘤、原发性隐匿转移性鳞状颈癌、中线癌、口癌、多发性内分泌肿瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(nsclc)、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽喉癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、t细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。

436、在一些实施例中，癌症为血液学癌症、胰腺癌、myh相关性息肉病、结直肠癌或肺癌。在一个实施例中，癌症为肺癌、结直肠癌、阑尾癌或胰腺癌。在一个实施例中，癌症为胰腺癌、肺癌或结肠癌。肺癌可为腺癌、非小细胞肺癌(nsclc)或小细胞肺癌(sclc)。在一个实施例中，癌症为结直肠癌。在另一个实施例中，癌症为胰腺癌。在一个实施例中，癌症为肺腺癌。

437、本文提供的方法还可包括在施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐之前测试来自患者的样品在对应于kras的12位处(例如，gly12)不存在还是存在kras突变。在一个实施例中，在患者样品显示在对应于kras的12位处(例如，gly12)存在kras突变之后，向该患者施用化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或药物组合物。在一个实施例中，除非患者样品在对应于kras的12位处(例如，gly12)包含kras突变，否则不施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

438、本文提供的方法还可包括在施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐之前测试来自患者的样品不存在还是存在krasg12v突变。在一个实施例中，在患者样品显示存在krasg12v突变之后，向患者施用化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或药物组合物。在一个实施例中，除非患者样品包含krasg12v突变，否则不施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

439、本文提供的方法进一步可包括在施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐之前测试来自患者的样品不存在还是存在kras突变，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在一个实施例中，在患者样品显示存在kras突变后，向该患者施用化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或药物组合物，其中本文所述的该化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在一个实施例中，除非患者样品包含kras突变，否则不施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中本文所述的该化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。

440、在一个实施例中，癌症为胰腺癌、肺癌或结直肠癌。在另一个实施例中，胰腺癌、肺癌或结直肠癌包含krasg12v突变。在又一个实施例中，癌症为组织未定性的，但包含krasg12v突变)。

441、在另一个实施例中，胰腺癌、肺癌或结直肠癌包含kras突变。在一个此类实施例中，癌症为组织未定性的，但包含kras突变。在此类实施例中，癌症可如本文所述用具有泛kras抑制作用的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐来治疗。

442、本文进一步提供了在患有包含krasg12v突变的肺癌的患者中治疗此类肺癌的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐(或包含该化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的药物组合物)。在一个实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)。nsclc可为例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在另一个实施例中，肺癌为小细胞肺癌。在又一个实施例中，肺癌为腺瘤、类癌瘤或未分化癌。肺癌可为i期或ii期肺癌。在一个实施例中，肺癌为iii期或iv期肺癌。本文所提供的方法包括将化合物作为1l疗法施用。

443、本文还进一步提供了在患有包含kras突变(例如，对应于位置gly12)的肺癌的患者中治疗此类肺癌的方法，该方法包括向该患者施用有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐(或包含该化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的药物组合物)，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在一个实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(nsclc)。nsclc可为例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在另一个实施例中，肺癌为小细胞肺癌。在又一个实施例中，肺癌为腺瘤、类癌瘤或未分化癌。肺癌可为i期或ii期肺癌。在一个实施例中，肺癌为iii期或iv期肺癌。本文所提供的方法包括将化合物作为1l疗法施用。

444、本文进一步提供了在患有包含krasg12v突变的胰腺癌的患者中治疗此类胰腺癌的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。在一个实施例中，患者既往接受过放射治疗和一种或多种化学治疗剂的治疗。在一个实施例中，胰腺癌处于0期、i期或ii期。在另一个实施例中，胰腺癌处于iii期或iv期。

445、本文进一步提供了在患有包含kras突变(例如，对应于位置gly12)的胰腺癌的患者中治疗此类胰腺癌的方法，该方法包括向该患者施用有效量的本文所述的化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在一个实施例中，患者既往接受过放射治疗和一种或多种化学治疗剂的治疗。在一个实施例中，胰腺癌处于0期、i期或ii期。在另一个实施例中，胰腺癌处于iii期或iv期。

446、本文还进一步提供了在患有包含krasg12v突变的结肠癌的患者中治疗此类结肠癌的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。在一个实施例中，结肠癌处于i期或ii期。在另一个实施例中，结肠癌处于iii期或iv期。

447、本文还进一步提供了在患有包含kras突变(例如，对应于位置gly12)的结肠癌的患者中治疗此类结肠癌的方法，该方法包括向该患者施用有效量的本文所述的化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在一个实施例中，结肠癌处于i期或ii期。在另一个实施例中，结肠癌处于iii期或iv期。

448、本文进一步提供了治疗包含krasg12v突变的组织未定性癌症的方法。在此类方法的一个实施例中，方法(ag2)包括：

449、(a)确定取自疑似诊断为癌症的患者的样品中不存在还是存在krasg12v突变；以及

450、(b)向患者施用有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

451、本文进一步提供了治疗包含kras突变(例如，对应于位置gly12)的组织未定性癌症的方法。在此类方法的一个实施例中，方法(ag3)包括：

452、(a)确定取自疑似诊断为癌症的患者样品不存在还是存在kras突变；以及

453、(b)向该患者施用有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。

454、在ag1、ag2和ag3的方法的一个实施例中，患者被诊断为患有本文所述的癌症。在ag1、ag2和ag3的方法的另一个实施例中，样品为取自受试者的肿瘤样品。在一个此类实施例中，在施用任何疗法之前采集样品。在另一个此类实施例中，在施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐之前以及在施用另一种化疗剂之后采集样品。在ag1、ag2和ag3的方法的另一个实施例中，本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐按如本文所提供的方式(例如，口服)施用。

455、本文还提供了用作治疗活性物质的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。在另一个此类实施例中，化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可用于治疗性治疗包含krasg12v突变的癌症。在又一个此类实施例中，化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可用于治疗性治疗包含kras突变(例如，对应于位置gly12)的癌症，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。

456、本文进一步提供了用于治疗性和/或预防性治疗包含krasg12v突变的癌症的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。本文还进一步提供了用于治疗性和/或预防性治疗包含kras突变(例如，对应于位置gly12)的癌症的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。

457、在一个实施例中，本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐在制备用于治疗性治疗包含krasg12v突变的癌症的药物中使用。在一个实施例中，本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐在制备用于治疗性治疗包含kras突变(例如，对应于位置gly12)的癌症的药物中使用，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。

458、本文还进一步提供了如本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐在制造用于抑制肿瘤转移的药物中的用途。

459、本文进一步提供了用于抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向患有肿瘤的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。在一个实施例中，抑制是针对包含krasg12v突变的肿瘤。在一个实施例中，抑制是针对包含kras突变(例如，对应于位置gly12)的肿瘤，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在另一个实施例中，本文所述的抑制患者的肿瘤转移导致肿瘤大小减小。在另一个实施例中，本文所述的抑制患者的肿瘤转移导致肿瘤大小稳定(例如，不再进一步生长)。在另一个实施例中，本文所述的抑制患者的肿瘤转移导致癌症和/或其症状的缓解。

460、本文进一步提供了用于抑制细胞群体增殖的方法，该方法包括使该细胞群体与本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触。在一个实施例中，细胞群体在人类患者中。在另一个实施例中，细胞群体包含krasg12v突变。在另一个实施例中，细胞群体包含kras突变(例如，对应于位置gly12)，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。

461、本文进一步提供了抑制需要治疗的患者中的kras的方法，这些方法包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。在一个实施例中，所抑制的kras为krasg12v。在一个实施例中，所抑制的kras为突变kras蛋白(例如，对应于位置gly12)的肿瘤，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在另一个实施例中，抑制kras导致减小的肿瘤大小。在另一个实施例中，抑制kras导致癌症和/或其症状的缓解。

462、本文进一步提供了用于调节kras突变蛋白的活性的方法，该方法包括使该突变蛋白与本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应。在一个实施例中，突变蛋白包含krasg12v突变。在另一个实施例中，突变蛋白包含kras突变，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在一个实施例中，在与本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触后，kras的活性降低。在另一个实施例中，kras突变蛋白活性的下调治疗本文所述的患者的本文所述的癌症。在另一个实施例中，kras突变蛋白活性的下调导致减小的肿瘤大小。在另一个实施例中，kras突变蛋白活性的下调导致本文所述的癌症和/或其症状的缓解。

463、在一些实施例中，本文提供的方法包括通过使细胞与足以抑制所述细胞中krasg12v活性的量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触来抑制所述细胞中的krasg12v活性。在一些实施例中，本文提供的方法包括通过使组织与足以抑制所述组织中krasg12v活性的量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触来抑制所述组织中的krasg12v活性。在一些实施例中，本文提供的方法包括通过使本文所述的患者与足以抑制所述患者中krasg12v活性的量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触来抑制所述患者中的krasg12v活性。

464、在一些实施例中，本文提供的方法包括通过使细胞与足以抑制所述细胞中突变kras蛋白(例如，在gly12处的突变)活性的量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触来抑制所述细胞中突变kras蛋白(例如，在gly12处的突变)活性。在一些实施例中，本文提供的方法包括通过使组织与足以抑制所述组织中突变kras蛋白(例如，在gly12处的突变)活性的量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触来抑制所述组织中突变kras蛋白(例如，在gly12处的突变)活性。在一些实施例中，本文提供的方法包括通过使本文所述的患者与足以抑制所述患者体内突变kras蛋白(例如，在gly12处的突变)活性的量的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触来抑制所述患者体内突变kras蛋白(例如，在gly12处的突变)活性。在此类实施例中，应当理解，本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。

465、本文进一步提供了用于制备经标记的krasg12v突变蛋白的方法，该方法包括使krasg12v突变蛋白与经标记的本文所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应，以产生经标记的krasg12v突变蛋白。在一个实施例中，标记物为显像剂。在一个实施例中，经标记的krasg12v可用于检测患者样品中不存在还是存在krasg12v突变蛋白，从而检测存在还是不存在由突变kras介导的癌症。

466、本文进一步提供了用于制备经标记的kras突变蛋白(例如，在gly12处的突变)的方法，该方法包括使kras突变蛋白与经标记的本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用，以产生经标记的kras突变蛋白。在一个实施例中，标记物为显像剂。在一个实施例中，经标记的突变kras蛋白可用于检测患者样品中不存在还是存在突变kras，从而检测存在还是不存在由突变kras介导的癌症。

467、本文还进一步提供了抑制由ras介导的细胞信号传导的方法。在一个实施例中，方法包括使细胞与有效量的本文公开的一种或多种化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触。抑制ras介导的信号转导可以通过本领域已知的多种方式进行评估和证明。非限制性实例包括显示(a)ras的gtp酶活性降低；(b)gtp结合亲和力降低或gdp结合亲和力提高；(c)gtp的k off升高或gdp的k off降低；(d)ras途径下游的信号转导分子水平降低，诸如pmek水平降低；和/或(e)ras络合物与下游信号传导分子(包括但不限于raf)的结合降低。试剂盒和可商购获得的测定可用于确定上述一种或多种。

468、还已经在血液恶性肿瘤(例如，影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症)中鉴定出kras突变。因此，某些实施例涉及向需要治疗血液恶性肿瘤的患者施用如本文所述的所公开的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐(例如，以药物组合物的形式)。此类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，目前公开的化合物可用于治疗疾病，诸如急性淋巴母细胞白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、慢性骨髓性白血病(cml)、急性单核细胞白血病(amol)和/或其他白血病。在其他实施例中，本文所述的化合物或其药用盐可用于治疗淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型。

469、可通过评定编码kras蛋白的核苷酸序列，通过评定kras蛋白的氨基酸序列，或通过评定假设的kras突变蛋白的特征，来确定肿瘤或癌症是否包含如本文所述的kras突变。野生型人kras的序列(例如，登录号np203524)是本领域已知的。

470、用于检测kras核苷酸序列中突变的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(pcr-rflp)测定、聚合酶链式反应-单链构象多态性(pcr-sscp)测定、实时pcr测定、pcr测序、突变体等位基因特异性pcr扩增(masa)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、taqman测定、snp基因分型测定、高分辨率熔融测定和微阵列分析。在一些实施例中，通过实时pcr评估样品的如本文所述的kras突变。在实时pcr中，使用对kras突变具有特异性的荧光探针。当存在突变时，探针结合并检测到荧光。在一些实施例中，使用kras基因中特定区(例如，外显子2和/或外显子3)的直接测序方法鉴定kras突变。该技术将鉴定出测序区中所有可能的突变。

471、用于确定肿瘤或癌症是否包含如本文所述的kras突变的方法可以使用多种样品。在一些实施例中，样品取自患有肿瘤或癌症的受试者。在一些实施例中，样品是新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施例中，样品是冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施例中，样品是福尔马林固定的石蜡包埋的样品。在一些实施例中，样品被处理成细胞裂解物。在一些实施例中，样品被处理成dna或rna。

472、本文进一步提供了本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。在一些实施例中，药物被配制用于口服施用。在一些实施例中，药物配制为用于注射。在一些实施例中，癌症包含krasg12v突变。在一些实施例中，癌症包含kras突变(例如，在gly12处的突变)，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在一些实施例中，癌症为血液学癌症、胰腺癌、myh相关性息肉病、结直肠癌或肺癌。在一个实施例中，癌症为肺癌、结直肠癌或胰腺癌。在一个实施例中，癌症为结直肠癌。在另一个实施例中，癌症为胰腺癌。在一些实施例中，癌症为肺腺癌。在一些实施例中，提供了本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐在制造用于抑制肿瘤转移的药物中的用途。

473、本文进一步提供了本文所述的化合物或其药用盐，其在治疗癌症的方法中使用。在一个实施例中，癌症包含krasg12v突变。在一个实施例中，癌症包含kras突变(例如，在gly12处的突变)，其中本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐具有泛kras抑制作用。在一个此类实施例中，癌症为血液癌、胰腺癌、myh相关息肉病、结直肠癌或肺癌。在一个此类实施例中，癌症为肺癌、结直肠癌或胰腺癌。在一个此类实施例中，癌症为结直肠癌。在一个此类实施例中，癌症为胰腺癌。在一此类实施例中，癌症为肺腺癌。

474、组合疗法

475、本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐可以单独使用或与其他治疗剂组合用于治疗本文所述的疾病或疾患。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选地具有与本文所述的化合物或其药用盐互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。组合疗法可以提供“协同作用”并证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所达到的效果大于单独使用化合物所产生的效果之和。

476、组合疗法可以同时或按顺序进行施用。当顺序施用时，可以两次或更多次施用组合物。组合施用包括使用单独的制剂或单一药物制剂的共同施用，以及以任何顺序连续施用，其中优选在一定时间段内两种(或全部)活性剂同时发挥其生物学活性。

477、本文的组合疗法包括施用本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，以及使用至少一种其他治疗方法。将选择本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐和一种或多种其他药物活性药剂的量以及施用的相对时间，以获得预期组合治疗效果。

478、在该方法的各种实施例中，另外的治疗剂是表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、磷脂酰肌醇激酶(pi3k)抑制剂、胰岛素样生长因子受体(igf1r)抑制剂、janus激酶(jak)抑制剂、met激酶抑制剂、src家族激酶抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂、细胞外信号调节激酶(erk)抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(诸如伊立替康，或诸如依托泊苷，或诸如多柔比星)、紫杉烷类(诸如抗微管剂，包括紫杉醇和多西他赛)、抗代谢剂(诸如5-fu或吉西他滨)或烷化剂(诸如顺铂或环磷酰胺)或紫杉烷类。

479、在一些实施例中，另外的治疗剂是表皮生长因子受体(egfr)抑制剂，诸如厄洛替尼或诸如阿法替尼。在一些实施例中，另外的治疗剂为吉非替尼、奥希替尼或达克替尼。在一些实施例中，另外的治疗剂是单克隆抗体，诸如西妥昔单抗(erbitux)或帕尼单抗(vectibix)。在一些实施例中，egfr抑制剂是双重或全her抑制剂。在其他实施例中，另外的治疗剂为磷脂酰肌醇-3-激酶(pi3k)抑制剂，诸如gdc-0077、gdc-0941、mln1117、byl719(阿培利司，alpelisib)或bkm120(布帕尼西，buparlisib)。gdc-0941是指2-(1h-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶或其盐(例如，二甲磺酸盐)。

480、在另一些实施例中，另外的治疗剂为胰岛素样生长因子受体(igf1r)抑制剂。例如，在一些实施例中，胰岛素样生长因子受体(igf1r)抑制剂为nvp-aew541。在其他实施例中，另外的治疗剂是igosi-906(linsitinib)、bms-754807，或在其他实施例中，另外的治疗剂是对igf1r具有特异性的中和性单克隆抗体，诸如amg-479(加尼妥单抗(ganitumab))、cp-751,871(芬妥木单抗(figitumumab))、imc-a12(西妥木单抗(cixutumumab))、mk-0646(达洛珠单抗(dalotuzumab))或r-1507(罗妥木单抗(robatumumab))。

481、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是janus激酶(jak)抑制剂。在一些实施例中，另外的治疗剂是cyt387、glpg0634、巴瑞替尼(baricitinib)、来他替尼(lestaurtinib)、momelotinib、帕克替尼(pacritinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)或tg101348。

482、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是抗glypican 3抗体。在一些实施例中，抗glypican 3抗体是钴妥珠单抗(codrituzumab)。

483、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是抗体药物缀合物(adc)。在一些实施例中，adc是泊洛妥珠单抗(polatuzumab vedoti)、rg7986、rg7882、rg6109或ro7172369。

484、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是mdm2拮抗剂。在一些实施例中，mdm2拮抗剂是idasanutlin。

485、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是抗cd40的激动性抗体。在一些实施例中，抗cd40的激动性抗体是塞鲁单抗(selicrelumab)(rg7876)。

486、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是双特异性抗体。在一些实施例中，双特异性抗体是rg7828(btct4465a)、rg7802、rg7386(fap-dr5)、rg6160、rg6026、ery974或抗her2/cd3。

487、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是靶向的免疫细胞因子。在一些实施例中，靶向的免疫细胞因子是rg7813或rg7461。

488、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是靶向集落刺激因子-1受体(csf-1r)的抗体。在一些实施例中，(csf-1r)抗体是依米妥珠单抗(emactuzumab)。

489、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是个性化癌症疫苗。在一些实施例中，个性化癌症疫苗是rg6180。

490、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是bet(溴结构域和末端外家族)蛋白(brd2/3/4/t)的抑制剂。在一些实施例中，bet抑制剂是rg6146。

491、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是被设计为结合tigit的抗体。在一些实施例中，抗tigit抗体是rg6058(mtig7192a)。

492、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是选择性雌激素受体降解剂(serd)。在一些其他实施例中，serd为rg6047(gdc-0927)或rg6171(gdc-9545)。

493、在一些其他实施例中，另外的治疗剂是met激酶抑制剂，诸如克唑替尼(crizotinib)、替维替尼(tivantinib)、amg337、卡博替尼(cabozantinib)或foretinib。在其他实施例中，另外的治疗剂是met中和单克隆抗体，诸如奥那妥珠单抗(onartuzumab)。

494、在更多的实施例中，另外的治疗剂是src家族非受体酪氨酸激酶抑制剂。例如，在一些实施例中，另外的治疗剂为src家族非受体酪氨酸激酶亚家族的抑制剂。在该方面，示例性的抑制剂包括达沙替尼(dasatinib)。在这方面的其他实例包括帕纳替尼(ponatinib)、塞卡替尼(saracatinib)和博舒替尼(bosutinib)。

495、在又一些实施例中，另外的治疗剂为丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂。在这些实施例的一些中，丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂是曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、(考比替尼)、pd0325901或ro5126766。在其他实施例中，mek抑制剂是gsk-1120212，也称为曲美替尼。

496、在又一些实施例中，另外的治疗剂为细胞外信号调节激酶(erk)抑制剂。在这些实施例的一些中，丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂是sch722984或gdc-0994。

497、在其他实施例中，蛋白激酶抑制剂为他塞利昔布(taselisib)、依帕他赛(ipatasertib)、gdc-0575、gdc-5573(hm95573)、rg6114(gdc-0077)、cki27、阿法替尼、阿昔替尼、阿特珠单抗、贝伐单抗、博舒替尼(bosutinib)、西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、尼洛替尼、福他替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、依鲁替尼、尼洛替尼、帕尼单抗、帕唑帕尼、哌加他尼钠、兰尼单抗、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、su6656、曲妥珠单抗、托法替尼、凡德他尼或维莫非尼。在其他更多实施例中，另外的治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。在这些实施例的一些中，拓扑异构酶抑制剂是伊立替康。在一些其他实施例中，另外的治疗剂是紫杉烷类。示例性紫杉烷类包括紫杉醇和多西他赛。

498、除上述另外的治疗剂以外，其他化学治疗剂是本领域目前已知的，并且可以与本文所述的化合物或其药用盐组合使用。在一些实施例中，化疗剂选自由丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素组成的组。

499、非限制性实例是化疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子，诸如(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)，康士得(比卡鲁胺)、(吉非替尼)和阿霉素以及一系列化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂，诸如噻替派和环磷酰胺(cytoxantm)；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷类，诸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基三聚氰胺(methylamelamine)，包括六甲密胺(altretamine)、曲他胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羟甲基三聚氰胺(trimethylolmelamine)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、环磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamineoxidehydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、争光霉素(bleomycins)、放线菌素c(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、casodextm、色霉素(chromomycins)、放线菌素d(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷、6-氮鸟苷(azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，诸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinicacid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidamol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖k；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(“ara-c”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷，例如，紫杉醇(taxoltm,bristol-myers squibb oncology,princeton,n.j.)和多西他赛(taxoteretm,rhone-poulenc rorer,antony,france)；视黄酸；埃斯培拉霉素(esperamicins)；卡培他滨；以及任何上述的药用的盐、酸或衍生物。还包括作为合适的化疗细胞调节剂的是抗激素剂，其调节或抑制对肿瘤的激素作用，诸如抗雌激素，包括，例如，他莫西芬(nolvadextm)、雷洛昔芬、芳香化酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(fareston)；抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(vp-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素c；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨；诺维本(navelbine)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；柔红霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；伊班膦酸盐；喜树碱-11(cpt-11)；拓扑异构酶抑制剂rfs2000；和二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(dmfo)。在需要的情况下，如本文所述的化合物或其药用盐或药物组合物可与通常开具的抗癌药组合使用，诸如venclextatm、abvd、avicine、阿巴伏单抗(abagovomab)、吖啶甲酰胺(acridine carboxamide)、阿德木单抗(adecatumumab)、17-n-烯丙基氨基(allylamino)-17-去甲氧基格尔德霉素(demethoxygeldanamycin)、alpharadin、阿伏西地(alvocidib)、3-氨基吡啶-2-羧醛硫半脲、氨萘非特(amonafide)、蒽二酮(anthracenedione)、抗cd22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤草药、阿帕喹酮(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤(azathioprine)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、bibw 2992、比立克达(biricodar)、布洛塔星(brostallicin)、苔藓抑素(bryostatin)、丁硫氨酸亚砜亚胺、cbv(化疗)、钙霉素(calyculin)、细胞周期非特异性抗肿瘤药、二氯乙酸、discodermolide、依沙芦星(elsamitrucin)、依诺他滨(enocitabine)、埃博霉素(epothilone)、艾立布林(eribulin)、依维莫司(everolimus)、依喜替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、弥罗松酚(ferruginol)、forodesine、磷雌酚(fosfestrol)、ice化疗方案、it-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚咔唑(indolocarbazole)、伊洛福芬(irofulven)、拉尼基达尔(laniquidar)、larotaxel、来那度胺、硫蒽酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘福昔定(nafoxidine)、萘达铂(nedaplatin)、奥拉帕利、沃塔紫杉醇(ortataxel)、pac-1、pawpaw、匹杉琼(pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、瑞喹莫德(resiquimod)、鲁比替康(rubitecan)、sn-38、盐孢酰胺a、卡培他滨(sapacitabine)、stanford v、苦马豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他立喹达(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、替莫唑胺(temodar)、tesetaxel、四硝酸三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(troxacitabine)、乌拉莫司汀(uramustine)、2,5-己酮可可碱(vadimezan)、长春氟宁(vinflunine)、zd6126或唑喹达(zosuquidar)。

500、施用化合物和另外的治疗剂的确切方法对本领域普通技术人员将是显而易见的。在一些示例性实施例中，化合物和另外的治疗剂可以被共同施用。在其他实施例中，化合物和另外的治疗剂单独施用。

501、在一些实施例中，将化合物和另外的治疗剂与第二药剂同时或单独施用。这种组合施用可以包括以相同剂型同时施用两种药剂，以单独剂型同时施用和单独施用。即，本文所述的化合物和任何另外的治疗剂可以以相同剂型一起配制并同时施用。可选地，可以将化合物和本文所述的任何另外的治疗剂同时施用，其中两种药剂存在于单独的制剂中。在另一个替代方案中，化合物可以在本文所述的任何另外的治疗剂之后施用，反之亦然。在单独施用方案的一些实施例中，本文所述的化合物和任何另外的治疗剂间隔数分钟、间隔数小时或间隔数天施用。

502、制品

503、本文还提供了含有可用于治疗本文提供的癌症的材料的制品或“试剂盒”。在一个实施例中，试剂盒包括装有本文所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐的容器。试剂盒还可以包括在容器上或与容器相关的标签或包装说明书。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可以由诸如玻璃或塑料等多种材料形成。该容器可容纳对病症治疗有效的本文所述的化合物或其药用盐、或其制剂，并且可具有无菌进入口(例如，容器可为静脉内溶液袋或带有皮下注射针可刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是本文所述的化合物或其药用盐。可选地或另外地，制品还可以包括第二容器，其包含药物稀释剂，诸如抑菌注射用水(bwfi)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏注射液或右旋糖溶液。药盒可进一步包括从商业和用户角度所需的其他物质，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头和注射器。

504、在另一个实施例中，试剂盒适合于递送本文所述的化合物或其药用盐的固体口服形式，诸如片剂或胶囊。此类试剂盒可以包括许多单位剂量。此类试剂盒的实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是众所周知的，并广泛用于包装药物单位剂型。

505、实施例

506、实施例编号1：一种具有式(i)的化合物：

507、

508、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，

509、其中；

510、x为nr13、o、c(rx)2、c(o)、so、so2或s；

511、u为1或2；

512、每个rx独立地为氢、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基；

513、或者其中两个rx一起与它们所结合的碳共同形成环丙基；

514、r1为r7取代的或未经取代的吲哚基、r7取代的或未经取代的苯并呋喃基、r7取代的或未经取代的萘基、r7取代的或未经取代的吲唑基、r7取代的或未经取代的茚基、r7取代的或未经取代的苯并噻唑基、r7a取代的或未经取代的苯基、或r7a取代的或未经取代的吡啶基；

515、每个r7独立地为氢、卤素、cn、ch2oh、-oh、nh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c2-5炔基、未经取代的c1-3卤代烷基或未经取代的环丙基；

516、每个r7a独立地为氢、卤素、nh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基或未经取代的环丙基；

517、r2为氢、o-l1-r8、r8a取代的或未经取代的c1-3烷基、或r8b取代的或未经取代的4元至10元杂环；

518、l1为键或为rl1取代的或未经取代的c1-3亚烷基；

519、rl1为卤素或未经取代的c1-3烷基；

520、r8为r9取代的或未经取代的包含n、s或o的4元至10元杂环；

521、每个r9独立地为卤素、氧代、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基、r10取代的或未经取代的c1-3次烷基、或r10取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r10取代的或未经取代的3元或4元杂环；

522、或者其中两个r9一起形成c3-5环烷基或3元至5元杂环；

523、r10为氢或卤素；

524、每个r8a独立地为r9a取代的或未经取代的c1-3烷基、r9a取代的或未经取代的c1-3烷氧基、r9a取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r9a取代的或未经取代的4元至6元杂环；

525、每个r9a独立地为卤素、氧代、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基、未经取代的c1-3次烷基、r9取代的或未经取代的c3-4环烷基、或r9取代的或未经取代的包含n、s或o的4元至10元杂环；

526、r8b独立地为卤素、氧代、-nh2、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c1-3烷氧基或未经取代的c1-3次烷基；

527、r3和r4各自独立地为氢、-cn、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的环丙基；

528、r5为r5a取代的或未经取代的c1-6烷基、r5a取代的或未经取代的c1-6卤代烷基、r5a取代的或未经取代的c3-10环烷基、r5a取代的或未经取代的3元至10元杂环、或r5a取代的或未经取代的5元至10元杂芳基；

529、每个r5a独立地为卤素、氧代、cn、or11、sr12、so2r12、nr13r14、c(o)n(r11)2、c(o)r11、r5b取代的或未经取代的c1-6烷基、r5b取代的或未经取代的c1-6卤代烷基、r5b取代的或未经取代的c3-6环烷基、r5b取代的或未经取代的3元至6元杂环、r5b取代的或未经取代的c5-8芳基、或r5b取代的或未经取代的5元至9元杂芳基；

530、或者其中两个r5a一起形成c3-6环烷基或3元至6元杂环；

531、每个r5b独立地为卤素、氧代、cn、or11、nr13r14、sr12、so2r12、c(o)n(r11)2、c(o)r11、r5c取代的或未经取代的c1-3烷基、r5c取代的或未经取代的c1-3卤代烷基、r5c取代的或未经取代的c3-6环烷基、r5c取代的或未经取代的3元至6元杂环、r5c取代的或未经取代的苯基、或r5c取代的或未经取代的5元至6元杂芳基；

532、或者其中两个r5b一起形成c3-4环烷基或3元至6元杂环；

533、每个r5c独立地为卤素、氧代、cn、c(o)ch3、c(o)nh2、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nr13r14、sch3、so2nh2、so2ch3、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c3-4环烷基或未经取代的3元至4元杂环；

534、每个r11独立地为氢、未经取代的c1-3烷基、未经取代的c1-3卤代烷基、未经取代的c3-4环烷基或未经取代的3元至4元杂环；

535、每个r12独立地为nh2或未经取代的c1-3烷基；

536、每个r13和r14独立地为氢、c(o)r11、c(o)n(r11)2、r15取代的或未经取代的c1-6烷基、r15取代的或未经取代的c3-6环烷基、或r15取代的或未经取代的3元至6元杂环；

537、每个r15为卤素、cn、c(o)ch3、c(o)nh2、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3、r16取代的或未经取代的c1-3烷基、r16取代的或未经取代的c3-6环烷基、r16取代的或未经取代的3元至6元杂环、r16取代的或未经取代的5元至9元芳基、或r16取代的或未经取代的5元至9元杂芳基；

538、每个r16独立地为卤素、cn、c(o)ch3、c(o)nh2、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3、r17取代的或未经取代的c1-3烷基、r17取代的或未经取代的c3-6环烷基、r17取代的或未经取代的3元至6元杂环、r17取代的或未经取代的5元至9元芳基、或r17取代的或未经取代的5元至9元杂芳基；

539、每个r17独立地为卤素、cn、c(o)ch3、c(o)nh2、oh、och3、cf3、chf2、ch2f、nh2、nhch3、n(ch3)2、so2nh2、so2ch3或未经取代的c1-3烷基；

540、r6和r6a独立地为氢、卤素、nr13r14、或r6b取代的或未经取代的c1-6烷基；并且

541、r6b为卤素、cn、oh、och3、cf3、chf2、ch2f或未经取代的c1-3烷基。

542、实施例编号2：根据实施例1所述的化合物，其中r1为r7a取代的或未经取代的苯基、r7取代的或未经取代的吲唑基、或r7a取代的或未经取代的吡啶基。

543、实施例编号3：根据实施例1所述的化合物，其中r1为r7a取代的或未经取代的苯基。

544、实施例编号4：根据实施例要求1所述的化合物，其中r1为r7取代的或未经取代的吲唑基。

545、实施例编号5：根据实施例要求1所述的化合物，其中r1为r7a取代的或未经取代的吡啶基。

546、实施例编号6：根据实施例1至5中任一项所述的化合物，其中每个r7a独立地为卤素、nh2、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。

547、实施例编号7：根据权利实施例1或实施例2所述的化合物，其中r1为

548、

549、其中，

550、x1为n、ch或cf；并且

551、r7a为氢、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。

552、实施例编号8：根据实施例1、2、5或7中任一项所述的化合物，其中r1为

553、

554、实施例编号9：根据实施例1、2、5、7或8中任一项所述的化合物，其中r1为

555、

556、实施例编号10：根据实施例1至3或7中任一项所述的化合物，其中r1为

557、

558、其中r7a为氢、卤素、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。

559、实施例编号11：根据实施例1至4、8或11中任一项所述的化合物，其中r1为

560、

561、实施例编号12：根据实施例1所述的化合物，其中r1为

562、

563、其中每个r7独立地为卤素、nh2、n(me)2、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。

564、实施例编号13：根据实施例1至12中任一项所述的化合物，其中r2为o-l1-r8、r8a取代的或未经取代的c1-3烷基、或r8b取代的或未经取代的4元至6元杂环。

565、实施例编号14：根据实施例1至13中任一项所述的化合物，其中r2为o-l1-r8。

566、实施例编号15：根据实施例13至14中任一项所述的化合物，其中l1为未经取代的c1-3亚烷基。

567、实施例编号16：根据实施例13至15中任一项所述的化合物，其中r8为包含一个n杂原子的4元至10元杂环。

568、实施例编号17：根据实施例13至16中任一项所述的化合物，其中r8为

569、

570、其中，

571、r9为卤素、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基

572、r为0至12的整数；

573、j为1、2或3；并且

574、k为1或2。

575、实施例编号18：根据实施例17所述的化合物，其中r为0、1、2或3。

576、实施例编号19：根据实施例13至18中任一项所述的化合物，其中r8为

577、

578、其中，

579、r9独立地为卤素、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基；

580、每个r10独立地为氢或卤素；并且

581、r为1或2。

582、实施例编号20：根据实施例13至16中任一项所述的化合物，其中r8为

583、

584、其中，

585、r9独立地为卤素、氧代或未经取代的c1-3烷基；

586、或者其中两个r9一起形成c3-5环烷基或3元至5元杂环；并且

587、r为1或2。

588、实施例编号21：根据实施例13至16中任一项所述的化合物，其中r8为

589、

590、其中

591、r9为氢或未经取代的c1-3烷基；

592、w为o、so2或nr12；并且

593、r12为氢、未经取代的c1-3烷基或未经取代的c1-3卤代烷基。

594、实施例编号22：根据实施例13至16或21中任一项所述的化合物，其中r8为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基或硫杂环丁烷二氧化物。

595、实施例编号23：根据实施例1至22中任一项所述的化合物，其中r2为

596、

597、实施例编号24：根据实施例23所述的化合物，其中r9为卤素、或r10取代的或未经取代的c1-3次烷基。

598、实施例编号25：根据实施例1至12中任一项所述的化合物，其中r2为氢。

599、实施例编号26：根据实施例1至25中任一项所述的化合物，其中r3为氢或卤素。

600、实施例编号27：根据实施例1至26中任一项所述的化合物，其中r4为卤素。

601、实施例编号28：根据实施例1至27中任一项所述的化合物，其中r5为r5a取代的或未经取代的c1-6烷基。

602、实施例编号29：根据实施例1至28中任一项所述的化合物，其中r5为

603、

604、实施例编号30：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，其中r5为

605、

606、其中

607、环a为3元至6元杂环或5元至9元杂芳基，其包含至少一个n杂原子；并且

608、s为0、1、2或3。

609、实施例编号31：根据实施例30所述的化合物，其中环a为氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基1,1-二氧化物、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯并吡啶基或吡唑并吡啶基。

610、实施例编号32：根据实施例30或31所述的化合物，其中环a为咪唑基、异噻唑基或三唑基。

611、实施例编号33：根据实施例30或31所述的化合物，其中环a为吡唑基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或哒嗪基。

612、实施例编号34：根据实施例30所述的化合物，其具有下式：

613、

614、实施例编号35：根据实施例1至34中任一项所述的化合物，其中两个r5a一起形成c3-4环烷基或3元至4元杂环。

615、实施例编号36：根据实施例1至29中任一项所述的化合物，其中r5为

616、

617、其中

618、r5a为cn、oh、cor11、so2r12、nr13r14、r5b取代的或未经取代的氮杂环丁烷基、或r5b取代的或未经取代的氧杂环丁烷基。

619、实施例编号37：根据实施例1至27中任一项所述的化合物，其中r5为r5a取代的或未经取代的5元至9元杂芳基。

620、实施例编号38：根据实施例1所述的化合物，其具有下式：

621、

622、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

623、实施例编号39：根据实施例1所述的化合物，其具有下式：

624、

625、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

626、实施例编号40：根据实施例1所述的化合物，其具有下式：

627、

628、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

629、实施例编号41：根据实施例1所述的化合物，其具有下式：

630、

631、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

632、实施例编号42：根据实施例1所述的化合物，其具有下式：

633、

634、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

635、实施例编号43：根据实施例1至42中任一项所述的化合物，其中r8为：

636、

637、实施例编号44：根据实施例1至42中任一项所述的化合物，其中r8为：

638、

639、实施例编号45：根据实施例1至42中任一项所述的化合物，其中r8为：

640、

641、实施例编号46：根据实施例1至45中任一项所述的化合物，其中x为o。

642、实施例编号47：根据实施例1至45中任一项所述的化合物，其中x为c(rx)2。

643、实施例编号48：根据实施例1至47中任一项所述的化合物，其中r6为r6a取代的或未经取代的c1-3烷基。

644、实施例编号49：根据实施例1至47中任一项所述的化合物，其中r6为r6a取代的c1-3烷基。

645、实施例编号50：根据实施例48或49所述的化合物，其中r6a为卤素、cn或oh。

646、实施例编号51：根据实施例1至47中任一项所述的化合物，其中r6为氢。

647、实施例编号52：一种表1的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

648、实施例编号53：一种表2的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐。

649、实施例编号54：一种药物组合物，其包含根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，以及一种或多种药用赋形剂。

650、实施例编号55：一种治疗癌症的方法，该方法包括施用有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或根据实施例54所述的药物组合物。

651、实施例编号56：根据实施例55所述的方法，其中癌症的特征在于包含kras突变。

652、实施例编号57：根据实施例56所述的方法，其中kras突变对应于krasg12d突变或krasg12v突变。

653、实施例编号58：根据实施例56所述的方法，其进一步包括在施用之前测试来自患者的样品不存在还是存在kras突变。

654、实施例编号59：根据实施例58所述的方法，其中在患者样品显示存在kras突变之后，向该患者施用所述化合物、其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或药物组合物。

655、实施例编号60：根据实施例55至59中任一项所述的方法，其中癌症为组织未定性的。

656、实施例编号61：根据实施例55至59中任一项所述的方法，其中癌症为胰腺癌、肺癌或结直肠癌。

657、实施例编号62：根据实施例61所述的方法，其中肺癌为肺腺癌、nsclc或sclc。

658、实施例编号63：根据实施例61所述的方法，其中癌症为胰腺癌。

659、实施例编号64：根据实施例61所述的方法，其中癌症为结直肠癌。

660、实施例编号65：根据实施例55至64中任一项所述的方法，其进一步包括施用至少一种另外的治疗剂。

661、实施例编号66：根据实施例65所述的方法，其中另外的治疗剂包括表皮生长因子受体(egfr)抑制剂、磷脂酰肌醇激酶(pi3k)抑制剂、胰岛素样生长因子受体(igf1r)抑制剂、janus激酶(jak)抑制剂、met激酶抑制剂、src家族激酶抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂、细胞外信号调节激酶(erk)抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、紫杉烷、抗代谢剂或烷化剂。

662、实施例编号67：根据实施例1至53中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其用作治疗活性物质。

663、实施例编号68：根据实施例1至53中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐用于治疗性治疗包含kras突变的癌症的用途。

664、实施例编号69：根据实施例1至53中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐用于制备药物的用途，该药物用于治疗性治疗包含kras突变的癌症。

665、实施例编号70：根据实施例1至53中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐在制造用于抑制肿瘤转移的药物中的用途。

666、实施例编号71：根据实施例1至53中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐，其用于治疗性和/或预防性治疗包含kras突变的癌症。

667、实施例编号72：一种用于调节kras突变蛋白的活性的方法，该方法包括使所述突变蛋白与根据实施例1至53中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应。

668、实施例编号73：一种用于抑制细胞群体的增殖的方法，该方法包括使所述细胞群体与根据实施例1至53中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐接触。

669、实施例编号74：根据实施例73所述的方法，其中以细胞群体的细胞活力降低来衡量对增殖的抑制。

670、实施例编号75：一种用于制备经标记的kras突变蛋白的方法，该方法包括使kras突变蛋白与经标记的根据实施例1至56中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐反应，以产生该经标记的kras突变蛋白。

671、实施例编号76：一种用于抑制肿瘤转移的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的根据实施例1至53中任一项所述的化合物、或其立体异构体、阻转异构体、互变异构体或药用盐、或根据实施例54所述的药物组合物至有此需要的受试者。

672、实施例编号77：一种用于合成如本文所述的式或(i)化合物的方法。

673、实例

674、下列实例示出本发明范围内的化合物的制备和生物学评估。提供以下这些实例和制剂，以使本领域的技术人员更清晰地理解并且实践本发明。它们不应被认为是对本发明的范围的限制，而仅仅用于说明和代表本发明的范围。

675、中间体1a：((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇

676、

677、步骤1：(2s,7as)-2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯

678、

679、向(8s)-3,6-二氧代-1,2,5,7-四氢吡咯嗪-8-甲酸乙酯(10.00g,47.3mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入三仲丁基硼氢化锂(1m，在thf中)(23.6ml,23.6mmol)，并且将所得混合物在-78℃搅拌20分钟。然后加入另外的三仲丁基硼氢化锂(1m，在thf中)(23.6ml,23.6mmol)，并且将所得混合物在-78℃搅拌40分钟。将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将溶液在真空下浓缩以去除thf。然后将残余物用二氯甲烷/甲醇(20/1)稀释。过滤后，去除固体，并且收集滤液并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脱)纯化，以得到(2s,7as)-2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(4g，18.759mmol，产率39.6％)，其为黄色油状物。

680、lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝214.1。

681、步骤2：(2r,7as)-2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯

682、

683、在氮气下，在-15℃向(2s,7as)-2-羟基-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(4g,18.6mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(4.2ml,37.2mmol)。将溶液在室温搅拌16小时。完成后，将反应用乙醇淬灭，并且将溶剂在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7/3)洗脱)纯化，以得到(2r,7as)-2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(2.2g，10.1mmol，产率54.3％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝216.1。

684、步骤3：((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇

685、

686、在0℃向(2r,7as)-2-氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(10.0g,46.2mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入氢化铝锂(1m，在thf中)(138.6ml,138.6mmol)。然后将混合物在70℃搅拌30分钟(延长反应时间将导致f消除的副产物)。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭并且用四氢呋喃稀释。过滤后，收集滤液并且将固体用四氢呋喃洗涤三次。将滤液中的四氢呋喃通过氮气吹出(在真空下浓缩将导致具有低沸点的产物的损失)，以得到((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(5.3g，33.1mmol，产率71.6％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝160.1。

687、中间体2a：7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮

688、

689、步骤1：2-氨基-4-溴-6-氟苯甲腈

690、

691、向4-溴-2,6-二氟苯甲腈(4000.0g,435.7mmol)在i-proh(40.0l)中的溶液中加入nh3.h2o(20.0l)，并且在高压罐中在80℃搅拌6h。使所得溶液蒸发，直至留下20l。通过过滤收集固体并且将其干燥，以得到3625g(91％)标题化合物，其为白色固体。lcms(esi):[m-h]+＝213。

692、步骤2：6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲腈

693、

694、在0℃向2-氨基-4-溴-6-氟苯甲腈(450.0g,2102.8mmol)在dmf(2.5l)中的溶液中加入ncs(280.7g,2102.8mmol)，并且在60℃搅拌2h。将所得溶液冷却至室温并且倒入25l水中。通过过滤收集固体。将固体加入3.0l乙酸乙酯/石油醚(1:5)中并且在25℃搅拌30min。通过过滤收集固体，以得到350g粗制标题化合物。将350g粗制化合物加入1.5l乙酸乙酯/石油醚(1:10)中并且在25℃搅拌30min。通过过滤收集固体，以得到210g(产率40％)标题化合物，其为黄色固体。lcms(esi):[m-h]+＝247。

695、步骤3：7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮

696、

697、在25℃向6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲腈(15.0g,150.5mmol)在甲酸(75.0ml)中的溶液中加入h2so4(7.5ml)并且在100℃搅拌30min。将所得溶液冷却至室温并且倒入250ml冰/水中。通过过滤收集固体并且将其干燥，以得到12.24g(73％)标题化合物，其为灰白色固体。lcms(esi):[m-h]+＝277。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.55(s,1h),8.14(s,1h),7.92(d,j＝2.1hz,1h)。

698、中间体3a：7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮

699、

700、步骤1：6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酰胺

701、

702、向6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲腈(600g,2405mmol)在dmso(3.0l)中的溶液中加入k2co3(665g,4810mmol)。然后在15℃逐滴加入h2o2(30％)(1091g,9620mmol)，并且在25℃搅拌30min。然后将反应通过加入3l饱和亚硫酸钠水溶液以淬灭。通过过滤收集固体，并且用水洗涤。将固体干燥，以得到512g(79％)标题化合物，其为黄色固体。lcms(esi):[m+h]+＝267。

703、步骤2：7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮

704、

705、在0℃向6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酰胺(16.5g,61.7mmol)在二噁烷(100.0ml)中的溶液中逐滴加入硫光气(14.9g,129.6mmol)，并且然后在室温搅拌1h。然后将混合物在105℃搅拌50min。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。向固体中加入二噁烷(40ml)和mtbe(50ml)，并且然后搅拌15min。通过过滤收集固体，以得到9.22g(47％)标题化合物，其为灰白色固体。lcms(esi):[m-h]+＝309。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.90(d,j＝1.8hz,1h)。

706、中间体4a.7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮

707、

708、步骤1：7-溴-6-氯-5-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

709、

710、将7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(20.00g,72.1mmol)、四丁基碘化铵(2.66g,7.2mmol)和碳酸铯(46.97g,144.2mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(160ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入2-2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(20.4ml,115.3mmol)，并且在25℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用水(300ml)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，并且将有机层合并。将有机层再次用水(3×150ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/9)洗脱)纯化，以得到7-溴-6-氯-5-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(24.00g，58.86mmol，产率81.7％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):407.0[m+h]+

711、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

712、

713、在氮气下，在-78℃向7-溴-6-氯-5-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(10.00g,24.5mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.3m，在四氢呋喃中)(22.6ml,29.4mmol)，并且在-78℃搅拌0.5小时。然后加入氯化锌(2m，在四氢呋喃中)(14.7ml,29.4mmol)，并且在25℃搅拌1小时。将混合物转移至6-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.93g,22.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.25g,2.4mmol)和三(2-呋喃基)膦(1.14g,4.9mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的经脱气的溶液中。然后将溶液在80℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并且然后用水(100ml)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，并且将有机层合并。将有机层再次用水(3×50ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/8)洗脱)纯化，以得到7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(7.00g,9.4mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):743.3[m+h]+

714、步骤3：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮

715、

716、将7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(14.00g,18.8mmol)和四丁基氟化铵(19.70g,75.3mmol)在四氢呋喃(90ml)中的溶液在50℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释。将所得溶液用水(10×60ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/5)洗脱)纯化，以得到7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(7.50g,9.6mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):613.2[m+h]+

717、中间体5a.6-(8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

718、

719、步骤1：5-(2-氨基乙氧基)-7-溴-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

720、

721、将2-氨基乙烷-1-醇(2.20g,36.04mmol)和nah(纯度60％)(2.88g,72.08mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(5.00g,18.02mmol)，并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用1n盐酸调节至ph＝7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用乙腈/水(1:4)洗脱)纯化，以得到5-(2-氨基乙氧基)-7-溴-6-氯-3h-喹唑啉-4-酮(5.70g，17.89mmol，产率99.3％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):318.5[m+h]+。

722、步骤2：9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

723、

724、将5-(2-氨基乙氧基)-7-溴-6-氯-3h-喹唑啉-4-酮(5.80g,18.21mmol)在乙腈(70ml)中的溶液中加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(11.37g,21.85mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(8.32g,54.62mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(2.80g，9.31mmol，产率51.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):300.5[m+h]+。

725、步骤3：8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

726、

727、在氮气下，将9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(1.0g,3.33mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(271.7mg,0.33mmol)、乙酸钾(65.3mg,0.67mmol)和双(频哪醇合)二硼(2.53g,9.98mmol)在1,4-二噁烷(25ml)中的溶液在100℃搅拌1.5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用二氯甲烷稀释。过滤后，将反应混合物在真空下浓缩，以得到粗产物，将其不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):347.6[m+h]+。

728、步骤4：6-(8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

729、

730、在氮气下，将8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(3.00g，粗品)、氟化钾(703.6mg,12.12mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(283.4mg,0.40mmol)和6-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.00g,4.04mmol)在乙腈(25ml)和水(5ml)中的溶液在80℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.04g，0.81mmol，产率40.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):636.0[m+h]+。

731、中间体6a：(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

732、

733、合成路线

734、

735、步骤1：(s)-3-氨基-4-羟基丁腈盐酸盐

736、

737、将(s)-(1-氰基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.30g,11.49mmol)在盐酸(20.0ml，1m，在1,4-二噁烷中)和二氯甲烷(5.0ml)中的溶液在25℃搅拌4小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。粗产物无需纯化即可直接用于下一步。lc-ms:(esi,m/z):101.1[m+h]+。

738、步骤2：(s)-3-氨基-4-((7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)丁腈

739、

740、在0℃将(s)-3-氨基-4-羟基丁腈盐酸盐(2.5g，粗品)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入氢化钠(812.5mg，20.3mmol，纯度60％)。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(2.5g,4.07mmol)并且在0℃搅拌5分钟。将所得溶液在65℃搅拌2小时。完成后，将残余物用二氯甲烷稀释并且将ph用2n盐酸调节为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(s)-3-氨基-4-((7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)丁腈(1.4g，2.02mmol，产率49.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):693.2[m+h]+。

741、步骤3：(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

742、

743、将(s)-3-氨基-4-((7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)丁腈(1.4g,2.02mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.54g,10.10mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(1.58g,3.03mmol)在乙腈(14.0ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(1g，1.48mmol，产率73.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):675.2[m+h]+。

744、中间体7a：(s)-(二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲醇

745、

746、步骤1：(s)-5-氧代二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-甲酸乙酯

747、

748、将(s)-2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(1.00g,4.73mmol)、乙二醇(450.1mg,7.25mmol)和对甲苯磺酸(158.0mg,0.92mmol)在甲苯(50ml)中的溶液在110℃搅拌1小时。完成后，将反应在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到(s)-5-氧代二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-甲酸乙酯(1.17g，4.58mmol，产率96.8％)，其为棕色油状物。lc-ms:(esi,m/z):256.1[m+h]+

749、步骤2：(s)-(二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲醇

750、

751、在氮气下，在0℃向(s)-5-氧代二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-甲酸乙酯(700.0mg,2.74mmol)在四氢呋喃(35ml)中的溶液中加入二异丁基氢化铝(8.23ml，8.23mmol，1m，在甲苯中)，并且在室温搅拌30分钟。完成后，将反应用氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷稀释，用水洗涤并且将有机层合并。将水相在真空下浓缩，以得到(s)-(二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲醇(180.1mg，粗品)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):200.1[m+h]+

752、中间体8a：9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

753、

754、合成路线

755、

756、步骤1：7-溴-2,6-二氯-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

757、

758、向2-(甲基氨基)乙醇(1.32g,17.63mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入氢化钠(1.92g,48.09mmol)，将混合物在0℃搅拌1小时。然后加入7-溴-2,6-二氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(5.00g,16.03mmol)并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用1n盐酸溶液淬灭。过滤后，收集固体，以得到7-溴-2,6-二氯-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(8.40g粗品)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):366.0[m+h]+

759、步骤2：9-溴-2,8-二氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

760、

761、将7-溴-2,6-二氯-5-[2-(甲基氨基)乙氧基]-3h-喹唑啉-4-酮(8.30g,22.61mmol)、n,n-二异丙基乙胺(5.84g,45.23mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(6.89g,27.14mmol)在氯仿(80ml)中的混合物在65℃搅拌1小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱)纯化，以得到9-溴-2,8-二氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(3.74g，9.64mmol，产率42.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):348.0[m+h]+

762、步骤3：9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

763、

764、向[外消旋-(2r,8s)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲醇(638.6mg,4.0mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(343.8mg,8.6mmol)，将混合物在0℃搅拌0.5小时。然后加入9-溴-2,8-二氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(1.00g,2.87mmol)并且在40℃搅拌1小时。完成后，将反应用1n盐酸溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/25)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(1.10g，2.19mmol，产率76.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):471.1[m+h]+

765、实例1：6-(4-((1h-吡唑-5-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

766、

767、合成路线

768、

769、步骤1：1-三苯甲基-1h-吡唑-3-甲醛

770、

771、将1h-吡唑-3-甲醛(4.00g,41.62mmol)、三苯基氯甲烷(17.41g,62.40mmol)和三乙胺(17.4ml,124.96mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液在25℃搅拌8小时。完成后，将反应混合物用水稀释。将所得溶液用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。将有机层再次用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/30)洗脱)纯化，以得到1-三苯甲基吡唑-3-甲醛(11.00g,32.55mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):339.1[m+h]+

772、步骤2：2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

773、

774、将1-三苯甲基吡唑-3-甲醛(6.00g,17.70mmol)、2-氨基乙醇(3.2ml,53.20mmol)和乙酸(0.11g,1.87mmol)在甲醇(50ml)中的溶液在25℃搅拌3小时。然后加入氰基硼氢化钠(2.23g,35.53mmol)并且在25℃搅拌4小时。完成后，用水使反应淬灭。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/20)洗脱)纯化，以得到2-[(1-三苯甲基吡唑-3-基)甲基氨基]乙醇(1.20g,3.12mmol)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):384.2[m+h]+

775、步骤3：7-溴-2,6-二氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

776、

777、将2-[(1-三苯甲基吡唑-3-基)甲基氨基]乙醇(1.12g,2.9mmol)和氢化钠(292.4mg,7.3mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在0℃搅拌15分钟。然后加入7-溴-2,6-二氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(760.0mg,2.4mmol)并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用盐酸(1n)调节至ph＝6。将溶液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/20)洗脱)纯化，以得到7-溴-2,6-二氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

778、(1.60g,2.37mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):674.1[m+h]+

779、步骤4：9-溴-2,8-二氯-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

780、

781、将7-溴-2,6-二氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.60g,2.37mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.90g,3.55mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.61g,4.75mmol)在氯仿(15ml)中的溶液在70℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。用水洗涤所得溶液。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/50)洗脱)纯化，以得到7-溴-3,8-二氯-13-[(1-三苯甲基吡唑-3-基)甲基]-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯(700.0mg,1.06mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):656.1[m+h]+

782、步骤5：9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

783、

784、将((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(181.6mg,1.12mmol)和氢化钠(152.1mg,3.81mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液在0℃搅拌15分钟。然后加入7-溴-3,8-二氯-13-[(1-三苯甲基吡唑-3-基)甲基]-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯(500.0mg,0.81mmol)并且在40℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液调节至ph＝6。将反应混合物用乙酸乙酯(60ml)稀释。将所得溶液用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/8)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(400.0mg,0.51mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):779.3[m+h]+

785、步骤6：(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸

786、

787、在氮气下，将9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(380.0mg,0.51mmol)、双(频哪醇合)二硼(247.4mg,0.92mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(35.6mg,0.051mmol)和乙酸钾(95.6mg,0.92mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液在100℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。并且然后将反应混合物用二氯甲烷稀释。过滤后，收集有机物并且在真空下浓缩。将粗产物(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(600.0mg，粗品)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):745.3[m+h]+

788、步骤7：6-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

789、

790、在氮气下，将(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(597.4mg，粗品)、6-溴-4-甲基-5(三氟甲基)吡啶-2-胺(170.4mg,0.73mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(46.9mg,0.073mmol)和碳酸钠(141.6mg,1.36mmol)在乙腈(4ml)和水(1ml)中的溶液在80℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释。过滤后，收集有机相并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/20)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250.0mg,0.28mmol)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):875.4[m+h]+

791、步骤8：6-(4-((1h-吡唑-5-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

792、

793、将6-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.171mmol)在2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)和二氯甲烷(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，39b至49b，254/220nm；rt1：7.6；rt2；)，以得到6-(4-((1h-吡唑-5-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(29.7mg，0.059mmol，产率34.5％)。lc-ms:(esi,m/z):633.3[m+h]+

794、实例1：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.65(s,1h),7.64(s,1h),6.93(s,1h),6.75(s,2h),6.44(s,1h),6.25(d,j＝2.2hz,1h),5.27(d,j＝54.1hz,1h),5.13–4.93(m,2h),4.68–4.43(m,2h),4.16–3.87(m,4h),3.10(s,2h),3.00(s,1h),2.90–2.72(m,1h),2.35(d,j＝2.3hz,3h),2.19–2.09(m,1h),2.06–1.92(m,2h),1.91–1.64(m,3h)。

795、实例2：6-(4-((1h-吡唑-4-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

796、

797、合成路线

798、

799、步骤1：1-三苯甲基-1h-吡唑-4-甲醛

800、

801、将1h-吡唑-4-甲醛(3.00g,31.22mmol)、三乙胺(13ml,93.66mmol)和三苯基氯甲烷(13.10g,46.84mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液在25℃搅拌4小时。反应完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱)纯化，以得到1-三苯甲基-1h-吡唑-4-甲醛(2.40g,7.07mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):339.4[m+h]+

802、步骤2：2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

803、

804、将1-三苯甲基吡唑-4-甲醛(1.50g,4.42mmol)、2-氨基乙醇(0.54ml,8.84mmol)和乙酸(0.03ml,0.03mmol)在甲醇(1ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(0.56g,8.84mmol)并且在25℃搅拌2小时。反应完成后，将溶剂用水淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(630.0mg,1.64mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):384.4[m+h]+

805、步骤3：7-溴-2,6-二氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

806、

807、将2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(991.4mg,2.58mmol)和氢化钠(258.5mg，6.45mmol，纯度60％)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入7-溴-2,6-二氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(10.0mg,0.03mmol)并且在65℃搅拌4小时。将溶剂用1m盐酸淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到7-溴-2,6-二氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(550mg,0.81mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):674.4[m+h]+

808、步骤4：9-溴-2,8-二氯-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

809、

810、将7-溴-2,6-二氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.10g,1.53mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.57g,2.24mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.5ml,2.99mmol)在氯仿(100ml)中的溶液在70℃搅拌4小时。反应完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到9-溴-2,8-二氯-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(300.0mg,0.45mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):656.1[m+h]+

811、步骤5：9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

812、

813、将((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(108.9mg,0.6mmol)和氢化钠(91.2mg，2.3mmol，纯度60％)在四氢呋喃(4ml)中的溶液在0℃搅拌10分钟。然后加入7-溴-3,8-二氯-13-[(1-三苯甲基吡唑-4-基)甲基]-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯(300.0mg,0.4mmol)并且在40℃搅拌2小时。完成后，将反应用稀盐酸淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/50)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(200.0mg,0.25mmol)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):779.2[m+h]+

814、步骤6：(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸

815、

816、在氮气下，将9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(165.0mg,0.23mmol)、双(频哪醇合)二硼(107.4mg,0.46mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(15.48mg,0.02mmol)和乙酸钾(0.03ml,0.46mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液在100℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。并且然后将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释。过滤后，收集有机物并且在真空下浓缩。将粗产物(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(340.0mg，粗品)(棕色油状物)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):745.4[m+h]+

817、步骤7：6-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

818、

819、在氮气下，加入(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(315.5mg，粗品)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90.0mg,0.46mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(24.8mg,0.04mmol)和碳酸钠(74.8mg,0.79mmol)在乙腈(4ml)/水(1ml)中的溶液并且在80℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。用水洗涤所得溶液。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/20)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(130.0mg,0.15mmol)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):875.4[m+h]+

820、步骤8：6-(4-((1h-吡唑-4-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

821、

822、将6-(4-((1h-吡唑-4-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.0mg,0.12mmol)在2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)/二氯甲烷(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridgeprep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，37b至46b，254/220nm；rt1：8.17；rt2；)，以得到6-(4-((1h-吡唑-4-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(24.7mg，0.04mmol，产率33.3％)。lc-ms:(esi,m/z):633.3[m+h]+

823、实例2：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.79(s,1h),7.68(s,2h),6.94(s,1h),6.74(s,2h),6.44(s,1h),5.26(d,j＝53.7hz 1h),4.96–4.76(m,2h),4.64–4.40(m,2h),4.18–3.95(m,2h),3.95–3.78(m,2h),3.16–2.91(m,3h),2.89–2.72(m,1h),2.34(d,j＝2.2hz,3h),2.20–2.08(m,1h),2.08–1.90(m,2h),1.90–1.62(m,3h)。

824、实例3：6-(4-((5-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

825、

826、合成路线

827、

828、步骤1：6-(4-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

829、

830、将3-溴-5-(溴甲基)吡啶(236.6mg,0.96mmol)和氢化钠(纯度60％)(25.1mg,0.64mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液在25℃搅拌10min。然后加入6-(8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基)-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.32mmol)并且搅拌2小时。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到6-(4-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg，0.18mmol，产率51.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):805.1[m+h]+

831、步骤2：6-(4-((5-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

832、

833、在氮气下，将6-(4-((5-溴吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.18mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(17.0mg,0.02mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(21.5mg,0.04mmol)、二苯基甲亚胺(261.35mg,1.44mmol)和碳酸铯(121.2mg,0.36mmol)在甲苯(3ml)中的溶液在90℃搅拌16h。完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到6-(4-((5-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.0mg，0.13mmol，产率73.8％)，其为黑色固体。lc-ms:(esi,m/z):742.2[m+h]+

834、步骤3：6-(4-((5-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

835、

836、将6-(4-((5-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.0mg,0.13mmol)和三氟乙酸(5ml)中的溶液在50℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；检测器，uv 254nm。rt：8.5，以得到6-(4-((5-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20.7mg，0.04mmol，产率30.3％)。lc-ms:(esi,m/z):502.1[m+h]+

837、实例3：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.43(s,1h),7.83(d,j＝2.6hz,1h),7.75(d,j＝1.9hz,1h),7.20(s,1h),6.85(t,j＝2.3hz,1h),6.77(s,2h),6.46(s,1h),5.30(brs,2h),5.11–4.93(m,2h),4.61(q,j＝3.4hz,2h),3.95–3.86(m,2h),2.36(d,j＝2.3hz,3h)。

838、实例4：(s)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

839、

840、合成路线

841、

842、步骤1：(s)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

843、

844、将2-[[外消旋-(1s)-1-(5-氨基-3-吡啶基)乙基]氨基]乙醇(133.0mg,0.73mmol)和氢化钠(纯度60％)(46.9mg,1.94mmol)在四氯乙烷(5ml)中的溶液在0℃搅拌20分钟。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg,0.49mmol)并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(s)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(200.0mg，0.24mmol，产率48％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):774.3[m+h]+

845、步骤2：(s)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

846、

847、将(s)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(200.0mg,0.24mmol)、n,n-二异丙基乙胺(66.7mg,0.51mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(85.4mg,0.32mmol)在氯仿(3ml)中的溶液在70℃搅拌6小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(s)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90.0mg，0.11mmol，产率44.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):756.3[m+h]+

848、步骤3：(s)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

849、

850、将(s)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90.0mg,0.11mmol)和三氟乙酸(2ml)中的溶液在25℃搅拌24小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：ymc-actustriart c18 exrs，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；检测器，uv 254nm。rt：8.32，以得到(s)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18.1mg，0.03mmol，产率29.5％)。lc-ms:(esi,m/z):516.2[m+h]+

851、实例4：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.47(d,j＝1.7hz,1h),7.91–7.84(m,1h),7.84–7.77(m,1h),7.20(d,j＝1.1hz,1h),6.88(d,j＝8.4hz,1h),6.75(s,2h),6.60–6.50(m,1h),6.45(s,1h),5.30(s,2h),4.67–4.35(m,2h),3.80–3.41(m,2h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),1.59(dd,j＝7.1,2.4hz,3h)。

852、实例5：(r)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

853、

854、合成路线

855、

856、步骤1：(r)-5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

857、

858、将(r)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(133.0mg,0.73mmol)和氢化钠(46.9mg，1.92mmol，纯度60％)在四氯乙烷(5ml)中的溶液在0℃搅拌20分钟。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg,0.48mmol)并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵淬灭并且在真空下浓缩，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(r)-5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(200.0mg，0.23mmol，产率48％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):774.3[m+h]+

859、步骤2：(r)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

860、

861、将(r)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250.0mg,0.32mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.14ml,0.97mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(252.0mg,0.48mmol)在乙腈(3ml)中的溶液在搅拌1小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(r)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90.0mg，0.12mmol，产率37.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):756.3[m+h]+

862、步骤3：(r)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

863、

864、将(r)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(90.0mg,0.1mmol)和三氟乙酸(2ml)中的溶液在65℃搅拌24小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：ymc-actustriart c18 exrs，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；检测器，uv 254nm。rt：8.32，以得到(r)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18.1mg，0.03mmol，产率29.5％)。lc-ms:(esi,m/z):516.2[m+h]+

865、实例5：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.51(s,1h),7.99–7.92(m,1h),7.67–7.60(m,1h),7.19(s,1h),6.75(s,2h),6.70–6.62(m,1h),6.45(s,2h),5.80(s,1h),5.73(s,1h),4.59–4.45(m,1h),4.36–4.24(m,1h),3.93(s,1h),3.74–3.60(m,1h),2.35(d,j＝2.5hz,3h),1.59–1.51(m,3h)。

866、实例6：6-(8-氯-4-((5-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

867、

868、合成路线

869、

870、在氮气下，将5-溴烟醛(2000.0mg,10.75mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.89g,16.12mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(1.11g,1.08mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.24g,2.150mmol)和碳酸铯(7.05g,21.50mmol)在1,4-二噁烷(40ml)中的溶液在85℃搅拌3小时。lc-ms显示产物形成并且sm被消耗。完成后，在真空下对该溶液进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(70/30)洗脱)纯化，以得到n-(5-甲酰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.88g，8.45mmol，产率78.7％)，其为无色固体。lc-ms:(esi,m/z):223.1[m+h]+

871、步骤2：(5-甲酰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

872、

873、将n-(5-甲酰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.88g,8.46mmol)、碘甲烷(1.32g,9.31mmol)和碳酸铯(5.54g,16.92mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(80/20)洗脱)纯化，以得到(5-甲酰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.19g，5.03mmol，产率59.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):237.1[m+h]+

874、步骤3：(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

875、

876、将(5-甲酰基吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.19g,5.04mmol)、2-氨基乙醇(0.9ml,15.11mmol)和氰基硼氢化钠(1.19g,18.94mmol)在异丙醇钛(iv)(10.0ml,5.04mmol)和甲醇(10ml)中的溶液在80℃搅拌16小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脱)纯化，以得到粗产物。将残余物通过c18硅胶快速色谱法(用甲醇/水(25/75)洗脱)纯化，以得到(5-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.10g，3.72mmol，产率73.9％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):282.1[m+h]+

877、步骤4：(5-(((2-((7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

878、

879、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(400.0mg,0.65mmol)、n-[5-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-3-吡啶基]-n-甲基-氨基甲酸叔丁酯(275.3mg,0.97mmol)和氢化钠(60％)(78.3mg,1.95mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液在65℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(5-(((2-((7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(280.0mg，0.32mmol，产率49.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):874.3[m+h]+

880、步骤5：(5-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

881、

882、将(5-(((2-((7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(280.0mg,0.32mmol)、b1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.1ml,1.28mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(1.0ml,1.44mmol)在乙腈(3ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(5-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(230.0mg，0.27mmol，产率85.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):856.3[m+h]+

883、步骤6：6-(8-氯-4-((5-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

884、

885、将(5-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(230.0mg,0.27mmol)和三氟乙酸(3ml)中的溶液在50℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obdc18柱，30×150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；检测器，uv 254nm。rt：6.5，以得到6-(8-氯-4-((5-(甲基氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.8mg，0.05mmol，产率13％)。lc-ms:(esi,m/z):516.1[m+h]+

886、实例6：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.44(s,1h),7.84(d,j＝2.6hz,1h),7.79(d,j＝1.8hz,1h),7.19(s,1h),6.89–6.81(m,1h),6.78(s,2h),6.46(s,1h),5.91(s,1h),5.14–4.98(m,2h),4.71–4.55(m,2h),3.97–3.88(m,2h),2.67(d,j＝3.6hz,3h),2.36(d,j＝2.3hz,3h)。

887、实例7：(r)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

888、

889、合成路线

890、

891、步骤1：(r)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯

892、

893、将(r)-2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(20.00g,94.6mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入二乙基氨基三氟化硫(37.5ml,284.0mmol)，并且在室温搅拌6小时。反应完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱)纯化，以得到(r)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(15.70g，67.3mmol，产率71.1％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):234.1[m+h]+

894、步骤2：(r)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇

895、

896、将(r)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(750.0mg,3.2mmol)和氢化铝锂(9.5ml，9.5mol，1mol/l，在thf中)在四氢呋喃(8ml)中的溶液在0℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用十水硫酸钠淬灭并且用四氢呋喃稀释。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到(r)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(450mg，粗品)。lc-ms:(esi,m/z):178.1[m+h]+

897、步骤3：(r)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

898、

899、将(r)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(99.4mg，粗品)和氢化钠(59.8mg，1.49mmol，纯度60％)在四氢呋喃(3ml)中的溶液在0℃搅拌20分钟。然后加入6-(8-氯-2-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250.0mg,0.37mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到(r)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg，0.18mmol，产率48.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):825.3[m+h]+

900、步骤4：(r)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

901、

902、将(r)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.18mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；检测器，uv 254nm。rt:6.5，以得到(r)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(64.1mg，0.12mmol，产率60.3％)。lc-ms:(esi,m/z):535.1[m+h]+

903、实例7：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ6.93(s,1h),6.74(d,j＝2.1hz,2h),6.44(s,1h),4.67–4.49(m,2h),4.17–3.98(m,2h),3.98–3.84(m,2h),3.41(s,1h),3.29(s,3h),3.19–3.01(m,2h),2.72(d,j＝8.6hz,1h),2.45–2.24(m,5h),2.02(d,j＝5.1hz,1h),1.93–1.70(m,3h)。

904、实例8：8-氯-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

905、

906、合成路线

907、

908、步骤1：8-氯-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

909、

910、在氮气下，将9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(200.0mg,0.42mmol)、6-氟-1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吲唑(117.0mg,0.42mmol)、磷酸钾(179.7mg,0.84mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(31.4mg,0.042mmol)在四氢呋喃(2.0ml)和水(0.4ml)中的溶液在60℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(25/1)洗脱)纯化，以得到100mg粗品。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgeprep c18 obd柱，30*100mm，5um；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，50b至80b，254/220nm；rt1：6.53，以得到8-氯-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(29.1mg，0.05mmol，产率12.7％)。lc-ms:(esi,m/z):541.2[m+h]+。

911、实例8：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.26(s,1h),7.21(d,j＝8.2hz,2h),7.02(dd,j＝9.9,7.9hz,1h),5.29(d,j＝54.3hz,1h),4.81–4.50(m,2h),4.13–3.90(m,4h),3.56(s,3h),3.08(d,j＝28.7hz,3h),3.20–3.00(m,3h),2.90–2.80(m,1h),2.15(d,j＝5.2hz,1h),2.03(d,j＝11.7hz,2h),1.91–1.68(m,3h)。

912、实例9：5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-3-醇

913、

914、合成路线

915、

916、

917、步骤1：5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)烟醛

918、

919、将5-羟基烟醛(2.00g,16.2mmol)和碳酸铯(10.6g,32.5mmol)在四氢呋喃(20.0ml)中的溶液在25℃搅拌10分钟。然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.8ml,16.2mmol)并且在25℃搅拌3小时。反应完成后，将溶剂用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)烟醛(1.96g，7.2mmol，产率44.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):254.1[m+h]+

920、步骤2：2-(((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

921、

922、将2-氨基乙醇(0.8ml,14.6mmol)和乙酸(0.1ml,0.7mmol)在甲醇(200.0ml)中的溶液在室温搅拌5分钟。然后加入5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)烟醛(1.86g,7.3mmol)，并且在室温搅拌2小时。然后在0℃加入氰基硼氢化钠(922.6mg,14.6mmol)，并且在室温搅拌2小时。反应完成后，将反应用水淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到2-(((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(2.0g，6.4mmol，产率88.2％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):299.2[m+h]+

923、步骤3：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

924、

925、将2-(((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(400.0mg,1.30mmol)和氢化钠(64.3mg，2.60mmol，纯度60％)在四氢呋喃(4.0ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(410.7mg,0.65mmol)，并且在65℃搅拌1小时。反应完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将溶剂用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(464.0mg，0.52mmol，产率38.8％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):891.5[m+h]+

926、步骤4：6-(8-氯-4-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

927、

928、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(176.0mg,0.20mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(154.1mg,0.30mmol)和1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(0.1ml,0.57mmol)在乙腈(2ml)中的溶液在室温搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/15)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(54.0mg，0.061mmol，产率28.9％)lc-ms：(esi,m/z):873.4[m+h]+

929、步骤5：5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-3-醇

930、

931、将6-(8-氯-4-((5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.22mmol)在2,2,2-三氟乙酸(3.0ml)中的溶液在50℃搅拌3小时。反应完成后，将溶剂在真空下浓缩。将产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱，xbridge prep c18 obd柱19*15mm 5umc-0013；流动相，a：1mmol tfa水溶液，b：acn和nh4cl％(在7min内，51％至73％)；检测器，uv 254nm)，以得到5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-3-醇(36.8mg，0.073mmol，产率32％)。lc-ms:(esi,m/z):503.0[m+h]+

932、实例9：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ10.03–9.70(m,1h),8.60–8.35(m,1h),8.15–7.84(m,2h),7.19(s,1h),7.16–7.09(m,1h),6.76(s,2h),6.44(d,j＝1.5hz,1h),5.08(s,2h),4.79–4.48(m,2h),3.94(d,j＝5.1hz,2h),2.40–2.30(m,3h)。

933、实例10：(s)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

934、

935、合成路线：

936、

937、

938、步骤1：(s)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯

939、

940、在氮气下，将(s)-2,5-二氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(15.00g,71.0mmol)在二氯甲烷(150.0ml)中的溶液在0℃搅拌10分钟。然后加入二乙基氨基三氟化硫(28.1ml,213.0mmol)，并且在25℃搅拌6小时。反应完成后，将反应用乙醇淬灭，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱)纯化，以得到(s)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(7.29g，31.2mmol，产率44％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):234.2[m+h]+

941、步骤2：(s)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇

942、

943、将(s)-2,2-二氟-5-氧代四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸乙酯(7.2g,30.8mmol)在四氢呋喃(100.0ml)中的溶液在0℃搅拌10分钟。然后加入二异丁基氢化铝(13.10g，92.6mmol，1m，在thf中)，并且在70℃搅拌30分钟。反应完成后，将反应用十水硫酸钠(1.00g)淬灭。将所得溶液过滤，将滤液在降低的真空下浓缩，以得到(s)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(4.70g，粗品)，其为白色油状物。lc-ms:(esi,m/z):178.2[m+h]+

944、步骤3：(s)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

945、

946、将(s)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(99.4mg,0.55mmol)和氢化钠(74.0mg，1.85mmol，纯度60％)在四氢呋喃(4.0ml)中的溶液在室温搅拌5分钟。然后加入6-(8-氯-3-氟-13-甲基-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基)-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250.0mg,0.35mmol)，并且在室温搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将溶剂用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到(s)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(263.0mg，0.31mmol，产率88.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):825.3[m+h]+

947、步骤4：(s)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

948、

949、将(s)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250.0mg,0.30mmol)在2,2,2-三氟乙酸(4.0ml)中的溶液在50℃搅拌5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈0-40/0.1％nh4cl水溶液)纯化，以得到(s)-6-(8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(93.0mg，0.15mmol，产率52.5％)。lc-ms:(esi,m/z):585.0[m+h]+

950、实例10：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ6.80(s,1h),6.62(d,j＝2.1hz,2h),6.39–6.21(m,1h),4.57–4.32(m,2h),4.08–3.68(m,4h),3.28–3.17(m,4h),3.08–2.84(m,2h),2.66–2.49(m,1h),2.36–2.09(m,5h),1.96–1.83(m,1h),1.71(d,j＝34.1hz,3h)。

951、实例11：6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)环丙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

952、

953、合成路线：

954、

955、

956、步骤1：1-(2-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯

957、

958、在0℃向2-(2-氯-3-吡啶基)乙酸乙酯(1.00g,5.02mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(25.0ml)中的溶液中加入氢化钠(800.0mg，20.08mmol，纯度60％)和1,2-二溴乙烷(1.40g,7.48mmol)。并且将溶液在0℃搅拌2h。完成后，将反应用饱和氯化铵淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱)纯化。由此得到1-(2-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(660.0mg，2.92mmol，产率58.4％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):226.1[m+h]+

959、步骤2：1-(2-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸

960、

961、将1-(2-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸乙酯(660.0mg,2.92mmol)和氢氧化钠(590.0mg,14.7mmol)在乙醇(15.0ml)和水(10.0ml)中的溶液在80℃搅拌24h。完成后，在真空下去除乙醇。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到1-(2-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(570.0mg，2.87mmol，产率98.6％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):198.0[m+h]+

962、步骤3：(1-(2-氯吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

963、

964、将1-(2-氯吡啶-3-基)环丙烷-1-甲酸(2.50g,12.62mmol)、三乙胺(4.00g,39.54mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(5.00g,18.16mmol)在2-甲基-2-丙醇(50.0ml)中的混合物在85℃搅拌16h。完成后，将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7/3)洗脱)纯化。由此得到(1-(2-氯吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，11.15mmol，产率88.2％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):269.1[m+h]+

965、步骤4：(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(1-(2-氯吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

966、

967、在室温向n-[1-(2-氯-3-吡啶基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.20g,11.90mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50.0ml)中的混合物中加入氢化钠(1.50g，37.58mmol，纯度60％)，并且搅拌1h，然后加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅玩(3.8ml,17.85mmol)并且搅拌4h。完成后，将反应用饱和氯化铵淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(80/20)洗脱)纯化。由此得到(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(1-(2-氯吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.00g，9.36mmol，产率78.7％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):427.1[m+h]+

968、步骤5：(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯

969、

970、将4-甲氧基苄胺(0.3ml,2.30mmol)、n-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-n-[1-(2-氯-3-吡啶基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,1.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(110.0mg,0.1mmol)、1.1'-联萘基-2.2'-二苯基膦(150.0mg,0.23mmol)和叔丁醇钠(340.0mg,3.51mmol)在甲苯(8.0ml)中的混合物在100℃搅拌2h。完成后，将所得溶液用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱)纯化。由此得到(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(560.0mg，1.06mmol，产率90.6％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):528.3[m+h]+

971、步骤6：2-((1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)乙烷-1-醇

972、

973、将(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,1.06mmol)和盐酸(1m，在1,4-二噁烷中)(6.0ml)的溶液在室温搅拌4小时。完成后，lc-ms显示产物形成并且sm被消耗。将粗产物(600mg，粗品)不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):314.2[m+h]+

974、步骤7：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

975、

976、将7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(300.0mg,0.49mmol)、2-((1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)乙烷-1-醇(153.37mg,0.49mmol)和氢化钠(58.7mg，2.45mmol，纯度60％)在四氢呋喃(4.0ml)中的溶液在65℃搅拌5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg，0.33mmol，产率51.4％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):906.4[m+h]+

977、步骤8：6-(8-氯-4-(1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

978、

979、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(400.0mg,0.44mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(168.5mg,0.66mmol)和n,n-二异丙基乙胺(171.1mg,1.32mmol)在氯仿(2.0ml)中的溶液在70℃搅拌3小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(2/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-(1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(230.0mg，0.26mmol，产率58.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):888.4[m+h]+

980、步骤9：6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)环丙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

981、

982、将6-(8-氯-4-(1-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)环丙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(220.0mg,0.2mmol)在2,2,2-三氟乙酸(4.0ml)中的溶液在70℃搅拌4小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)环丙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(46.3mg，0.087mmol，产率35.3％)。lc-ms:(esi,m/z):528.1[m+h]+。

983、实例11：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.52(s,1h),7.91(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.78(dd,j＝7.4,1.9hz,1h),7.19(s,3h),6.77(s,2h),6.55(dd,j＝7.4,4.8hz,1h),6.45(s,1h),4.61(dd,j＝32.8,11.4hz,2h),4.05(d,j＝21.5hz,2h),2.35(q,j＝2.1hz,3h),1.56(s,2h),1.40–1.20(m,2h)。

984、实例12：6-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2(1h)-酮

985、

986、合成路线：

987、

988、步骤1：2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

989、

990、在dean-stark分离器中，将乙醇胺(1.3ml,21.78mmol)和6-甲氧基-2-吡啶甲醛(1.7ml,14.54mmol)在甲苯(20.0ml)中的溶液在120℃搅拌6小时。然后将反应溶剂在真空下浓缩。然后在0℃将硼氢化钠(1.9g,52.54mmol)和甲醇(20.0ml)加入反应混合物中，搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(1.12g，6.12mmol，产率41.6％)，其为白色固体。lcms(esi，m/z)：183.2[m+h]+。

991、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

992、

993、将2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(178.3mg,0.95mmol)和氢化钠(78.3mg，3.2mmol，纯度60％)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液在60℃搅拌5分钟。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(400.0mg,0.65mmol)，并且在60℃搅拌3小时。完成后，将反应用稀盐酸淬灭。将溶剂用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层合并，并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/30)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(430.0mg，产率0.55mmol，产率81.6％)，其为白色固体。lcms(esi，m/z)：775.2[m+h]+。

994、步骤3：6-(8-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

995、

996、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(420.0mg,0.52mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(422.9mg,0.81mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2ml,1.64mmol)在氯仿(5.0ml)中的溶液在60℃搅拌2小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(317.0mg，0.41mmol，产率76.5％)，其为白色固体。lcms(esi，m/z)：757.2[m+h]+。

997、步骤4：6-(8-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

998、

999、将6-(8-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300.0mg,0.39mmol)在2,2,2-三氟乙酸(4.0ml)中的溶液在50℃搅拌3小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈0-40/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到6-(8-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(172.0mg，0.33mmol，产率84％)，其为白色固体。lcms(esi，m/z)：517.1[m+h]+

1000、步骤5：6-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2(1h)-酮

1001、

1002、将6-(8-氯-4-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.29mmol)和三溴化硼(726.9mg,2.92mmol)在1,2-二氯乙烷(3.0ml)中的溶液在80℃搅拌10小时。完成后，将反应用水淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈0-40/0.1％nh4cl水溶液)纯化，以得到6-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2(1h)-酮(68.2mg，0.13mmol，产率46.3％)。lcms(esi，m/z)：503.1[m+h]+。

1003、实例12：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.62(s,1h),8.40(s,1h),7.40–7.23(m,1h),7.19(s,1h),6.75(s,2h),6.44(s,1h),6.20(d,j＝9.1hz,1h),6.06(s,1h),4.96–4.78(m,2h),4.75–4.60(m,2h),4.07–3.90(m,2h),2.34(d,j＝2.4hz,3h)。

1004、实例13：3-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙腈

1005、

1006、合成路线

1007、

1008、步骤1：3-((2-((7-溴-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)氨基)丙酰胺

1009、

1010、将7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(1.50g,5.41mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液在65℃搅拌5分钟。然后加入氢化钠(0.65g，16.22mmol，纯度60％)和3-(2-羟基乙基氨基)丙酰胺(1.43g,10.82mmol)，并且在65℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物用盐酸(1n)调节至ph为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙腈/水(1/4)洗脱)纯化，以得到3-((2-((7-溴-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)氨基)丙酰胺(1.50g，3.85mmol，产率71.2％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):389.6[m+h]+。

1011、步骤2：3-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙酰胺

1012、

1013、将3-((2-((7-溴-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)氨基)丙酰胺(1.50g,3.85mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.7g,11.11mmol)在乙腈(20ml)中的溶液在25℃搅拌5分钟。然后加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(2.40g,4.66mmol)并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到3-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙酰胺(980.0mg，2.63mmol，产率68.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):371.6[m+h]+。

1014、步骤3：3-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙腈

1015、

1016、在氮气下，在25℃将3-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙酰胺(980.0mg,2.63mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入burgess试剂(1.25g,5.27mmol)。将所得溶液在25℃搅拌。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到3-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙腈(900.0mg，2.54mmol，产率96.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):353.6[m+h]+。

1017、步骤4：3-(8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙腈

1018、

1019、在氮气下，在80℃加入3-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙腈(600.0mg,1.70mmol)、乙酸钾(333.0mg,3.3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(124.1mg,0.17mmol)和双(频哪醇合)二硼(1292.6mg,5.09mmol)在1,4-二噁烷(4ml)中的溶液，持续12小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用二氯甲烷稀释。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将反应混合物用石油醚稀释。过滤后，将粗产物(800mg，粗品)不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):400.7[m+h]+。

1020、步骤5：3-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙腈

1021、

1022、在氮气下，在80℃加入3-(8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙腈(800mg，粗品)、双(三苯基膦)氯化钯(2.7mg,0.01mmol)、氟化钾(6.8mg,0.12mmol)和6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(135.0mg,0.53mmol)在乙腈(10.0ml)和水(2.0ml)中的溶液，持续3小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。用水洗涤所得溶液。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到粗品。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，26b至56b；254nm；rt1：9.50；以得到3-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙腈(48.9mg，0.11mmol，产率20.6％)。lc-ms:(esi,m/z):449.1[m+h]+。

1023、实例13：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.47(s,1h),7.19(s,1h),6.75(s,2h),6.48–6.41(m,1h),4.64(d,j＝12.6,5.1,2.6hz,2h),4.22–3.93(m,4h),2.98(t,j＝6.7hz,2h),2.35(d,j＝2.1hz,3h)

1024、实例14：6-(8-氯-4-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1025、

1026、合成路线

1027、

1028、步骤1：6-(8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1029、

1030、将6-(8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.31mmol)在2,2,2-三氟乙酸(2ml)中的溶液在50℃搅拌2小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(使用乙腈/水(50％))纯化，以得到6-(8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80.0mg，0.20mmol，产率64.3％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):395.7[m+h]+。

1031、步骤2：6-(8-氯-4-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1032、

1033、将6-(8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.0mg,0.12mmol)和碳酸铯(82.3mg,0.24mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液在25℃搅拌5分钟。然后加入3-(2-碘乙基)氧杂环丁烷e(53.5mg,0.24mmol)，并且在25℃搅拌3小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩，将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，23b至53b；254nm；rt1：6.5，以得到6-(8-氯-4-(2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26.5mg,0.05mmol,43.7％，产率)。(esi,m/z):480.1[m+h]+。

1034、实例14：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.40(s,1h),7.14(s,1h),6.76(s,2h),6.48–6.43(m,1h),4.69–4.53(m,4h),4.32(d,j＝6.0,1.6hz,2h),4.00–3.86(m,2h),3.90–3.69(m,2h),2.98(d,j＝8.1,6.3hz,1h),2.36(d,j＝2.1hz,3h),2.10–1.99(m,2h)。

1035、实例15：6-(4-(1-(1h-咪唑-5-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1036、

1037、合成路线

1038、

1039、步骤1：1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙烷-1-酮

1040、

1041、将1-(1h-咪唑-4-基)乙酮(4.00g,36.30mmol)和碳酸铯(23.60g,72.60mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液在25℃搅拌5分钟。然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(18.10g,108.90mmol)，并且在25℃搅拌12小时。完成后，过滤后，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙烷-1-酮(3.60g，14.93mmol，产率41.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):241.4[m+h]+。

1042、步骤2：2-((1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇

1043、

1044、将1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙烷-1-酮(3.60g,14.93mmol)和2-氨基乙醇(1.8ml,29.8mmol)以及异丙醇钛(5.32g,18.76mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液在70℃搅拌12小时。然后加入硼氢化钠(0.71g,18.76mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗脱)纯化，以得到2-((1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.00g，3.50mmol，产率56.1％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):286.5[m+h]+。

1045、步骤3：7-溴-6-氯-5-(2-((1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1046、

1047、在0℃向2-((1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.23g,4.30mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入氢化钠(345.9mg，8.60mmol，纯度60％)。然后加入7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(600.0mg,2.10mmol)，并且在0℃搅拌5分钟。将所得溶液在65℃搅拌2小时。完成后，将残余物用二氯甲烷溶解并且将ph用盐酸调节为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(使用乙腈/水(1/4))纯化，以得到7-溴-6-氯-5-(2-((1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(840.0mg，1.54mmol，产率71.6％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):542.1[m+h]+。

1048、步骤4：9-溴-8-氯-4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1049、

1050、在25℃向7-溴-6-氯-5-(2-((1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(820.0mg,1.51mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(689.8mg,4.53mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(942.8mg,1.82mmol)。然后将溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(520.0mg，0.99mmol，产率65.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):524.9[m+h]+。

1051、步骤5：(8-氯-4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸

1052、

1053、在氮气下，将9-溴-8-氯-4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(300.0mg,0.53mmol)、乙酸钾(112.1mg,1.12mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(46.67mg,0.06mmol)和双(频哪醇合)二硼(435.4mg,1.73mmol)在1,4-二噁烷(3ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用二氯甲烷稀释。过滤后，将滤液在真空下浓缩，以得到粗产物(500mg粗品)，将其不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):489.8[m+h]+。

1054、步骤6：6-(8-氯-4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1055、

1056、在氮气下，将6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(160.0mg,0.6mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(44.0mg,0.06mmol)、氟化钾(72.9mg,1.22mmol)和(8-氯-4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(800.0mg，粗品)在乙腈(5ml)和水(1ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(210.0mg，0.33mmol，产率54％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):620.1[m+h]+。

1057、步骤7：6-(4-(1-(1h-咪唑-5-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1058、

1059、将6-(8-氯-4-(1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-咪唑-5-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.31mmol)在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到粗品。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect cshobd柱30*150mm 5um，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，6b至19b；254/220nm；rt1：7.15，10.35，以得到6-(4-(1-(1h-咪唑-5-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(9.4mg，0.01mmol，产率5.9％)。lc-ms:(esi,m/z):490.1[m+h]+。

1060、实例15：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ12.06(s,1h),8.44(s,1h),7.64(s,1h),7.17(d,j＝6.5hz,2h),6.78(s,2h),6.45(d,2h),4.56–4.35(m,2h),3.60(d,2h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),1.52(d,j＝7.0hz,3h)。

1061、实例16：2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙烷-1-醇

1062、

1063、合成路线

1064、

1065、步骤1：2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]氨基]乙醇

1066、

1067、将1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丙酮(4.50g,23.89mmol)和硫酸钠(6.79g,47.79mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液在25℃搅拌5分钟。然后加入2-氨基乙醇(1.46g,23.89mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。粗产物无需纯化即可直接用于下一步。然后将残余物和硼氢化钠(0.81g,21.39mmol)在甲醇(0.5ml)中在25℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物用盐酸调节至ph为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱)纯化，以得到2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]氨基]乙醇(2.9g，12.42mmol，产率63.9％)，其为黄色油状物。

1068、步骤2：7-溴-5-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1069、

1070、将2-[[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-甲基-乙基]氨基]乙醇(841.2mg,3.60mmol)和氢化钠(288.3mg，7.20mmol，纯度60％)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(500.0mg,1.80mmol)，并且在0℃搅拌2小时。完成后，将残余物用二氯甲烷溶解并且将ph用盐酸调节为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙腈/水(5:1)洗脱)纯化，以得到7-溴-5-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(490.0mg，0.99mmol，产率55.4％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):490.9[m+h]+。

1071、步骤3：9-溴-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1072、

1073、将7-溴-5-(2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(470.0mg,0.96mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(437.2mg,2.87mmol)在乙腈(5.0ml)中的溶液在25℃搅拌5分钟。然后加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(597.7mg,1.15mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到9-溴-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(340.0mg，0.71mmol，产率75.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):472.9[m+h]+。

1074、步骤4：4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1075、

1076、在氮气下，将9-溴-4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(340.0mg,0.72mmol)、双(频哪醇合)二硼(547.7mg,2.16mmol)、乙酸钾(141.1mg,1.4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(59.4mg,0.07mmol)在1,4-二噁烷(3.0ml)中的溶液在80℃搅拌4小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用二氯甲烷稀释。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将反应混合物用石油醚稀释。过滤后，固体为粗产物(600mg，粗品)，将其不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):520.2[m+h]+。

1077、步骤5：6-(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1078、

1079、在氮气下，将4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(600.0mg，粗品)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250.0mg,0.98mmol)、氟化钾(113.9mg,1.96mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(68.8mg,0.1mmol)在乙腈(0.5ml)和水(0.1ml)中的溶液在80℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/10)洗脱)纯化，以得到6-(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(280.0mg，0.49mmol，产率50.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):568.1[m+h]+。

1080、步骤6：2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙烷-1-醇

1081、

1082、将6-(4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(240.0mg,0.43mmol)和四丁基氟化铵(0.84ml,0.86mmol)在四氢呋喃(3.0ml)中的溶液在25℃搅拌8小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱)纯化，以得到粗品。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，23b至53b；254nm；rt1：8.5，以得到2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)丙烷-1-醇(56.0mg，0.12mmol，产率29.2％)。lc-ms:(esi,m/z):454.1[m+h]+。

1083、实例16：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.37(d,j＝0.9hz,1h),7.12(s,1h),6.75(s,2h),6.46–6.39(m,1h),5.33–5.16(m,1h),4.84(d,j＝5.4,1.9hz,1h),4.73–4.44(m,2h),3.87–3.64(m,2h),3.67–3.48(m,2h),2.37–2.29(m,3h),1.16(d,j＝6.8,1.9hz,3h)。

1084、实例17：(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1085、

1086、合成路线

1087、

1088、步骤1：3-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基吡啶

1089、

1090、将3-溴-5-硝基吡啶(25.00g,123.16mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(88.96g,246.32mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(8.65g,12.32mmol)在四氢呋喃(500ml)中的溶液在60℃搅拌6小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱)纯化，以得到3-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基吡啶(130g，66.94mmol，产率54.4％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):195.0[m+h]+

1091、步骤2：3-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基吡啶

1092、

1093、将3-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基-吡啶(13.70g,70.55mmol)和盐酸(25.72g,705.49mmol)在四氢呋喃(150ml)中的溶液在50℃搅拌3小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱)纯化，以得到3-(1-乙氧基乙烯基)-5-硝基吡啶(10.00g，60.19mmol，产率85.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):167.0[m+h]+

1094、步骤3：2-((1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇

1095、

1096、将2-氨基乙醇(8.7ml,144.47mmol)、1-(5-硝基-3-吡啶基)乙酮(20.0g,120.39mmol)和乙酸(0.69ml,12.04mmol)在甲醇(50ml)中的溶液在室温搅拌2小时。然后加入氰基硼氢化钠(22.70g,361.16mmol)，并且在0℃搅拌3小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:50)洗脱)纯化，以得到2-((1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(12.10g，57.28mmol，产率47.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):212.1[m+h]+

1097、步骤4：(r)-2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇和(s)-2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇

1098、

1099、在氢气下，将2-((1-(5-硝基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(7.00g,33.14mmol)和重馏出物(10.00g,331.41mmol)在乙酸乙酯(100ml)中的溶液在室温搅拌3小时。完成后，将溶剂过滤，将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到4.2g粗品。将产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化：柱：enantiopak a1-5，2.12*25cm，5μm；流动相a：co2，流动相b：meoh(0.1％2m nh3-meoh)；流速：50ml/min；梯度：等度17％b；柱温(℃)：35；反压(bar)：100；波长：220nm；rt1(min)：4.54；rt2(min)：6.02；样品溶剂：meoh-----制备级；进样体积：0.4ml；运行次数：150，以得到作为黄色油状物的(r)-2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.70g，9.34mmol，产率28.2％)和作为黄色油状物的(s)-2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.50g，8.24mmol，产率24.8％)。

1100、步骤5：(r)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1101、

1102、将(r)-2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(106.4mg,0.58mmol)和氢化钠(58.7mg，1.44mmol，纯度60％)在四氢呋喃(3.0ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg,0.58mmol)并且在65℃搅拌1小时。完成后，将残余物用二氯甲烷溶解，并且将ph用1n盐酸调节为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(r)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(280.0mg，0.36mmol，产率73.9％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):774.2[m+h]+。

1103、步骤6：(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1104、

1105、将(r)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(270.0mg,0.35mmol)和n,n-二异丙基乙胺(136.0mg,1.05mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(115.4mg,0.41mmol)在氯仿(3.0ml)中的溶液在70℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(190.0mg，0.25mmol，产率72％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):756.2[m+h]+。

1106、步骤7：(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1107、

1108、将(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(180.0mg,0.24mmol)在三氟乙酸(2.0ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将残余物用二氯甲烷溶解，并且将ph用n,n-二异丙基乙胺调节为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(使用乙腈/水(1/1))纯化，以得到粗品。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh obd柱30*150mm 5um，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，11％b至27％b，27％b；波长：254/220nm；rt1(min)：6.12，以得到(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.1mg，0.09mmol，产率40.8％)。lc-ms:(esi,m/z):516.1[m+h]+。

1109、实例17：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.47(d,j＝1.7hz,1h),7.93–7.73(m,2h),7.19(d,j＝1.2hz,1h),6.91(d,j＝9.8hz,1h),6.76(s,2h),6.63–6.49(m,1h),6.45(s,1h),5.38(s,1h),4.64–4.36(m,2h),3.70(dt,j＝15.7,7.7hz,1h),3.56–3.38(m,2h),2.35(d,j＝2.3hz,3h),1.59(dd,j＝7.1,2.3hz,3h)。

1110、实例18：(s)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1111、

1112、合成路线

1113、

1114、步骤1：(s)-5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1115、

1116、将(s)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(266.0mg,1.45mmol)和氢化钠(97.8mg，2.40mmol，纯度60％)在四氢呋喃(3.0ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg,0.59mmol)并且在65℃搅拌2小时。完成后，将残余物用二氯甲烷溶解并且将ph用盐酸调节为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到(s)-5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(310.0mg，0.40mmol，产率81.8％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):774.2[m+h]+。

1117、步骤2：(s)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1118、

1119、将(s)-5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(310.0mg,0.4mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(182.8mg,1.23mmol)在氯仿(3.0ml)中的溶液在25℃搅拌5分钟。然后加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(250.0mg,0.45mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(s)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(160.0mg，0.21mmol，产率52.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):756.2[m+h]+。

1120、步骤3：(s)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1121、

1122、将(s)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(160.0mg,0.25mmol)在三氟乙酸(2.0ml)中的溶液在50℃搅拌6小时。完成后，将残余物用二氯甲烷溶解，并且将ph用n,n-二异丙基乙胺调节为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，19*250mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在7min内，48b至60b；254nm；rt1：6.57，以得到(s)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(51.8mg，0.10mmol，产率47.5％)。lc-ms:(esi,m/z):516.2[m+h]+。

1123、实例18：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.39(s,1h),7.88–7.79(m,1h),7.52(d,j＝7.4hz,1h),7.06(s,1h),6.64(s,2h),6.59–6.49(m,1h),6.36–6.30(m,2h),5.65(d,j＝21.6hz,2h),4.50–4.31(m,1h),4.25–4.11(m,1h),3.64–3.47(m,1h),3.34–3.25(m,1h),2.23(d,j＝2.3hz,3h),1.43(d,j＝6.0hz,3h)

1124、实例19：(s)-2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

1125、

1126、合成路线

1127、

1128、步骤1：(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

1129、

1130、将(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(300.0mg,0.44mmol)和氢化钠(35.6mg，0.88mmol，纯度60％)在n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入2-溴-3-(溴甲基)吡啶(167.2mg,0.33mmol)，并且在25℃搅拌0.5小时。完成后，将残余物用二氯甲烷溶解并且将ph用盐酸调节为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh obd柱30*150mm 5um，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，65％b至83％b，83％b；波长：254nm；rt1(min)：7.55，以得到(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(170.0mg，0.55mmol，产率60％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):845.1[m+h]+。

1131、步骤2：(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-4-((2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

1132、

1133、在氮气下，在100℃向(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-溴吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(150.0mg,0.18mmol)、二苯基甲亚胺(0.04ml,0.27mmol)、1.1'-联萘基-2.2'-二苯基膦(22.1mg,0.04mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(16.2mg,0.02mmol)在甲苯(3ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(34.1mg,0.35mmol)。将所得溶液在100℃搅拌1h。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-4-((2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(65.0mg，0.15mmol，产率50.1％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):945.4[m+h]+。

1134、步骤3：(s)-2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

1135、

1136、将(s)-2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-4-((2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(90.0mg,0.10mmol)在乙酸(0.5ml)、四氢呋喃(0.5ml)和水(0.1ml)中的溶液在50℃搅拌1.5小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。粗产物无需纯化即可直接用于下一步。将粗产物在三氟乙酸(0.5ml)中在50℃搅拌5小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱)纯化，以得到粗品。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，34％b至64％b，64％b；波长：254nm；rt1(min)：6.5，以得到(s)-2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(11.1mg，0.02mmol，产率21.6％)。lc-ms:(esi,m/z):541.1[m+h]+。

1137、实例19：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.16(d,j＝3.4hz,1h),7.88(d,j＝4.9,1.5hz,1h),7.39–7.28(m,1h),6.96(d,j＝3.3hz,1h),6.75(d,j＝3.6hz,2h),6.58–6.47(m,1h),6.43(s,1h),5.97(s,2h),5.11–4.87(m,2h),4.58–4.44(m,1h),4.33–4.15(m,2h),2.96–2.82(m,1h),2.81–2.67(m,1h),2.34(d,j＝2.3hz,3h)。

1138、实例20：6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1139、

1140、合成路线

1141、

1142、步骤1：(3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1143、

1144、在氮气下，在-50℃向吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g,5.15mmol)、n,n,n',n'-四甲基乙二胺(1.62g,13.90mmol)在四氢呋喃(10.0ml)中的溶液中加入正丁基锂(5.12ml，12.87mmol，2.5m，在己烷中)。将所得溶液在0℃搅拌2h。然后加入2,2,2-三氟-1-吗啉代乙烷-1-酮(1.88g,10.30mmol)，并且在-50℃搅拌1小时。将反应用氯化铵溶液淬灭。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱)纯化，以得到(3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(660.0mg，2.27mmol，产率44.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):291.2[m+h]+。

1145、步骤2：1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮

1146、

1147、将(3-(2,2,2-三氟乙酰基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600.0mg,2.07mmol)在二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(1ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，将ph用碳酸钠调节为7至8。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脱)纯化，以得到(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(390.0mg，1.78mmol，产率99.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):191.1[m+h]+。

1148、步骤3：2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)乙-1-醇

1149、

1150、将-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(2.00g,10.52mmol)、2-氨基乙烷-1-醇(1.27g,21.04mmol)和钛酸四丙酯(8.46g,31.56mmol)在甲醇(20.00ml)中的溶液在80℃搅拌16小时。然后加入氰基硼氢化钠(1.32g,21.04mmol)并且在80℃搅拌2小时。完成后，用水使反应淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(1/10)洗脱)纯化，以得到2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.00g，4.25mmol，产率40.4％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):235.2[m+h]+。

1151、步骤4：5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1152、

1153、将2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)乙烷-1-醇(383.7mg,1.63mmol)和氢化钠(97.8mg，2.45mmol，纯度60％)在四氢呋喃(5ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(500.0mg,0.82mmol)并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用盐酸调节至ph为7至8。将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg，产率0.36mmol，产率44.4％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):828.2[m+h]+。

1154、步骤5：6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1155、

1156、将5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(120.0mg,0.14mmol)和n,n-二异丙基乙胺(56.5mg,0.43mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(73.6mg,0.29mmol)在氯仿(1.50ml)中的溶液在70℃搅拌48小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(28.0mg，0.03mmol，产率23.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):810.2[m+h]+。

1157、步骤6：6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1158、

1159、将6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(28.0mg,0.03mmol)在三氟乙酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌4小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(12/1)洗脱)纯化，以得到27mg粗品。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，19*250mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在7min内，48b至60b；254nm；rt1：6.57，以得到6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4.0mg，0.007mmol，产率0.5％)。lc-ms:(esi,m/z):569.9[m+h]+。

1160、实例20：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.65(d,j＝3.6hz,1h),8.10(dt,j＝5.0,1.6hz,1h),7.71(s,1h),7.51–7.28(m,2h),6.84–6.66(m,3h),6.47(s,1h),5.90(d,j＝19.1hz,2h),4.69–4.33(m,2h),3.87–3.48(m,2h),2.36(s,3h)。

1161、实例21：6-(8-氯-4-(6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1162、

1163、合成路线

1164、

1165、

1166、步骤1：2-((6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙-1-醇

1167、

1168、将5,6-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-酮(2.0g,15.02mmol)、2-氨基乙醇(2.7ml,45.06mmol)和钛酸四异丙酯(12.8g,45.06mmol)在甲醇(20ml)中的溶液在80℃搅拌3小时。然后加入硼氢化钠(1.1g,30.04mmol)，并且在25℃搅拌2小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化，以得到2-(6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氨基)乙醇(1.1g，6.12mmol，产率40.8％)，其为黑色油状物。lc-ms:(esi,m/z):179.1[m+h]+。

1169、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1170、

1171、向2-(6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基氨基)乙醇(232.6mg,1.31mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入氢化钠(156.6mg，3.92mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌0.5小时。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(400.0mg,0.65mmol)，并且在65℃搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用盐酸调节至ph＝7并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(400.0mg，0.50mmol，产率77.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):771.3[m+h]+。

1172、步骤3：6-(8-氯-4-(6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1173、

1174、向7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(350.0mg,0.45mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2ml,1.82mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(307.0mg,0.59mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩并且通过反相色谱法(乙腈0-40/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到6-(8-氯-4-(6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(280.0mg，0.31mmol，产率70.4％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi，m/z)：753.2[m+h]+。

1175、步骤4：6-(8-氯-4-(6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1176、

1177、将6-(8-氯-4-(6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.20mmol)在2,2,2-三氟乙酸(4ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，将混合物在真空下浓缩，并且通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：ymc-actus triart c18 exrs，30*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，15％b至33％b；254/220nm；rt：10.38min)，以得到6-(8-氯-4-(6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(9.5mg，0.017mmol，产率8.9％)。lc-ms:(esi，m/z)：513.2[m+h]+。

1178、实例21：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.50–8.42(m,3h),7.37(d,j＝5.0hz,1h),7.21(s,1h),6.90–6.83(m,1h),6.74(s,2h),6.44(s,1h),4.63–4.41(m,2h),3.68–3.45(m,2h),3.07–2.92(m,2h),2.57–2.47(m,1h),2.35(s,3h),2.13–1.03(m,1h)。

1179、实例22：6-(8-氯-4-(异噻唑-5-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1180、

1181、合成路线

1182、

1183、步骤1：2-((异噻唑-5-基甲基)氨基)乙烷-1-醇

1184、

1185、将异噻唑-5-甲醛(2.00g,17.68mmol)、2-氨基乙醇(2ml,35.35mmol)和乙酸(0.1ml,1.77mmol)在甲醇(10ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。然后加入氰基硼氢化钠(2.22g,35.35mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用水(0.5ml)淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到2-((异噻唑-5-基甲基)氨基)乙烷-1-醇(870.3mg，5.10mmol，产率28.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):159.1[m+h]+。

1186、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((异噻唑-5-基甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1187、

1188、向2-((异噻唑-5-基甲基)氨基)乙烷-1-醇(206.4mg,1.31mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(156.6mg，3.92mmol，纯度60％)，并且在25℃搅拌0.5小时。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(400.0mg,0.65mmol)并且在65℃搅拌2小时。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((异噻唑-5-基甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(690.0mg，0.63mmol，产率96.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):751.2[m+h]+。

1189、步骤3：6-(8-氯-4-(异噻唑-5-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1190、

1191、向7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((异噻唑-5-基甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(660.0mg,0.88mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.5ml,3.51mmol)在乙腈(6ml)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(594.3mg,1.14mmol)，并且在25℃搅拌3小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-(异噻唑-5-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(229.0mg，0.29mmol，产率33.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi，m/z)：733.2[m+h]+。

1192、步骤4：6-(8-氯-4-(异噻唑-5-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1193、

1194、将6-(8-氯-4-(异噻唑-5-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(279.0mg,0.38mmol)在2,2,2-三氟乙酸(0.5ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。在真空下去除溶剂。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep obd c18柱，19×250mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：甲醇；流速：25ml/min；梯度：在7min内，60％b至85％b；254nm；rt：5.6min)，以得到6-(8-氯-4-(异噻唑-5-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23.7mg，0.04mmol，产率12.6％)。lc-ms:(esi，m/z)：493.1[m+h]+。

1195、实例22：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.60(s,1h),8.48(d,j＝1.6hz,1h),7.53(d,j＝1.7hz,1h),7.24(s,1h),6.78(s,2h),6.46(s,1h),5.21(s,2h),4.67–4.53(m,2h),4.13–3.94(m,2h),2.36(d,j＝1.5hz,3h)。

1196、实例23：4-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-胺

1197、

1198、合成路线

1199、

1200、步骤1：8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1201、

1202、在氮气下，将9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(986.0mg,2.09mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2653.7mg,10.40mmol)、乙酸钾(615.3mg,6.27mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(155.0mg,0.21mmol)在1,4-二噁烷(6ml)中的溶液在100℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将混合物过滤并且用二氯甲烷洗涤。在减压条件下浓缩滤液。将粗品(1.2g，粗品)不经进一步纯化即直接使用。lc-ms:(esi,m/z):519.2[m+h]+。

1203、步骤2：4-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-胺

1204、

1205、在氮气下，将8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(900.0mg，粗品)、4-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(139.1mg,0.61mmol)、氟化钾(70.5mg,1.21mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(ii)(42.7mg,0.06mmol)在乙腈(5ml)和水(1ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型tlc(用二氯甲烷/甲醇(20/1))纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridgeprep obd c18柱，30×150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在7min内，32％b至62％b；254nm；rt1：6.5min)，以得到4-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-胺(48.1mg，0.085mmol，产率14.1％)。lc-ms:(esi,m/z):541.2[m+h]+。

1206、实例23：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.70(dd,j＝6.7,2.5hz,1h),7.59(s,2h),7.13–7.06(m,3h),5.26(d,j＝55.1hz,1h),4.57(dd,j＝5.8,2.8hz,2h),4.05(d,j＝10.4hz,1h),3.93(dd,j＝9.7,7.1hz,3h),3.29(s,3h),3.11–3.08(m,2h),3.00(s,1h),2.86–2.78(m,1h),2.14–1.99(m,3h),1.84–1.76(m,3h)。

1207、实例24：6-(8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1208、

1209、合成路线

1210、

1211、步骤1：7-溴-6-氯-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1212、

1213、将2-(甲基氨基)乙醇(1.38g,18.38mmol)和氢化钠(735.1mg，18.3mmol，纯度60％)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。然后加入7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(1.7g,6.13mmol)，并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应用1m盐酸(5ml)淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到7-溴-6-氯-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.10g，5.49mmol，产率89.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):332.1[m+h]+

1214、步骤2：9-溴-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1215、

1216、向7-溴-6-氯-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.10g,6.31mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(4.93g,9.47mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.88g,18.94mmol)，将混合物在25℃搅拌1小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈50-54/0.1％fa水溶液)纯化，以得到9-溴-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(1.50g，4.61mmol，产率73.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):314.0[m+h]+

1217、步骤3：8-氯-4-甲基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1218、

1219、在氮气下，将9-溴-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(800.0mg,2.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.29g,5.09mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(188.6mg,0.2mmol)和乙酸钾(498.4mg,5.0mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的混合物在100℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物过滤并且用乙酸乙酯洗涤。在减压条件下浓缩滤液。将粗产物(1.2g，粗品)不经进一步纯化即直接使用。lc-ms:(esi,m/z):362.1[m+h]+

1220、步骤4：6-(8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1221、

1222、在氮气下，将8-氯-4-甲基-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(2.20g，粗品)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(620.6mg,2.4mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(427.0mg,0.6mmol)和氟化钾(705.6mg,12.1mmol)在乙腈(10ml)和水(2ml)中的混合物在80℃搅拌1小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈40-45/0.1％tfa水溶液)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep obdc18色谱柱，30×150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，33b至63b；254nm；rt：6.33min)，以得到6-(8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(77.6mg，0.1mmol，产率3.1％)。lc-ms:(esi,m/z):410.1[m+h]+

1223、实例24：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.43(s,1h),7.16(s,1h),6.78(s,2h),6.48–6.42(m,1h),4.72–4.52(m,2h),4.06–3.85(m,2h),3.31(s,3h),2.40–2.32(m,3h)。

1224、实例25：5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)噻唑-4-胺

1225、

1226、合成路线

1227、

1228、步骤1：2-(((4-溴噻唑-5-基)甲基)氨基)乙-1-醇

1229、

1230、向2-氨基乙醇(200mg,3.27mmol)在甲醇(15ml)中的混合物中加入乙酸(2.00g,33.31mmol)和4-溴-1,3-噻唑-5-甲醛(500mg,2.60mmol)，将混合物在60℃搅拌1h。然后在室温加入氰基硼氢化钠(325mg,5.17mmol)，并且搅拌1h。在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(93:7)洗脱)纯化，以得到2-(((4-溴噻唑-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(550mg，2.31mmol，产率89.1％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):236.8[m+h]+

1231、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((4-溴噻唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1232、

1233、将2-(((4-溴噻唑-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(240mg,1.01mmol)、7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(400mg,0.65mmol)和氢化钠(80mg，2.00mmol，纯度60％)在四氢呋喃(10ml)中的混合物在65℃搅拌4h。将所得溶液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((4-溴噻唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(460mg，0.55mmol，产率84.9％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):831.1[m+h]+。

1234、步骤3：6-(4-((4-溴噻唑-5-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1235、

1236、向7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((4-溴噻唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(460mg,0.55mmol)在乙腈(8ml)中的混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(258mg,1.69mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(450mg,0.86mmol)，将混合物在室温搅拌1h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化，以得到6-(4-((4-溴噻唑-5-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg，0.49mmol，产率88.9％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):813.1[m+h]+

1237、步骤4：6-(8-氯-4-((4-((二苯基亚甲基)氨基)噻唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1238、

1239、将6-(4-((4-溴噻唑-5-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400mg,0.49mmol)、二苯甲酮亚胺(160mg,0.88mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg,0.05mmol)、1.1'-联萘基-2.2'-二苯基膦(62mg,0.10mmol)和叔丁醇钠(100mg,1.04mmol)在甲苯(8ml)中的混合物在氮气下在100℃搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-((4-((二苯基亚甲基)氨基)噻唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(260.0mg，0.28mmol，产率57.9％)，其为棕色固体。lcms(esi,m/z):912.3[m+h]+

1240、步骤5：5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)噻唑-4-胺

1241、

1242、将6-(8-氯-4-((4-((二苯基亚甲基)氨基)噻唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg,0.22mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的混合物在室温搅拌0.5h。在真空下去除溶剂。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph 8。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈0-40/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgeprep obd c18色谱柱，30×150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，31％b至44％b，44％b；波长：220/254nm；rt：7.87min。由此得到5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)噻唑-4-胺(22.7mg，0.04mmol，产率20.4％)。lcms(esi,m/z):507.9[m+h]+。

1243、实例25：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.64(s,1h),8.52(s,1h),7.19(s,1h),6.78(s,2h),6.45(s,1h),5.65(s,2h),5.04(d,j＝2.1hz,2h),4.61-4.59(m,1h),4.56-4.55(m,1h),3.95-3.91(m,2h),2.36–2.35(m,3h)。

1244、实例26：5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)嘧啶-4-胺

1245、

1246、合成路线

1247、

1248、步骤1：2-(((4-氨基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙-1-醇

1249、

1250、将4-氨基嘧啶-5-甲醛(1.0g,8.12mmol)、2-氨基乙醇(1.0g,16.37mmol)和乙酸(100.0mg,1.67mmol)在甲醇(10ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(1.02g,16.23mmol)，并且在25℃搅拌1小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱)纯化，以得到2-(((4-氨基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(350.0mg，2.08mmol，产率25.6％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):169.0[m+h]+

1251、步骤2：5-(2-(((4-氨基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1252、

1253、将2-(((4-氨基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(164.0mg,0.98mmol)和氢化钠(58.0mg，1.45mmol，纯度60％)在四氢呋喃(5ml)中的溶液在0℃搅拌。然后在0℃加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg,0.49mmol)，并且在65℃搅拌3小时。完成后，将反应用水淬灭并且在真空下浓缩溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱)纯化，以得到5-(2-(((4-氨基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(220mg，0.29mmol，产率59.1％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):761.2[m+h]+

1254、步骤3：5-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)嘧啶-4-胺

1255、

1256、将5-(2-(((4-氨基嘧啶-5-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(130.0mg,0.17mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(104.0mg,0.20mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(78.0mg,0.51mmol)在氯仿(3ml)中的溶液在60℃搅拌1小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱)纯化，以得到5-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)嘧啶-4-胺(80.0mg，0.11mmol，产率63％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):743.2[m+h]+

1257、步骤4：5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)嘧啶-4-胺

1258、

1259、将5-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)嘧啶-4-胺(90.0mg,0.12mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在60℃搅拌5小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：ymc-actus triart c18 exrs，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，26％b至42％b，42％b；波长：220/254nm；rt：9.35min)，以得到5-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)嘧啶-4-胺(29.1mg，0.05mmol，产率47.8％)。lc-ms:(esi,m/z):503.1[m+h]+

1260、实例26：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.44(s,1h),8.34(s,1h),8.02(s,1h),7.20(s,1h),7.09(s,2h),6.77(s,2h),6.45(s,1h),4.89–4.76(m,2h),4.70–4.56(m,2h),3.97–3.82(m,2h),2.36(s,3h)。

1261、实例27：6-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1262、

1263、合成路线

1264、

1265、步骤1：2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯

1266、

1267、在0℃向2-(2-氯-3-吡啶基)乙酸乙酯(1.00g,5.01mmol)和碘甲烷(1.75mg,12.33mmol)在四氢呋喃(25ml)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(15.0ml,15mmol)，将混合物在0℃至室温搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(80:20)洗脱)纯化，以得到2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(970mg，4.26mmol，产率85％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):228.0[m+h]+。

1268、步骤2：2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸

1269、

1270、将2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(950.0mg,4.17mmol)和氢氧化钠(850.0mg,21.25mmol)在乙醇(20ml)和水(10ml)中的混合物在80℃搅拌24h。在真空下去除乙醇。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，并且将水层合并。将反应混合物用1m hcl调节至酸性。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层在真空中浓缩。由此得到2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸(800mg，4.00mmol，产率96％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):199.9[m+h]+。

1271、步骤3：(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1272、

1273、将2-(2-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸(400.0mg,2.00mmol)、三乙胺(600.0mg,5.93mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(830.0mg,3.02mmol)在2-甲基-2-丙醇(10ml)中的混合物在85℃搅拌48h。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7/3)洗脱)纯化，以得到(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(430.0mg，1.58mmol，产率79.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):271.2[m+h]+。

1274、步骤4：(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1275、

1276、向(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600.0mg,2.22mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物中加入氢化钠(400.0mg,10mmol)，并且搅拌1h，然后加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.05g,4.39mmol)并且搅拌16h。将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(80:20)洗脱)纯化，以得到(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯)540mg，1.25mmol，产率56.8％)，其为黄色油状物。lcms(esi,m/z):429.4[m+h]+。

1277、步骤5：2-((2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)乙-1-醇

1278、

1279、将(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg,0.70mmol)在含有4m hcl的二噁烷(5ml)中的混合物在室温搅拌1h。在真空下去除溶剂。将粗产物(300mg，粗品)不经纯化即直接用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):215.2[m+h]+。

1280、步骤6：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1281、

1282、将2-((2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)乙烷-1-醇(350.0mg,0.57mmol)和氢化钠(100.0mg，2.50mmol，纯度60％)在四氢呋喃(4ml)中的混合物在65℃搅拌4h。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(350.0mg,0.65mmol)并且搅拌2h。将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(93/7)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(130.0mg，0.16mmol，产率28.2％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):807.45[m+h]+

1283、步骤7：6-(8-氯-4-(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1284、

1285、向7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-((2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(170.0mg,0.21mmol)在氯仿(5ml)中的混合物中加入n,n-二异丙基乙胺(0.2ml,1.16mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(100mg,0.39mmol)，将混合物在70℃搅拌2天。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/4)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(105.0mg，0.13mmol，产率63.2％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):791.5[m+h]+

1286、步骤8：6-(8-氯-4-(2-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1287、

1288、将6-(8-氯-4-(2-(2-氯吡啶-3-基)丙烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.0mg,0.06mmol)、4-甲氧基苄胺(20.0mg,0.15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(7.0mg,0.01mmol)、1.1'-联萘基-2.2'-二苯基膦(8.0mg,0.01mmol)和叔丁醇钠(20.0mg,0.21mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的混合物在氮气下在100℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-(2-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(30.0mg，0.03mmol，产率53.2％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):890.3[m+h]+

1289、步骤9：6-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1290、

1291、将6-(8-氯-4-(2-(2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)丙烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(30.0mg,0.03mmol)在三氟乙酸(2ml)中的混合物在50℃搅拌24h。在真空下去除溶剂。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep c18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，30％b至50％b，50％b；波长：254/220nm；rt：9.67min。由此得到6-(4-(2-(2-氨基吡啶-3-基)丙烷-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.6mg，0.003mmol，产率9％)。lcms(esi,m/z):530.0[m+h]+。

1292、实例27：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.22(s,1h),7.80(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),7.60(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.30(s,1h),6.77(s,2h),6.64(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),6.46(s,1h),5.76(s,2h),4.73–4.48(m,2h),3.97–3.65(m,2h),2.36(q,j＝2.1hz,3h),1.84(d,j＝9.0hz,6h)。

1293、实例28：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1294、

1295、合成路线

1296、

1297、步骤1：2-溴-n-甲氧基-n-甲基烟酰胺

1298、

1299、将2-溴烟酸(14.0g,69.3mmol)、n-甲氧基甲胺(5.5g,90.05mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(28.0g,73.64mmol)和n,n-二异丙基乙胺(36.39ml,208.91mmol)在二氯甲烷(150ml)中的混合物在室温搅拌2h。将所得溶液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7/3)洗脱)纯化，以得到2-溴-n-甲氧基-n-甲基烟酰胺(15.00g，61.20mmol，产率88.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):245.1[m+h]+。

1300、步骤2：(2-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮

1301、

1302、向2-溴-n-甲氧基-n-甲基烟酰胺(13.00g,53.05mmol)在四氢呋喃(130ml)中的混合物中加入环丙基溴化镁(53.0ml,106.69mmol,2m)，并且在0℃搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭并且在真空下浓缩。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3/7)洗脱)纯化，以得到(2-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮(6.00g，26.54mmol，产率50％)，其为浅黄色油状物。lcms(esi,m/z):226.1[m+h]+。

1303、步骤3：环丙基(2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-3-基)甲酮

1304、

1305、将(2-溴吡啶-3-基)(环丙基)甲酮(5.1g,22.56mmol),二苯甲酮亚胺(5.74ml,34.21mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.1g,2.29mmol),4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.32g,2.28mmol)和碳酸铯(22g,67.53mmol)在1,4-二噁烷(60ml)中的混合物在氮气下在100℃搅拌2h。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化，以得到环丙基(2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-3-基)甲酮(3.00g，9.19mmol，产率40.7％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):327.4[m+h]+。

1306、步骤4：(2-氨基-3-吡啶基)-环丙基-甲酮

1307、

1308、向环丙基(2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-3-基)甲酮(3.00g,9.19mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入乙酸(10ml)和水(1ml)，将混合物在50℃搅拌2h。将溶剂在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠溶液调节至ph＝7.0，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化，以得到(2-氨基-3-吡啶基)-环丙基-甲酮(1.40g，8.63mmol，产率93.9％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):163.2[m+h]+。

1309、步骤5：2-(((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙-1-醇

1310、

1311、向(2-氨基-3-吡啶基)-环丙基-甲酮(500.0mg,3.08mmol)、2-氨基乙醇(375.0mg,6.14mmol)在甲醇(6ml)中的混合物中加入钛酸四异丙酯(875.0mg,3.08mmol)，将混合物在80℃搅拌3h。然后加入氰基硼氢化钠(375.0mg,5.97mmol)，将混合物搅拌在80℃再搅拌3h。将溶剂在真空下浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到2-(((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(200.0mg，0.96mmol，产率31.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):208.3[m+h]+。

1312、步骤6：5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1313、

1314、向2-(((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(100.0mg,0.48mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物中加入氢化钠(66.8mg，1.67mmol，纯度60％)并且在0℃搅拌5min。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(200.0mg,0.33mmol)中的溶液中加入并且在70℃搅拌2h。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/4)洗脱)纯化，以得到5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(80.0mg，0.1mmol，产率30.6％)，其为浅黄色固体。lcms(esi,m/z):800.3[m+h]+。

1315、步骤7：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1316、

1317、将5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(80mg,0.1mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(56.0mg,0.11mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.05ml,0.32mmol)在乙腈(2ml)中的混合物在室温搅拌2h。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(70.0mg，0.09mmol，产率89.5％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):782.3[m+h]+。

1318、步骤8：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1319、

1320、将6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(60.0mg,0.08mmol)在2,2,2-三氟乙酸(1ml)中的混合物在50℃搅拌4h。在真空下去除溶剂。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，33％b至63％b；波长：254nm；rt：6.5min)，以得到6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.3mg，0.019mmol，产率24.8％)。lc-ms:(esi,m/z):542.4[m+h]+。

1321、实例28：1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.45(s,1h),8.04(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.95(dt,j＝5.3,1.6hz,1h),7.28(s,1h),6.83–6.76(m,1h),6.59(s,1h),5.85(d,j＝10.2hz,1h),4.66(td,j＝12.2,6.4hz,1h),4.40(td,j＝11.2,6.8hz,1h),4.00–3.87(m,1h),3.66(dd,j＝16.0,6.6hz,1h),2.49–2.43(m,3h),1.81–1.79(m,1h),0.88–0.83(m,1h),0.71-0.67(s,1h),0.59–0.56(m,1h),0.43–0.39(m,1h)。

1322、实例29：6-(8-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1323、

1324、合成路线

1325、

1326、步骤1：2-(((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

1327、

1328、将5-(甲硫基)烟醛(400.0mg,2.61mmol)、2-氨基乙烷-1-醇(287.1mg,4.7mmol)和乙酸(15.6mg,0.26mmol)在甲醇(6ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(492.2mg,7.83mmol)，并且在25℃搅拌21小时。完成后，将反应混合物用水淬灭，在真空下浓缩，并且通过反相柱快速色谱法(用水/乙腈(7/3)洗脱)纯化，以得到2-(((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(380.4mg，1.88mmol，产率71.9％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):199.1[m+h]+

1329、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1330、

1331、在0℃向2-(((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(116.5mg,0.59mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入氢化钠(78.3mg,1.96mmol)，并且在25℃搅拌30min。然后在25℃加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg,0.49mmol)，并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应用1m盐酸淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过反相柱快速色谱法(用水/乙腈(6/4)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(250.3mg，0.27mmol，产率56.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):791.2[m+h]+

1332、步骤3：6-(8-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1333、

1334、向7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(230.0mg,0.25mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(153.8mg,1.01mmol)在乙腈(3ml)中的溶液中加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(171.1mg,0.33mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过反相柱快速色谱法(用水/乙腈(7/3)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(175.5mg，0.21mmol，产率83.2％)，其为橙色固体。lc-ms:(esi,m/z):773.3[m+h]+

1335、步骤4：6-(8-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1336、

1337、将6-(8-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.19mmol)在三氟乙酸(5ml,64.9mmol)和三氟甲磺酸(0.5ml,5.65mmol)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩并且用n,n-二甲基甲酰胺稀释，用n,n-二异丙基乙胺调节至ph>7，并且通过反相柱快速色谱法(用水/乙腈(7/3)洗脱)纯化，以得到粗产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：(柱：xbridge prep obdc18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在7min内，22％b至52％b；波长：254nm；rt：6.5min)，以得到6-(8-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(24.0mg，0.04mmol，产率23.2％)。lc-ms:(esi,m/z):533.2[m+h]+

1338、实例29：1h nmr(400mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.47(s,1h),8.37(s,2h),7.80(s,1h),7.31(s,1h),6.59(s,1h),5.26–5.15(m,2h),4.67–4.65(m,2h),4.05–4.03(m,2h),2.53(s,3h),2.46(d,j＝1.6hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):533.2[m+h]+

1339、实例30：6-(4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1340、

1341、合成路线

1342、

1343、步骤1：2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

1344、

1345、在dean-stark分离器中,将3-三苯甲基咪唑-4-甲醛(5.00g,14.78mmol)和2-氨基乙醇(902.4mg,14.7mmol)在甲苯(200ml)中的溶液在130℃搅拌6小时。将溶剂在真空下浓缩。将混合物溶解于甲醇(150ml)中，并且加入硼氢化钠(1.12g,29.55mmol)并且在0℃搅拌3小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(6.00g，14.0mmol，产率95.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):384.2[m+h]+。

1346、步骤2：7-溴-6-氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1347、

1348、向2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(5.53g,14.42mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(1.15g,28.83mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌0.5小时。然后加入7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(2.00g,7.21mmol)，并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到7-溴-6-氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.45g，1.85mmol，产率25.7％)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):640.1[m+h]+

1349、步骤3：9-溴-8-氯-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1350、

1351、向7-溴-6-氯-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.40g,2.18mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(996.0mg,6.5mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(1.7g,3.28mmol)，将混合物在25℃搅拌1小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/40)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(590.0mg，0.8mmol，产率39.5％)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):622.1[m+h]+

1352、步骤4：8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1353、

1354、在氮气下，将9-溴-8-氯-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(560.0mg,0.9mmol)、双(频哪醇合)二硼(456.5mg,1.8mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(66.6mg,0.09mmol)和乙酸钾(176.2mg,1.8mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩。将混合物过滤并且用二氯甲烷洗涤。在减压条件下浓缩滤液。将粗产物(1.0g，粗品)不经进一步纯化即直接使用。lc-ms:(esi,m/z):670.3[m+h]+

1355、步骤5：6-(8-氯-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1356、

1357、在氮气下，将8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(1.0g粗品)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(243.6mg,0.9mmol)、氟化钾(277.0mg,4.7mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(ii)(167.6mg,0.2mmol)在乙腈(10ml)和水(2ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并且有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(1/15)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(438.0mg，0.5mmol，产率24.5％)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):718.2[m+h]+

1358、步骤6：6-(4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1359、

1360、将6-(8-氯-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg,0.5mmol)在三氟乙酸(6ml,0.5mmol)中的溶液在60℃搅拌1小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，28b至58b；254nm；rt：6.20min)，以得到6-(4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(38.5mg，0.08mmol，产率14.5％)。lc-ms:(esi,m/z):476.2[m+h]+

1361、实例30：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ11.9(s,1h),8.42(s,1h),7.57(d,j＝1.2hz,1h),7.14(s,1h),7.05(s,1h),6.74(s,2h),6.43(s,1h),5.01–4.91(m,j＝14.7hz,2h),4.64–4.45(m,2h),3.98–3.89(m,2h),2.33(d,j＝2.3hz,3h)。

1362、实例31：6-(4-((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1363、

1364、合成路线

1365、

1366、步骤1：n-(5-氟吡啶-2-基)三甲基乙酰胺

1367、

1368、将5-氟-2-吡啶胺(10.00g,89.20mmol)、新戊酰氯(13.18ml,107.04mmol)和三乙胺(27.03g,267.59mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将所得溶液用二氯甲烷萃取，并且将有机层在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱)纯化，以得到n-(5-氟吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(11.00g,56.0mmol)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):197.1[m+h]+

1369、步骤2：n-(5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)三甲基乙酰胺

1370、

1371、在-78℃向n-(5-氟吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(11.0g,56.0mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液中加入叔丁基锂(37ml,56.0mmol,1.5m)，将混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入n,n-二甲基甲酰胺(4.0g,56.0mmol)，并且在-78℃再搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将四氢呋喃在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2/1)洗脱)纯化，以得到n-(5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(3.10g,13.7mmol)。lc-ms:(esi,m/z):225.1[m+h]+

1372、步骤3：n-(5-氟-3-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺

1373、

1374、将n-(5-氟-3-甲酰基吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(1.00g,4.46mmol)、乙酸(0.11g,1.87mmol)和2-氨基乙醇(272.4mg,4.4mmol)在甲醇中的溶液在25℃搅拌6小时。然后加入硼氢化钠(254.2mg,6.6mmol)，在25℃搅拌3小时。完成后，将反应用水淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/25)洗脱)纯化，以得到n-(5-氟-3-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(505.0mg，1.7mmol，产率41.6％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):270.2[m+h]+

1375、步骤4：2-(((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇盐酸盐

1376、

1377、将n-(5-氟-3-(((2-羟基乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)三甲基乙酰胺(500.0mg,1.6mmol)在盐酸水溶液(10ml,2n)中的溶液在100℃搅拌3小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/15)洗脱)纯化，以得到2-(((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇盐酸盐(320mg，1.71mmol，产率91.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):186.1[m+h]+

1378、步骤5：5-(2-(((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1379、

1380、向2-(((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇盐酸盐(271.9mg,1.4mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(46.9mg，1.9mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌30min。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(300.0mg,0.49mmol)，并且在65℃搅拌5小时。完成后，将反应用1nhcl淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到5-(2-(((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(160.0mg，0.2mmol，产率42.0％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):778.2[m+h]+

1381、步骤6：6-(4-((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1382、

1383、将5-(2-(((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(140.0mg,0.1mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(112.3mg,0.2mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(82.0mg,0.5mmol)在乙腈(5ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈66-70/0.1％tfa水溶液)纯化，以得到6-(4-((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.0mg，0.06mmol，产率36.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):760.2[m+h]+

1384、步骤7：6-(4-((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1385、

1386、将6-(4-((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.0mg,0.06mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，31％b至61％b，61％b；波长：254nm；rt：6.5min)，以得到6-(4-((2-氨基-5-氟吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(7.6mg，0.01mmol，产率22.1％)。lc-ms:(esi,m/z):520.2[m+h]+

1387、实例31：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.41(s,1h),7.86(d,j＝2.9hz,1h),7.30–7.23(m,1h),7.21(s,1h),6.76(s,2h),6.46(s,1h),5.94(s,2h),4.83(d,j＝2.7hz,2h),4.81–4.63(m,2h),3.94(s,2h),2.37(d,j＝1.2hz,3h)。

1388、实例32：(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1389、

1390、合成路线

1391、

1392、步骤1：(r)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1393、

1394、向2-[[外消旋-(1r)-1-(5-氨基-3-吡啶基)乙基]氨基]乙醇(325.2mg,1.7mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(195.7mg，4.8mmol，纯度60％)，并且在25℃搅拌1小时。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(1.00g,1.63mmol)，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用1n hcl淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(r)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(940mg，1.0mmol，产率63.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):774.3[m+h]+。

1395、步骤2：(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1396、

1397、向(r)-5-(2-((1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(920.0mg,1.1mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(542.7mg,3.5mmol)在乙腈(10ml)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(926.8mg,1.7mmol)，将混合物在25℃搅拌1小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈76-80/0.1％tfa水溶液)纯化，以得到(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(720.0mg，0.8mmol，产率72.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):756.3[m+h]+

1398、步骤3：(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1399、

1400、将(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(220.0mg,0.2mmol)、环丙烷甲醛(61.1mg,0.8mmol)和钛酸四异丙酯(0.5ml)在甲醇(3ml)中的混合物在80℃搅拌3小时。然后加入硼氢化钠(22.1mg,0.5mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用水淬灭并且在真空下浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈85-90/0.1％tfa水溶液)纯化，以得到(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(129.0mg，0.1mmol，产率49.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):810.3[m+h]+

1401、步骤4：(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1402、

1403、将(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(120.0mg,0.1mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prepobd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，39％b至69％b；波长：254nm；rt：6.5min)，以得到(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((环丙基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(34.9mg，0.05mmol，产率39.4％)。lc-ms:(esi,m/z):570.0[m+h]

1404、实例32：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.37(d,j＝1.1hz,1h),7.80–7.71(m,2h),7.17(s,1h),6.97(s,1h),6.65(s,1h),6.46(s,1h),4.75–4.33(m,2h),3.71–3.55(m,1h),3.52–3.39(m,1h),3.09–2.86(m,2h),2.41(d,j＝2.5hz,3h),1.68(d,j＝6.9hz,3h),1.08–0.91(m,1h),0.58–0.45(m,2h),0.28–0.16(m,2h)。

1405、实例33：(r)-n-(5-(1-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-3-基)乙酰胺

1406、

1407、合成路线

1408、

1409、步骤1：(r)-n-(5-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-3-基)乙酰胺

1410、

1411、向(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(214.0mg,0.2mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入三乙胺(85.9mg,0.8mmol)和乙酰氯(24.4mg,0.3mmol)，将混合物在25℃搅拌1小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈62-70/0.1％tfa水溶液)纯化，以得到(r)-n-(5-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-3-基)乙酰胺(132.0mg，0.1mmol，产率56.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):798.3[m+h]+

1412、步骤4：(r)-n-(5-(1-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-3-基)乙酰胺

1413、

1414、将(r)-n-(5-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-3-基)乙酰胺(125.0mg,0.1mmol)在三氟乙酸(357.1mg,3.1mmol)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridgeshield rp18 obd柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，34％b至50％b，50％b；波长：220/254nm；rt：7.73min)，以得到(r)-n-(5-(1-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-3-基)乙酰胺(41.2mg，0.07mmol，产率46.3％)。lc-ms:(esi,m/z):558.0[m+h]+

1415、实例33：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ10.15–10.10(m,1h),8.77–8.68(m,1h),8.53–8.42(m,1h),8.33–8.29(m,1h),7.89(d,j＝17.3hz,1h),7.21–7.17(m,1h),6.76(d,j＝16.9hz,2h),6.60(s,1h),6.46–6.41(m,1h),4.56–4.41(m,2h),3.74–3.71(m,1h),3.46–3.35(m,1h),2.36–2.31(m,3h),2.08–1.99(m,3h),1.70–1.58(m,3h)。

1416、实例34：(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1417、

1418、合成路线

1419、

1420、步骤1：2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

1421、

1422、将2-氨基烟醛(10.00g,81.89mmol)和2-氨基乙醇(5.00g,81.89mmol)在甲苯(200ml)中的溶液在130℃搅拌6小时。将溶剂在真空下浓缩。将混合物溶解于甲醇(150ml)中，加入硼氢化钠(6.19g,163.77mmol)，并且在0℃搅拌2小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/20)洗脱)纯化，以得到2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(12.60g，74.60mmol，产率91.1％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):168.1[m+h]+

1423、步骤2：5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-溴-2,6-二氯喹唑啉-4(3h)-酮

1424、

1425、将2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(900.0mg,5.3mmol)和氢化钠(538.2mg，13.4mmol，纯度60％)在四氢呋喃(20ml)中的溶液在0℃搅拌1小时。然后加入7-溴-2,6-二氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(1.68g,5.38mmol)并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用1n hcl淬灭并且在真空下浓缩，以得到5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-溴-2,6-二氯喹唑啉-4(3h)-酮(3.00g粗品)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):458.0[m+h]+

1426、步骤3：3-((9-溴-2,8-二氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺

1427、

1428、将5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-溴-2,6-二氯喹唑啉-4(3h)-酮(3.00g粗品)、n,n-二异丙基乙胺(2.53g,19.60mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(2.66g,10.45mmol)在氯仿(30ml)中的混合物在65℃搅拌1小时。将所得溶液用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/5)洗脱)纯化，以得到3-((9-溴-2,8-二氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1.70g，3.66mmol，产率56％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):440.0[m+h]+

1429、步骤4：n-[3-[(7-溴-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基)甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯

1430、

1431、向3-((9-溴-2,8-二氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(1.70g,3.85mmol)和三乙胺(1.56g,15.42mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(47.0mg,0.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.94g,13.49mmol)，将混合物在25℃搅拌16小时。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/10)洗脱)纯化，以得到n-[3-[(7-溴-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基)甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(1.40g，2.11mmol，产率54.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):640.1[m+h]+

1432、步骤5：n-叔丁氧基羰基-n-[3-[[3,8-二氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

1433、

1434、在氮气下，将n-[3-[(7-溴-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基)甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(950.0mg,1.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(752.3mg,2.9mmol)、乙酸钾(290.7mg,2.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(109.8mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(12ml)中的混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并且用乙酸乙酯洗涤。在减压条件下浓缩滤液。将粗品(1.6g粗品)不经进一步纯化即直接使用。lc-ms:(esi,m/z):688.2[m+h]+

1435、步骤6：n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯

1436、

1437、在氮气下，将n-叔丁氧基羰基-n-[3-[[3,8-二氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.60g粗品)、6-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(460.5mg,0.9mmol)、氟化钾(270.0mg,4.6mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(ii)(163.1mg,0.2mmol)在乙腈(10ml)和水(2ml)中的溶液在50℃搅拌1小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/5)洗脱)纯化，以得到n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，1.10mmol，产率47.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):976.3[m+h]+

1438、步骤7：(s)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1439、

1440、将(s)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(108.8mg,0.61mmol)和氢化钠(49.1mg，1.2mmol，纯度60％)在四氢呋喃(1ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。然后加入n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(120.0mg,0.1mmol)，并且在60℃搅拌3小时。完成后，将反应用1n hcl淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)洗脱)纯化，以得到(s)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(101.0mg，0.08mmol，产率69.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1017.4[m+h]+

1441、步骤8：(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1442、

1443、将(s)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(95.0mg,0.09mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在50℃搅拌6小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，39％b至69％b，69％b；波长：245nm；rt：6.5min)，以得到(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20.2mg，0.02mmol，产率31.7％)。lc-ms:(esi,m/z):677.3[m+h]+

1444、实例34：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.89(d,j＝4.9hz,1h),7.29(d,j＝7.3hz,1h),6.96(d,j＝1.6hz,1h),6.74(s,2h),6.56–6.48(m,1h),6.44(s,1h),6.04(s,2h),4.88–4.78(m,2h),4.62–4.59(m,2h),4.03–3.95(m,2h),3.91–3.86(m,2h),3.32–3.22(m,1h),3.09–2.81(m,2h),2.50–2.25(m,6h),1.96–1.85(m,1h),1.83–1.81(m,1h),1.76–1.66(m,2h)。

1445、实例35：(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1446、

1447、合成路线

1448、

1449、步骤1：(s)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1450、

1451、将(s)-(二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲醇(203.9mg,1.0mmol)和氢化钠(81.8mg，2.0mmol，纯度60％)在四氢呋喃(5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。然后加入n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(200.0mg,0.2mmol)，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用1n hcl淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(15/1)洗脱)纯化，以得到(s)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(159.0mg，0.1mmol，产率71％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1039.4[m+h]+

1452、步骤2：(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1453、

1454、将(s)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg,0.1mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在50℃搅拌6小时。将溶剂在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，32％b至62％b，62％b；波长：254nm；rt：6.5min)，以得到(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((二氢-1h,3h-螺[吡咯嗪-2,2'-[1,3]二氧戊环]-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(15.8mg，0.02mmol，产率15.6％)。lc-ms:(esi,m/z):699.1[m+h]+

1455、实例35：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.91–7.90(m,1h),7.33–7.31(m,1h),6.97(s,1h),6.74(s,2h),6.56–6.52(m,1h),6.45(s,1h),6.04(s,2h),4.92–4.80(m,2h),4.66–4.60(m,2h),4.12–3.95(m,2h),3.83–3.68(m,6h),3.02–2.98(m,2h),2.74–2.71(m,2h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),2.08(d,j＝13.6hz,1h),1.88(d,j＝13.5hz,3h),1.69(s,2h)。

1456、实例36：6-(2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1457、

1458、合成路线

1459、

1460、步骤1：(3-((2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1461、

1462、将2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基甲醇(28.7mg,0.2mmol)和氢化钠(24mg，0.6mmol，纯度60％)在四氢呋喃(2ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。然后加入n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(205.0mg,0.2mmol)，并且在60℃搅拌6小时。完成后，将反应用1nhcl淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(4/1)洗脱)纯化，以得到(3-((2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(110.0mg，0.1mmol，产率52.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):954.3[m+h]+

1463、步骤2：6-(2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1464、

1465、将(3-((2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(105.0mg,0.1mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep c18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，23％b至50％b，50％b；波长：254/220nm；rt：9.67min)，以得到6-(2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(29.0mg，0.04mmol，产率42.8％)。lc-ms:(esi,m/z):614.2[m+h]+

1466、实例36：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94–7.86(m,1h),7.33–7.24(m,1h),6.97(s,1h),6.74(s,2h),6.58–6.48(m,1h),6.45(s,1h),6.04(s,2h),4.84(s,2h),4.71–4.42(m,5h),3.98–3.80(m,2h),3.51(s,2h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),1.77–1.67(m,2h),1.49–1.35(m,2h)。

1467、实例37：7-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺

1468、

1469、合成路线

1470、

1471、步骤1：2-((4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙烷-1-醇

1472、

1473、将4-溴-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-酮(1.00g,4.72mmol)和2-氨基乙醇(576.1mg,9.4mmol)、乙酸(28.3mg,0.4mmol)在甲醇(10ml)中的溶液在80℃搅拌3小时。然后加入硼氢化钠(358.4mg,9.4mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用水淬灭并且在真空下浓缩溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到2-((4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙烷-1-醇(946.0mg，3.5mmol，产率74.9％)，其为棕色油状物。lc-ms:(esi,m/z):257.0[m+h]+

1474、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1475、

1476、将2-((4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙烷-1-醇(251.6mg,0.9mmol)和氢化钠(97.8mg，2.4mmol，纯度60％)在四氢呋喃(6ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(500.0mg,0.8mmol)，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用1nhcl淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/6)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(534.0mg，0.5mmol，产率70.8％)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):849.2[m+h]+

1477、步骤3：6-(4-(4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1478、

1479、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)氨基)乙氧基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(524.0mg,0.6mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(281.5mg,1.8mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(480.7mg,0.9mmol)在乙腈(6ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/20)洗脱)纯化，以得到6-(4-(4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(417.0mg，0.4mmol，产率76.4％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):831.2[m+h]+

1480、步骤4：6-(8-氯-4-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1481、

1482、在氮气下，将6-(4-(4-溴-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg,0.4mmol),二苯甲酮亚胺(261.3mg,1.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(43.9mg,0.05mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(55.6mg,0.1mmol)和碳酸铯(313.4mg,0.9mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液在90℃搅拌16小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(6/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg，0.4mmol，产率88.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):932.3[m+h]+

1483、步骤5：7-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺

1484、

1485、将6-(8-氯-4-(4-((二苯基亚甲基)氨基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.2mmol)在三氟乙酸(10ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prep obd c18柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，18％b至38％b，38％b；波长：254/220nm)，以得到7-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-6,7-二氢-5h-环戊二烯并[c]吡啶-4-胺(18.0mg，0.03mmol，产率15.8％)。lc-ms:(esi,m/z):528.1[m+h]+

1486、实例37：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.50(s,1h),7.84(s,1h),7.72(d,j＝12.7hz,1h),7.22(s,1h),6.89–6.75(m,3h),6.46(s,1h),5.33(s,2h),4.65–4.45(m,2h),3.58–3.41(m,2h),2.98–2.82(m,1h),2.77–2.56(m,2h),2.37(d,j＝2.5hz,3h),2.10–1.94(m,1h)。

1487、实例38：(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1488、

1489、合成路线

1490、

1491、步骤1：(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1492、

1493、将(r)-6-(4-(1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(240.0mg,0.32mmol)、烟醛(67.9mg,0.6mmol)和钛酸四异丙酯(0.4ml)在甲醇(4ml)中的溶液在80℃搅拌3小时。然后加入硼氢化钠(24.1mg,0.6mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用水淬灭并且在真空下浓缩溶剂。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈70-75/0.1％tfa水溶液)纯化，以得到(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(81.0mg，0.07mmol，产率23.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):847.3[m+h]+

1494、步骤2：(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1495、

1496、将(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(80.0mg,0.09mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prepobd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，30％b至60％b；波长：254nm；rt：6.5min)，以得到(r)-6-(8-氯-4-(1-(5-((吡啶-3-基甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26.8mg，0.04mmol，产率43.9％)。lc-ms:(esi,m/z):607.0[m+h]+

1497、实例38：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.56–8.49(m,1h),8.43(d,j＝5.3hz,1h),8.41–8.33(m,1h),7.97–7.90(m,1h),7.84(d,j＝6.9hz,1h),7.70–7.62(m,1h),7.30–7.15(m,2h),6.84(d,j＝11.3hz,1h),6.77(s,2h),6.61–6.53(m,1h),6.56–6.47(m,1h),6.45(s,1h),4.57–4.45(m,1h),4.41–4.15(m,3h),3.71–3.57(m,1h),3.34–3.32(m,1h),2.35(s,3h),1.60–1.53(m,3h)。

1498、实例39：3-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺

1499、

1500、合成路线

1501、

1502、

1503、步骤1：3-溴-4-碘-5-甲基苯胺

1504、

1505、将3-溴-5-甲基苯胺(10.00g,53.74mmol)、n-碘代丁二酰亚胺(12.09g,53.74mmol)和对甲苯磺酸(0.93g,5.37mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物在25℃搅拌12h。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法纯化(乙腈/水)，以得到3-溴-4-碘-5-甲基苯胺(12.00g，38.59mmol，产率71.4％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):311.0[m+h]+

1506、步骤2：3-溴-4-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺

1507、

1508、向3-溴-4-碘-5-甲基苯胺(12.00g,38.46mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物中加入碳酸钠(10.19g,96.17mmol)、碘化钾(3.83g,23.08mmol)和4-甲氧基氯苄(13.25g,84.62mmol)，将混合物在90℃搅拌6h。然后将反应用水淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将所得混合物溶解于乙醇中并且搅拌30min。然后将混合物过滤，以得到3-溴-4-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-5-甲基苯胺(17.4g，31.5mmol，产率81.9％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):552.3[m+h]+

1509、步骤3：3-溴-n,n-双(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺

1510、

1511、向3-溴-4-碘-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基苯胺(10.00g,18.10mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物中加入碘化亚铜(8.62g,45.26mmol)和2,2-二氟-2-磺基乙酸甲酯(3.13g,16.29mmol)。将混合物在90℃搅拌6h。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱)纯化，以得到3-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(7.40g，14.97mmol，产率82.70％)，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):494.1[m+h]+

1512、步骤4：3-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺

1513、

1514、将3-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(5.00g,10.11mmol)在三氟乙酸(20ml)中的混合物在50℃搅拌2h。在真空下去除溶剂。将所得溶液用水稀释并且用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/水)纯化，以得到3-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(452.0mg,1.78mmol，产率17.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):254.1[m+h]+

1515、步骤5：3-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺

1516、

1517、在氮气下，在80℃添加(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(932.3mg，粗品)、3-溴-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(452.0mg,1.77mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(249.7mg,0.35mmol)和碳酸钠(377.1mg,3.55mmol)在乙腈(15ml)和水(3ml)中的溶液，持续1h。在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：(柱：xbridge prepobd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，39％b至5％b，5％b；波长：254/220nm；rt：8.75min)，以得到3-(8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(32.3mg,0.06mmol,3.16％)。lc-ms:(esi,m/z):566.25[m+h]+

1518、实例39：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.00(s,1h),6.63(s,1h),6.23(s,1h),5.37–5.20(d,j＝52.8hz,1h),4.59–4.55(m,2h),4.29–4.15(m,2h),3.99–3.95(m,2h),3.37(s,3h),3.25–3.17(m,3h),3.05–2.99(m,1h),2.40(d,j＝2.4hz,3h),2.34–2.10(m,3h),1.99–1.86(m,3h)。

1519、实例40a：6-((r)-8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1520、

1521、合成路线

1522、

1523、步骤1：7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1524、

1525、将氢化钠溶液(0.20g，5.05mmol，纯度60％)加入冷却至0℃的含有2-甲基氨基乙醇(0.15g,2.02mmol)的四氢呋喃(5ml)中。然后加入7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(0.74g,1.68mmol)，并且在0℃搅拌5分钟。然后，将混合物温热至室温，然后搅拌2小时。完成后，将反应用1n盐酸溶液淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-[2-(甲基氨基)乙氧基]-3h-喹唑啉-4-酮(0.41g，1.06mmol，产率63.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):384.05[m+h]+。

1526、步骤2：9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1527、

1528、将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯溶液(0.81g,3.19mmol)加入含有7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.41g,1.06mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.06g,15.97mmol)的二氯甲烷(3ml)中，在室温搅拌2小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.15g，0.41mmol，产率38.4％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):365.85[m+h]+。

1529、步骤3：(s)-9-溴-8-氯-10-氟-4-甲基-2-((2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1530、

1531、在0℃将氢化钠溶液(0.65g，16.35mmol，纯度60％)加入含有(s)-(2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(0.42g,2.72mmol)的四氢呋喃(5ml)中。然后加入9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(1.0g,2.72mmol)，并且在0℃搅拌5分钟，温热至40℃。然后将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用1n盐酸溶液淬灭，用水稀释，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱)纯化，以得到(s)-9-溴-8-氯-10-氟-4-甲基-2-((2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(430.0mg，0.89mmol，产率32.6％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):483.0[m+h]+。

1532、步骤4：(s)-6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-((2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺

1533、

1534、在氮气下，将(s)-9-溴-8-氯-10-氟-4-甲基-2-((2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.20g,0.41mmol)、[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-2-吡啶基]硼酸(0.54g,0.83mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.03g,0.04mmol)和磷酸钾(0.26g,1.24mmol)在四氢呋喃(3ml)和水(0.60ml)中的溶液在65℃搅拌60分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化，以得到(s)-6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-((2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.17g，0.23mmol，产率54.7％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):751.25[m+h]+。

1535、步骤5：6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺

1536、

1537、将(s)-6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-((2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.35g,0.47mmol)和n-碘代丁二酰亚胺(0.10g,0.47mmol)在乙酸(5ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，将反应用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用水/乙腈洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.26g，0.30mmol，产率63.6％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):877.2[m+h]+。

1538、步骤5：6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1539、

1540、在氮气下，将6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(250mg,0.29mmol)和铜(54mg,0.86mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入双[(2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酰基)氧基]铜(357mg,0.86mmol)，并且在0℃搅拌10分钟。然后将溶液温热至室温，然后在90℃下并且搅拌1小时。完成后，将所得反应混合物过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(使用水(0.1％tfa)/乙腈)纯化，以得到6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(70.0mg，0.09mmol，产率30％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):819.6[m+h]+。

1541、步骤6：6-((r)-8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1542、

1543、将6-(8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(65mg,0.08mmol)在三氟乙酸(3ml)中的溶液在50℃搅拌12小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物用制备型hplc纯化(色谱柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，44％b至74％b；波长：254nm；rt1(min)：6.5；运行次数：0)和手性制备型hplc(柱：chiral art cellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在9min内，50％b至50％b；波长：220/254nm；rt1(min)：5.666；rt2(min)：8.112；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：2ml；运行次数：3)，以得到6-((r)-8-氯-10-氟-4-甲基-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.5mg，0.01mmol，产率14.2％)。lcms：(esi,m/z):579.15[m+h]+。

1544、实例40a：。1h nmr(300mhz，甲醇–d4，ppm)δ6.59(s,1h),5.00(s,2h),4.75–4.60(m,2h),4.36–4.21(m,2h),4.04–3.92(m,2h),3.82–3.70(m,1h),3.41(s,3h),3.38(s,1h),3.22–3.15(m,1h),2.88–2.70(m,2h),2.55–2.39(m,4h),2.22–2.10(m,1h),2.05–1.78(m,3h)。

1545、实例41a和41b：6-((r)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1546、

1547、合成路线

1548、

1549、步骤1：7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1550、

1551、在0℃将氢化钠溶液(0.20g，5.05mmol，纯度60％)加入含有2-甲基氨基乙醇(0.15g,2.02mmol)的四氢呋喃(5ml)中。然后加入7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(0.74g,1.68mmol)，并且在0℃搅拌5分钟，使其温热至室温，然后搅拌2小时。将反应用1n盐酸溶液淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.41g，1.06mmol，产率63.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):384.05[m+h]+。

1552、步骤2：9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1553、

1554、在25℃将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯溶液(0.81g,3.19mmol)加入7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.41g,1.06mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.06g,15.97mmol)在氯仿(3ml)中的溶液并且在70℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.15g，0.41mmol，产率38.4％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):365.85[m+h]+。

1555、步骤3：9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1556、

1557、在0℃将氢化钠溶液(0.26g，6.54mmol，纯度60％)加入含有((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(0.19g,1.2mmol)的四氢呋喃(10ml)中。然后加入9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.40g,1.09mmol)，并且在0℃搅拌5分钟。然后将溶液温热至温度，并且搅拌12小时。将反应混合物用1n盐酸溶液稀释，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(250.0mg，0.51mmol，产率46.8％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):491.05[m+h]+。

1558、步骤4：6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺

1559、

1560、在氮气下，将9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.30g,0.61mmol)、[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-2-吡啶基]硼酸(0.80g,1.23mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.05g,0.06mmol)和磷酸钾(0.39g,1.84mmol)在四氢呋喃(3ml)和水(0.6ml)中的溶液在65℃搅拌60分钟。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.30g，0.40mmol，产率64.7％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):757.3[m+h]+。

1561、步骤5：6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺

1562、

1563、将6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.29g,0.38mmol)和n-碘代丁二酰亚胺(0.09g,0.42mmol)在乙酸(5.0ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将反应用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。用水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.38g，0.34mmol，产率89.9％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):883.35[m+h]+。

1564、步骤6：6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1565、

1566、在氮气下，将6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(370mg,0.34mmol)和铜(639mg,10.05mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入双[(2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酰基)氧基]铜(4.20g,10.05mmol)，并且在0℃搅拌10分钟。然后将溶液温热至室温，然后在90℃下并且搅拌10分钟。完成后，将所得反应混合物过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(280mg，0.24mmol，产率70.9％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):825.4[m+h]+。

1567、步骤7：6-((r)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1568、

1569、将6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(270.0mg,0.23mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在50℃搅拌10小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过反相色谱法(用水/乙腈洗脱)和制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，36％b至58％b，58％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.8；运行次数：0)以及手性hplc(柱：chiralpak ie，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：18ml/min；梯度：在23min内，50％b至50％b；波长：220/254nm；rt1(min)：12.096；rt2(min)：17.544；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：1.5ml；运行次数：5)纯化，以得到6-((r)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(17.8mg，0.03mmol，产率13.3％)和6-((s)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(21.3mg，0.04mmol，产率15.9％)。任意分配标题化合物的立体化学

1570、实例41a：1h nmr(300mhz,dmso–d6,ppm)δ6.81(s,2h),6.47(s,1h),5.29(d,j＝53.6hz,1h),4.70–4.45(m,2h),4.11(d,j＝10.2hz,1h),4.01–3.83(m,3h),3.29(s,3h)3.16–3.02(m,2h),3.00–2.97(m,1h),2.91–2.73(m,1h),2.36(d,j＝1.5hz,3h),2.23–2.11(m,1h),2.11–1.93(m,2h),1.93–1.67(m,3h)。lcms(esi,m/z):585.30[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3um；流动相a：hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；进样体积：5ul ml；保留时间：2.930min(第一个峰)。

1571、实例41b：1h nmr(300mhz,dmso–d6,ppm)δ6.81(s,2h),6.47(s,1h),5.28(d,j＝53.6hz,1h),4.67–4.41(m,2h),4.21–3.99(m,2h),3.99–3.87(m,2h),3.35(s,3h),3.15–3.03(m,2h),3.06–2.97(m,1h),2.94–2.76(m,1h),2.35(d,j＝1.5hz,3h),2.20–2.12(m,1h),2.12–1.92(m,2h),1.92–1.70(m,3h)。lcms(esi,m/z):585.30[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3um；流动相a：hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；进样体积：5ul ml；保留时间：5.530min(第二个峰)。

1572、实例42a和42b：(r)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1573、

1574、合成路线

1575、

1576、步骤1：7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1577、

1578、在0℃在5分钟内向7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(10.00g,30.30mmol)、碳酸铯(19.90g,60.60mmol)和四丁基碘化铵(1.10g,3.00mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(8.10g,48.50mmol)，并且在室温搅拌3小时。完成后，过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱)纯化，以得到7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(10.00g，21.73mmol，产率71.7％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):401.2[m+h-58]+。

1579、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1580、

1581、在氮气下，在-78℃向含有7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(1.00g,2.20mmol)的四氢呋喃(10ml)中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.60ml，2.20mmol，1.3m，在thf中)。将反应在-78℃搅拌20分钟。然后加入氯化锌(3.20ml，6.50mmol，2m，在methf中)，并且在-78℃搅拌5分钟并且在室温搅拌20min。将混合物转移至四(三苯基膦)钯(0.75g,0.65mmol)和6-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.10g,2.20mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中，并且在80℃搅拌1h。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.32g，0.40mmol，产率18.5％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):795.2[m+h]+。

1582、步骤3：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1583、

1584、在氮气下，在0℃向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(2.40g,15.08mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(15.08ml，15.08mmol，1m，在thf中)。将反应在0℃搅拌10分钟。将混合物转移至7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(4.00g,5.03mmol)在四氢呋喃(40ml)中的混合物中，并且在-78℃搅拌0.5h。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.40g，2.61mmol，产率52％)，其为无色固体。lcms：(esi,m/z):918.45[m+h]+。

1585、步骤4：5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1586、

1587、在氮气下，向含有2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(0.54g,3.26mmol))的四氢呋喃(5ml)中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(3.26ml，3.26mmol，1m，在thf中)，并且在0℃搅拌5分钟。将混合物转移至7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.30g,2.50mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中并且在室温搅拌5h。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.20g，1.13mmol，产率45％)，其为白色固体。lcms：(esi,m/z):1065.3[m+h]+。

1588、步骤5：5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1589、

1590、将5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.00g,0.94mmol)在二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(1ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(700.0mg，0.75mmol，产率79.7％)，其为黄色固体。lcms：(esi,m/z):935.2[m+h]+。

1591、步骤6：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1592、

1593、将5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.65g,0.69mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.23g,0.90mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.18g,1.40mmol)在氯仿(5ml)中的溶液在70℃搅拌5小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(280.0mg，0.31mmol，产率43.9％)，其为黄色固体。lcms：(esi,m/z):917.25[m+h]+。

1594、步骤7：(r)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1595、

1596、将6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(280.0mg,0.31mmol)在三氟乙酸(10ml)中的溶液在50℃搅拌5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩，并且用n,n-二异丙基乙胺调节至ph>7。将残余物通过反相色谱法(用水/乙腈洗脱)和手性hplc(柱：chiral artcellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在8min内，50％b至50％b；波长：220/254nm；rt1(min)：4.94；rt2(min)：6.83；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：1ml；运行次数：3)纯化，以得到(r)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(46.7mg，0.069mmol，产率22.6％)和(s)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(43.5mg，0.064mmol，产率21％)。任意分配标题化合物的立体化学

1597、实例42a：1h nmr(300mhz，甲醇–d4，ppm)δ7.98–7.91(m,1h),7.38–7.29(m,1h),6.78–6.69(m,1h),6.67(s,1h),5.25(d,j＝53.6hz,1h),5.00(s,2h),4.72–4.55(m,2h),4.21–4.09(m,2h),4.04–3.92(m,2h),3.30–3.10(m,3h),3.09–2.90(m,1h),4.46(d,j＝1.5hz,3h),2.31–2.11(m,2h),2.10–1.81(m,4h)；lcms：(esi,m/z):677.1[m+h]+。

1598、手性hplc：柱：chiralpak ic-3，4.6*50mm，3um；流动相a：hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；进样体积：5ul ml；保留时间：1.070min(第一个峰)。

1599、实例42b：1h nmr(300mhz，甲醇–d4，ppm)δ7.90(dd,j＝5.2,1.8hz,1h),7.44(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),6.71–6.55(m,2h),5.21(d,j＝53.6hz,1h),4.97(s,2h),4.59(dd,j＝5.1,2.6hz,2h),4.10(d,j＝2.3hz,2h),3.96(dd,j＝5.4,2.7hz,2h),3.24–3.05(m,3h),3.03–2.89(m,1h),2.51–2.38(m,3h),2.33–2.05(m,2h),2.05–1.71(m,4h)。lcms：(esi,m/z):677.1[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak ic-3，4.6*50mm，3um；流动相a：hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；进样体积：5ulml；保留时间：1.880min(第二个峰)。

1600、实例43：(s)-2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

1601、

1602、合成路线

1603、

1604、步骤1：(s)-(1-氰基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1605、

1606、将(2s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氰基-丙酸(1.00g,4.67mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液用-10℃的三乙胺(0.47g,4.67mmol)处理，随后逐滴加入氯甲酸异丁酯(0.67g,4.90mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌4分钟并且通过粗烧结玻璃漏斗过滤。同时，在另一烧瓶中，制备硼氢化钠(0.36g,9.57mmol)在水(5ml)中的溶液，并且在冰水浴中冷却。将混合酸酐的经过滤的溶液逐滴加入冷硼氢化钠溶液中，并且将所得混合物搅拌1小时。在旋转蒸发仪上去除四氢呋喃，并且将反应用盐酸(1n)溶液调节至ph＝3.0，并且用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，并且经无水硫酸钠干燥。去除溶剂，以得到(s)-(1-氰基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.68g，3.40mmol，产率72.8％)，其为油状物。lcms(esi,m/z):201.2[m+h]+。

1607、步骤2：(s)-(1-((7-溴-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)-3-氰基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1608、

1609、在0℃向(s)-(1-氰基-3-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.72g,3.60mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入氢化钠(0.29g，7.21mmol，纯度60％)。然后加入7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(0.50g,1.80mmol)，并且在0℃搅拌5分钟。然后将溶液加热至65℃并且搅拌0.5小时。完成后，将反应用盐酸(1n)溶液淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(使用水/乙腈(0％至100％))纯化，以得到(s)-(1-((7-溴-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)-3-氰基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g，1.53mmol，产率84.9％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):357.0[m+h-100]+。

1610、步骤3：(s)-3-氨基-4-((7-溴-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)丁腈

1611、

1612、将(s)-(1-((7-溴-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)-3-氰基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.70g,1.53mmol)在三氟乙酸(1ml)和二氯甲烷(5ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物用n,n-二异丙基乙胺调节至ph＝7。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(s)-3-氨基-4-((7-溴-6-氯-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)氧基)丁腈(0.48mg，1.34mmol，产率87.8％)，其为无色固体。lcms(esi,m/z):357.0[m+h]+。

1613、步骤4：(s)-2-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

1614、

1615、向(3s)-3-氨基-4-[(7-溴-6-氯-4-氧代-3h-喹唑啉-5-基)氧基]丁腈(0.77g,2.15mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.31g,8.61mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(1.46g,2.80mmol)，并且在室温搅拌30min。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(s)-2-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(0.53g，1.56mmol，产率72.5％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):339.0[m+h]+。

1616、步骤4：(s)-2-(9-溴-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

1617、

1618、将(s)-2-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(0.40g,1.18mmol),碘甲烷(0.20g,1.42mmol)和碳酸铯(0.77g,2.36mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在60℃搅拌0.5小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取并且用饱和盐水洗涤。然后将有机层干燥、过滤并且蒸发，以得到粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化，以得到(s)-2-(9-溴-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(0.18g，0.51mmol，产率43.2％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):353.0[m+h]+。

1619、步骤4：(s)-(8-氯-5-(氰基甲基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸

1620、

1621、在氮气下，将(s)-2-(9-溴-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(0.15g,0.42mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.08g,4.24mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.06g,0.08mmol)和乙酸钾(0.08g,1.27mmol)在甲苯(5ml)中的溶液在100℃搅拌3小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将所得溶液用二氯甲烷溶解。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到700mg粗制(s)-(8-氯-5-(氰基甲基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸，其为棕色糖浆。lcms(esi,m/z):319.0[m+h]+。

1622、步骤4：(s)-2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

1623、

1624、在氮气下，将(s)-(8-氯-5-(氰基甲基)-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(0.70g，粗品)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.15g,0.57mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(0.06g,0.09mmol)和氟化钾(0.08g,1.32mmol)在乙腈(10ml)和水(2ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用饱和盐水洗涤，并且有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱法和制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在8min内，33b至43b；在min内，43b至b；在min内，b至b；在min内，b至b；在min内，b至b；254/220nm；rt1：7.55；rt2：；进样体积：ml；运行次数：)纯化，以得到(s)-2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(21.8mg，0.049mmol，产率11.1％)。lcms(esi,m/z):449.3[m+h]+。

1625、实例43：1h nmr(400mhz，氯仿-d,ppm)δ8.60(d,j＝2.2hz,1h),7.47(d,j＝5.8hz,1h),6.41(d,j＝13.7hz,1h),4.84(dt,j＝13.3,3.7hz,1h),4.45(dd,j＝48.6,13.2hz,1h),4.24–4.12(m,1h),3.46(d,j＝4.4hz,3h),3.03–2.75(m,2h),2.44(q,j＝2.3hz,3h)。

1626、实例44：(s)-6-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1627、

1628、合成路线

1629、

1630、步骤1：7-溴-2,6-二氯-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1631、

1632、将氢化钠溶液(0.77g，19.24mmol，纯度60％)加入含有2-甲基氨基乙醇(0.58g,7.69mmol)的四氢呋喃(10ml)中，冷却至0℃。加入7-溴-2,6-二氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(2.00g,6.41mmol)，并且在0℃搅拌5分钟，使其温热至室温，然后加热至65℃并且搅拌0.5小时。完成后，将反应用氯化铵溶液淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到7-溴-2,6-二氯-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.10g，3.00mmol，产率46.7％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):365.95[m+h]+。

1633、步骤2：9-溴-2,8-二氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1634、

1635、在室温将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯溶液(2.29g,8.99mmol)加入含有7-溴-2,6-二氯-5-(2-(甲基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.10g,3.00mmol)和n,n-二异丙基乙胺(5.80g,44.96mmol)的二氯甲烷(20ml)中，并且搅拌12小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到9-溴-2,8-二氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.45g，1.29mmol，产率43％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):348.1[m+h]+。

1636、步骤3：(s)-9-溴-8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1637、

1638、将(s)-(2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(2.63g,17.19mmol)和氢化钠(1.37g，34.38mmol，纯度60％)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在40℃搅拌5分钟。然后加入9-溴-2,8-二氯-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(3.00g,8.60mmol)，并且在40℃搅拌2.5小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到(s)-9-溴-8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(2.12g，3.90mmol，产率45.3％)，其为棕色固体。lcms(esi,m/z):465.2[m+h]+。

1639、步骤4：(s)-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸

1640、

1641、在氮气下，将(s)-9-溴-8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.40g,0.86mmol)、pin2b2(0.65g,2.58mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.14g,0.17mmol)和乙酸钾(0.25g,2.58mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液在120℃回流1h。将溶剂在真空下浓缩。将所得溶液用二氯甲烷溶解。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到1.2g粗制(s)-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸，其为棕色糖浆。lcms(esi,m/z):431.2[m+h]+。

1642、步骤4：(s)-6-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1643、

1644、在氮气下，将(s)-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(1.50g，粗品)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.19g,0.76mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(0.08g,0.12mmol)和碳酸钠(0.12g,1.17mmol)在1,4-二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液在80℃搅拌10分钟。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(使用水/乙腈)和制备型hplc(柱：xbridge prep obdc18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，33％b至63％b，63％b；波长：254nm；rt1(min)：8.98；运行次数：0)纯化，以得到(s)-6-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(41.0mg，0.072mmol，产率12.2％)。lcms(esi,m/z):561.2[m+h]+。

1645、实例44：1h nmr(300mhz,dmso–d6,ppm)δ6.90(s,1h),6.71(s,2h),6.44(s,1h),4.90(s,2h),4.76–4.40(m,2h),4.11–3.86(m,4h),3.65–3.51(m,1h),3.31–3.18(m,4h),3.10–2.94(m,1h),2.70–2.54(m,2h),2.35(s,4h),2.05–1.92(m,1h),1.92–1.79(m,2h),1.79–1.59(m,1h)。

1646、实例45：(r)-6-(4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1647、

1648、合成路线

1649、

1650、步骤1：5-(2-(((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1651、

1652、在氮气下，在0℃向含有2-[[(1r)-1-(5-氨基-3-吡啶基)乙基]氨基]乙醇(0.36g,1.98mmol))的四氢呋喃(80ml)中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.67ml，1.67mmol，1m，在thf中)。将反应在0℃搅拌5分钟。将混合物转移至7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.40g,1.52mmol)在四氢呋喃(80ml)中的混合物中，并且在室温搅拌6h。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到5-(2-(((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.55g，0.51mmol，产率33.4％)，其为无色固体。lcms(esi,m/z):1079.35[m+h]+。

1653、步骤2：7-((r)-6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1654、

1655、将5-(2-(((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.55g,0.51mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)和三氟乙酸(5ml)中的溶液在室温搅拌10min。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过strata-x-c纯化，以得到7-((r)-6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(310mg，0.44mmol，产率85.8％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):709.2[m+h]+。

1656、步骤3：(r)-6-(4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1657、

1658、将7-((r)-6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.29g,0.41mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.14g,0.53mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.26g,2.05mmol)在氯仿(5ml)中的溶液在70℃搅拌2小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用h2o/乙腈洗脱)和制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，36％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.67；运行次数：0)纯化，以得到(r)-6-(4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(84.2mg，0.12mmol，产率17.5％)。lcms(esi,m/z):691.1[m+h]+。

1659、实例45：1h nmr(300mhz,dmso–d6,ppm)δ8.00–7.75(m,2h),7.00–6.72(m,3h),6.51(s,1h),6.49–6.33(m,1h),5.41–5.23(m,2h),5.13(d,j＝53.6 hz,1h),4.60–4.28(m,2h),4.18–4.03(m,1h),4.02–3.92(m,1h),3.80–3.63(m,1h),3.59–3.42(m,1h),3.20–2.95(m,3h),2.90–2.70(m,1h),2.45–2.30(m,3h),2.22–2.12(m,1h),2.08–1.91(m,2h),1.90–1.68(m,3h),1.61(d,j＝6.9hz,3h)。

1660、实例46：6-(8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1661、

1662、合成路线

1663、

1664、步骤1：7-溴-6-氯-5-(2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1665、

1666、将氢化钠溶液(0.46g，11.53mmol，纯度60％)加入含有2-(3-吡啶基甲基氨基)乙醇(0.53g,3.46mmol)的四氢呋喃(10ml)中，冷却至0℃。加入7-溴-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(1.00g,2.88mmol)，并且在0℃搅拌5分钟，使其温热至室温，然后加热至65℃并且搅拌2小时。完成后，将反应用氯化铵溶液淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到7-溴-6-氯-5-(2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(700mg，1.71mmol，产率59.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):409.1[m+h]+。

1667、步骤2：9-溴-8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1668、

1669、在室温将苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐溶液(2.58g,4.96mmol)加入含有7-溴-6-氯-5-(2-((吡啶-3-基甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.35g,3.3mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.51g,9.91mmol)的乙腈(10ml)中，并且搅拌2小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(1.10g，2.81mmol，产率85％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):391.1[m+h]+。

1670、步骤3：(8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸

1671、

1672、在氮气下，将9-溴-8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(1.10g,2.81mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.43g,5.62mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.46g,0.56mmol)和乙酸钾(0.83g,8.43mmol)在1,4-二噁烷(8ml)中的溶液回流16小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将所得溶液用二氯甲烷溶解。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到1.50g粗制(8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸，其为棕色糖浆。lcms(esi,m/z):357.0[m+h]+。

1673、步骤4：6-(8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1674、

1675、在氮气下，将(8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)硼酸(1.50g，粗品)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.28g,1.11mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(0.12g,0.17mmol)和氟化钾(0.15g,2.57mmol)在乙腈(10ml)和水(2ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(5/1)和h2o～乙腈洗脱)和制备型hplc(柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，25％b至55％b，55％b；波长：254nm；rt1(min)：9.05；运行次数：0)纯化，以得到6-(8-氯-4-(吡啶-3-基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(102.9mg，0.21mmol，产率24.7％)。lcms(esi,m/z):487.3[m+h]+。

1676、实例46：1h nmr(300mhz,dmso–d6,ppm)δ8.61(d,j＝1.2hz,1h),8.47(d,j＝3.6hz,1h),8.43(s,1h),7.85–7.75(m,1h),7.43–7.30(m,1h),7.20(s,1h),6.76(s,2h),6.46(s,1h),5.28–5.02(m,2h),4.78–4.53(m,2h),4.06–3.88(m,2h),2.38–2.30(m,3h)。

1677、实例47a和47b：6-((r)-4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1678、

1679、合成路线

1680、

1681、步骤1：7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1682、

1683、将氢化钠溶液(0.58g，14.55mmol，纯度60％)加入含有2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(1.02g,2.67mmol)的四氢呋喃(10ml)中，冷却至0℃。然后加入7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(0.80g,2.42mmol)，并且在0℃搅拌5分钟，使其温热至室温，然后加热至室温并且搅拌2小时。完成后，将反应用氯化铵溶液淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.90g，1.30mmol，产率53.5％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):692.0[m+h]+。

1684、步骤2：9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1685、

1686、在70℃将双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯溶液(0.43g,1.69mmol)加入含有7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.90g,1.30mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.33g,2.60mmol)的氯仿(5ml)中，并且搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.48g，0.71mmol，产率54.8％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):674.0[m+h]+。

1687、步骤3：9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉

1688、

1689、在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.22ml，2.22mmol，1m，在thf中)加入冷却至0℃的含有((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(0.35g,2.22mmol)的四氢呋喃(5ml)中。然后加入9-溴-2,8-二氯-10-氟-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.50g,0.74mmol)，并且在0℃搅拌5分钟，使其温热至室温并且搅拌12小时。完成后，将反应混合物用1n盐酸溶液稀释，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(380.0mg，0.48mmol，产率64.3％)，其为无色固体。lcms(esi,m/z):797.2[m+h]+。

1690、步骤4：6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺

1691、

1692、在氮气下，将9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(0.63g,0.79mmol)、[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-2-吡啶基]硼酸(1.03g,1.58mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.06g,0.08mmol)和磷酸钾(0.50g,2.37mmol)在四氢呋喃(3ml)和水(0.6ml)中的溶液在65℃搅拌60分钟。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.60g，0.56mmol，产率71.3％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1065.3[m+h]+。

1693、步骤5：6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺

1694、

1695、将6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.59g,0.55mmol)和n-碘代丁二酰亚胺(0.14g,0.61mmol)在乙酸(10ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，将反应用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.45g，0.38mmol，产率68.2％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1191.5[m+h]+。

1696、步骤6：6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1697、

1698、在氮气下，将6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-碘-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(430mg,0.36mmol)和铜(687.97mg,10.83mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液在0℃搅拌5min。然后加入双[(2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酰基)氧基]铜(4.52g,10.83mmol)，并且在0℃搅拌10分钟。然后将溶液在室温温热，然后在90℃下并且搅拌10分钟。完成后，将所得反应混合物过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(230.0mg，0.15mmol，产率42.2％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1133.45[m+h]+。

1699、步骤7：6-((r)-4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1700、

1701、将6-(8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-5-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(290mg,0.20mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在50℃搅拌10小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用水/乙腈洗脱)、制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，27％b至57％b；波长：254nm；rt1(min)：8.5；运行次数：0)以及手性hplc(柱：chiral artcellulose-sb，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在19min内，50％b至50％b；波长：254/220nm；rt1(min)：4.714；rt2(min)：13.597；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：2ml；1)纯化，以得到6-((r)-4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.9mg，0.017mmol，产率8.2％)和6-((s)-4-((1h-咪唑-5-基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(11.2mg，0.017mmol，产率8.4％)。任意分配标题化合物的立体化学

1702、实例47a：1h nmr(300mhz，甲醇–d4，ppm)δ7.68(s,1h),7.16(s,1h),6.60(s,1h),5.31(d,j＝53.6hz,1h),5.10(s,2h),4.62–4.49(m,2h),4.35–4.16(m,2h),3.99(d,j＝3.6hz,2h),3.27–3.21(m,2h),3.20–3.14(m,1h),3.08–2.94(m,1h),2.45(d,j＝1.5hz,3h),2.40–2.01(m,3h),2.01–1.78(m,3h)。lcms(esi,m/z):651.2[m+h]+。手性hplc：柱：chiral art cellulose-sb，4.6*100mm，3μm；流动相a：hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；进样体积：5ul ml；保留时间：2.140min(第一个峰)。

1703、实例47b：1h nmr(300mhz，甲醇–d4，ppm)δ7.68(s,1h),7.16(s,1h),6.60(s,1h),5.31(d,j＝53.6hz,1h),5.10(s,2h),4.59–4.50(m,2h),4.33–4.18(m,2h),4.04–3.96(m,2h),3.30–3.20(m,2h),3.20–3.16(m,1h),3.11–2.95(m,1h),2.50–2.40(m,3h),2.40–2.05(m,3h),2.05–1.85(m,3h)。lcms(esi,m/z):651.2[m+h]+。手性hplc：柱：chiralartcellulose-sb，4.6*100mm，3μm；流动相a：hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；进样体积：5ul ml；保留时间：6.450min(第二个峰)。

1704、实例48：6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1705、

1706、合成路线

1707、

1708、步骤1：5-(2-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1709、

1710、在氮气下，在0℃向含有2-[[(1r)-1-(2-氨基-3-吡啶基)乙基]氨基]乙醇(0.39g,2.12mmol))的四氢呋喃(70ml)中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1m，在thf中)(1.90ml,1.90mmol)，并且在0℃搅拌5min。将混合物转移至7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.50g,1.63mmol)在四氢呋喃(70ml)中的混合物中，并且在室温搅拌5h。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到5-(2-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.60g，0.47mmol，产率28.9％)，其为无色固体。lcms(esi,m/z):1079.4[m+h]+。

1711、步骤2：7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1712、

1713、将5-(2-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.60g,0.47mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)和2,2,2-三氟乙酸(5ml)中的溶液在室温搅拌10min。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过strata-x-c柱纯化，以得到7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(380.0mg，0.46mmol，产率96.4％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):709.4[m+h]+。

1714、步骤3：6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1715、

1716、将7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.38g,0.46mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.15g,0.59mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.59g,4.56mmol)在氯仿(10ml)中的溶液在70℃搅拌5小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相快速色谱法(用h2o/乙腈(0至100))和制备型hplc(柱：xselectcsh f-phenyl obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：meoh--制备型；流速：25ml/min；梯度：在8min内，67％b至85％b，85％b；波长：254nm；rt1(min)：6.58；运行次数：0)纯化，以得到6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(68.1mg，0.099mmol，产率18.4％)。lcms(esi,m/z):691.25[m+h]+。

1717、实例48：1h nmr(400mhz，甲醇–d4，ppm)δ7.94(s,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),6.77(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.60(s,1h),6.53(q,j＝6.8hz,1h),5.28(d,j＝53.6hz,1h),5.51–5.35(m,1h),5.35–5.20(m,3h),3.80–3.43(m,2h),3.26–3.09(m,3h),3.09–2.90(m,1h),2.43(d,j＝0.4hz,3h),2.30–2.06(m,3h),2.06–1.80(m,3h),1.75–1.55(m,3h)。

1718、实例49：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1719、

1720、合成路线

1721、

1722、步骤1：3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯

1723、

1724、将((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(163.3mg,0.92mmol)和氢化钠(73.7mg，1.84mmol，纯度60％)在四氢呋喃(9ml)中的溶液在0℃搅拌15min。然后加入n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(90.0mg,0.09mmol)，并且在60℃搅拌1小时。将溶剂用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用二氯甲烷稀释。用水洗涤所得溶液。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.09mmol，产率96％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):1017.5[m+h]+。

1725、步骤2：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1726、

1727、将3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(60.0mg,0.06mmol)在2,2,2-三氟乙酸(6.5ml)中的溶液在50℃搅拌6小时。将溶剂在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱法和制备型hplc用以下条件纯化。(柱：xcelect csh f-pheny obd柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：meoh--制备型；流速：25ml/min；梯度：在8min内，66％b至78％b，78％b；波长：254nm；rt1(min)：7.72)，以得到6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.5mg，0.01mmol，产率16.6％)。lcms(esi,m/z):633.3[m+h]+。

1728、实例49：1h nmr(300mhz,dmso–d6,ppm)δ7.87(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.25(dd,j＝7.3,1.8hz,1h),6.95(s,1h),6.72(s,2h),6.50(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),6.42(s,1h),6.00(s,2h),5.12(d,j＝56.2hz,1h),4.81(s,2h),4.60(m,2h),4.26(m,1h),4.12(m,1h),3.85(d,j＝5.4hz,2h),3.47–3.33(m,2h),2.80(m,1h),2.38–2.30(m,3h),2.29(s,3h),2.11–1.94(m,1h),1.90–1.68(m,1h)

1729、实例50：(r)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1730、

1731、合成路线

1732、

1733、步骤1：(r)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

1734、

1735、将(r)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(163.2mg,0.92mmol)和氢化钠(73.7mg,1.84mmol，纯度60％)在四氢呋喃(9ml)中的溶液在0℃搅拌15min。然后加入n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(90.0mg,0.09mmol)，并且在60℃搅拌1小时。将溶剂用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用二氯甲烷稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到(r)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.09mmol，产率96％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):1017.2[m+h]+。

1736、步骤2：(r)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1737、

1738、将(r)-(3-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(95.0mg,0.09mmol)在2,2,2-三氟乙酸(3ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。将溶剂在真空下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过反相色谱法和制备型hplc用以下条件纯化。(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，39％b至69％b，69％b；波长：254nm；rt1(min)：6.5；运行次数：0)，以得到(r)-6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(11.9mg，0.018mmol，产率98.9％)。lcms(esi,m/z):677.3[m+h]+。

1739、实例50：1h nmr(300mhz,dmso–d6,ppm)δ7.88(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.28(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),6.94(s,1h),6.72(s,2h),6.51(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),6.42(s,1h),6.02(s,2h),4.82(s,2h),4.68–4.48(m,2h),4.05–3.89(m,2h),3.85(d,j＝4.7hz,2h),3.26–3.13(m,1h),3.10–2.90(m,2h),2.75–2.57(m,1h),2.40–2.13(m,5h),1.90(m,1h),1.80(m,1h),1.67(m,2h)

1740、实例51：1-(2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2(1h)-酮

1741、

1742、合成路线

1743、

1744、步骤1：1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吡啶-2(1h)-酮

1745、

1746、将1h-吡啶-2-酮(4.00g,42.06mmol)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(18ml,84.12mmol)和氢化钠(5.04g，126.18mmol，纯度60％)在n,n-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。将反应溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且将反应混合物用h2o稀释，用乙酸乙酯萃取并且用饱和盐水洗涤。然后将有机层干燥、过滤并且蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱)纯化，以得到1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]吡啶-2-酮(1.36g，4.15mmol，产率9.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):254.2[m+h]

1747、步骤2：1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1h)-酮盐酸盐

1748、

1749、将1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]吡啶-2-酮(1.36g,5.37mmol)在hcl/1,4-二噁烷(40.8ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。将溶剂在真空下浓缩，以得到1-(2-羟基乙基)吡啶-2(1h)-酮盐酸盐(1.00g，粗品)。lc-ms:(esi,m/z):140.2[m+h]

1750、步骤3：甲磺酸2-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙酯

1751、

1752、将1-(2-羟基乙基)吡啶-2-酮(400.0mg，粗品)、甲磺酸酐(651.0mg,3.74mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.6ml,9.20mmol)在二氯甲烷(9ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩，以得到甲磺酸2-(2-氧代-1-吡啶基)乙酯(400.0mg，粗品)。

1753、步骤4：1-(2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基氨基)乙基)吡啶-2(1h)-酮

1754、

1755、将2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙胺(322.9mg,1.84mmol)和甲磺酸2-(2-氧代-1-吡啶基)乙酯(400.0mg，粗品)在二氯甲烷(9ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗脱)纯化，以得到1-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基氨基]乙基]吡啶-2-酮(170.0mg,0.46mmol)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):297.2[m+h]+。

1756、步骤5：1-(2-(2-羟基乙基氨基)乙基)吡啶-2(1h)-酮盐酸盐

1757、

1758、将1-[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基氨基]乙基]吡啶-2-酮(270.0mg,0.91mmol)在二甲基亚砜(5ml)和hcl在1,4-二噁烷(2.6ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。将溶剂在真空下浓缩，以得到1-[2-(2-羟基乙基氨基)乙基]吡啶-2-酮盐酸盐(165.9mg，粗品)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):183.0[m+h]

1759、步骤6：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(2-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1760、

1761、将1-[2-(2-羟基乙基氨基)乙基]吡啶-2-酮盐酸盐(165.9mg，粗品)和氢化钠(109.2mg，2.73mmol，纯度60％)在四氢呋喃(8ml)中的溶液在0℃搅拌10min。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-氯-5-氟-3h-喹唑啉-4-酮(279.0mg,0.46mmol)，并且在65℃搅拌2小时。将溶剂用1n hcl淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(2-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(110.0mg，0.12mmol，产率26.8％)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):775.2[m+h]

1762、步骤7：1-(2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2(1h)-酮

1763、

1764、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(2-(2-氧代吡啶-1(2h)-基)乙基氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(115.0mg,0.15mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(100.3mg,0.19mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.07ml,0.45mmol)在乙腈(3.8ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脱)纯化，以得到1-(2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2(1h)-酮(100.0mg，0.12mmol，产率83.7％)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):757.2[m+h]+

1765、步骤8：1-(2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2(1h)-酮

1766、

1767、将1-[2-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]吡啶-2-酮(100.0mg,0.13mmol)在2,2,2-三氟乙酸(5.6ml)中的溶液在50℃搅拌6小时。将溶剂在真空下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过反相色谱法和制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，20％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：10.38；运行次数：0)，以得到1-[2-[7-[6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]吡啶-2-酮(23.6mg，0.05mmol，产率24.1％)。lcms(esi,m/z):517.2[m+h]+。

1768、实例51：1h nmr(300mhz,dmso–d6,ppm)δ8.28(s,1h),7.57(dd,j＝6.8,2.1hz,1h),7.34(m,1h),7.12(s,1h),6.73(s,2h),6.43(s,1h),6.30(d,j＝10.0hz,1h),6.09(m,1h),4.52(m,2h),4.29–4.03(m,4h),3.82(m,2h),2.33(d,j＝2.3hz,3h)

1769、实例52：6-[13-[(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1770、

1771、合成路线

1772、

1773、步骤1：5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1774、

1775、将氢化钠(117.5mg，2.94mmol，纯度60％)和2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(354.8mg,1.96mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg,0.49mmol)，并且将其加热至65℃。然后将混合物溶液搅拌2小时。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用水/乙腈(0％至100％)洗脱)纯化，以得到5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(250.0mg，0.28mmol，产率58.1％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):760.2[m+h]+。

1776、步骤2：6-[13-[(2-氨基-3-吡啶基)甲基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1777、

1778、将5-(2-(((2-氨基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(235.9mg,1.55mmol)在乙腈(10ml)中的溶液在25℃搅拌5min。然后加入苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(262.1mg,0.50mmol)，并且在25℃搅拌0.5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到6-[13-[(2-氨基-3-吡啶基)甲基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.0mg，0.13mmol，产率32.4％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):742.2[m+h]+。

1779、步骤3：6-[13-[(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1780、

1781、将6-[13-[(2-氨基-3-吡啶基)甲基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(30.0mg,0.04mmol)和n-氯代丁二酰亚胺(5.9mg,0.04mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在50℃搅拌2小时。完成后，将反应溶液用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并并且用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到(22.0mg，0.039mmol，产率29.8％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):776.2[m+h]+。

1782、

1783、步骤4：6-[13-[(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1784、将6-[13-[(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(22.0mg,0.03mmol)在二氯甲烷(3.0ml)和2,2,2-三氟乙酸(0.6ml)中的溶液在50℃搅拌3小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(5/1)洗脱)纯化，以得到7.5mg粗品，其为黄色固体。

1785、将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，33b至63b；254nm；rt1：6.5；以得到6-[13-[(2-氨基-5-氯-3-吡啶基)甲基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.1mg，0.0057mmol，产率20.2％)。lcms(esi,m/z):536.3[m+h]+。

1786、实例52：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.42(s,1h),7.89(d,j＝2.5hz,1h),7.35(d,j＝2.5hz,1h),7.20(s,1h),6.76(s,2h),6.45(s,1h),6.27(s,2h),4.83(s,2h),4.74–4.60(m,2h),3.92(d,j＝4.1hz,2h),2.36(s,3h)。

1787、实例53a和53b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1788、

1789、合成路线

1790、

1791、

1792、步骤1：7-溴-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1793、

1794、将7-溴-6-氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(5.00g,16.92mmol)和碳酸铯(16.64g,50.77mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(6.0ml,33.84mmol)，并且在60℃搅拌48小时。完成后，将反应用饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱)纯化，以得到7-溴-6-氯-5,8-二氟-3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(5.00g，11.76mmol，产率69.5％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):424.9[m+h]+

1795、步骤2：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1796、

1797、在氮气下，将[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-2-吡啶基]硼酸(3.31g,8.46mmol)、7-溴-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.80g,4.23mmol)、三叔丁基磷鎓四氟硼酸盐(490.45mg,1.69mmol)、氟化钾(491.2mg,8.46mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(875.2mg,0.85mmol)在1,4-二噁烷(18.0ml)和水(3.6ml)中的溶液在65℃搅拌1小时。完成后，将反应在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.30g，1.87mmol，产率44.4％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):693.3[m+h]+

1798、步骤3：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1799、

1800、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.30g,1.88mmol)和n-碘代丁二酰亚胺(1.27g,5.63mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(6ml)和甲醇(6ml)中的溶液在0℃搅拌2分钟。然后加入三氟乙酸(0.02g,0.19mmol)，并且在0℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和亚硫酸钠淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.2g，1.46mmol，产率78.1％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):819.1[m+h]+

1801、步骤4：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

1802、

1803、在氮气下，将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.20g,1.46mmol)和铜(0.28g,4.39mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(12.0ml)中的溶液在0℃搅拌5分钟。然后加入双[(2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酰基)氧基]铜(1.84g,4.39mmol)，并且在0℃搅拌10分钟。然后将溶液在室温温热，然后在90℃下并且搅拌1小时。完成后，将反应过滤；将滤液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5/1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.10g，1.44mmol，产率98.6％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):761.2[m+h]+

1804、步骤5：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮

1805、

1806、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(500.0mg,0.66mmol)和四丁基氟化铵(685.7mg,2.63mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液在50℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/5)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(270.0mg，0.42mmol，产率65.1％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):631.2[m+h]+。

1807、步骤6：5-(2-(((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮

1808、

1809、将氢化钠溶液(85.5mg，2.14mmol，纯度60％)加入含有(r)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(155.1mg,0.86mmol)的四氢呋喃(1.0ml)中，冷却至0℃。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(270.0mg,0.43mmol)，并且在0℃搅拌5分钟，然后将反应在65℃搅拌20分钟。完成后，将反应用盐酸淬灭。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙腈/水(4/1)洗脱)纯化，以得到5-(2-(((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(200.0mg，0.25mmol，产率59％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):792.3[m+h]+。

1810、步骤7：6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1811、

1812、将5-(2-(((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(200.0mg,0.25mmol)、n,n-二异丙基乙胺(162.8mg,1.26mmol)和在氯仿(3.0ml)中的溶液在25℃搅拌3分钟。然后加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(128.2mg,0.50mmol)，并且在70℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脱)纯化，以得到6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(110.0mg，0.14mmol，产率56.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):774.2[m+h]+。

1813、步骤8：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1814、

1815、将6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.0mg,0.13mmol)在2,2,2-三氟乙酸(2.0ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙腈/水(4/1)洗脱)纯化，以得到50mg粗品。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，29％b至59％b；波长：254nm；rt1(min)：6.5，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.6mg，0.027mmol，产率21.2％)和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(15.2mg，0.028mmol，产率22％)。任意分配标题化合物的立体化学。

1816、实例53a：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.57(s,1h),7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.70–7.56(m,1h),6.83(s,2h),6.72–6.61(m,1h),6.49(s,1h),6.37(q,j＝6.8hz,1h),5.69(s,2h),4.49–4.38(m,1h),4.29–4.15(m,1h),3.64(dd,j＝15.6,7.2hz,1h),3.39(dd,j＝15.4,6.2hz,1h),2.36(s,3h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(esi,m/z):534.1[m+h]+。

1817、实例53b：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.57(s,1h),7.96(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.64(dd,j＝7.5,1.9hz,1h),6.83(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.51–6.45(m,1h),6.42–6.34(m,1h),5.76(s,2h),4.59–4.46(m,1h),4.35–4.24(m,1h),3.69(dd,j＝15.5,6.6hz,1h),3.40–3.33(m,1h),2.36(s,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(esi,m/z):534.1[m+h]+。

1818、实例54：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1819、

1820、合成路线

1821、

1822、步骤1：n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-3-[[3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯

1823、

1824、将[3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇(40.2mg,0.30mmol)和氢化钠(20.4mg，0.51mmol，纯度60％)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液在0℃搅拌10分钟。然后加入n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.10mmol)，并且在65℃搅拌2小时。完成后，将反应用盐酸淬灭。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1/20)洗脱)纯化，以得到n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-3-[[3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，0.056mmol，产率54.9％)，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1071.3[m+h]+

1825、步骤2：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1826、

1827、将n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-3-[[3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲氧基]-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(60.0mg,0.056mmol)在2,2,2-三氟乙酸(1ml)中的溶液在50℃搅拌6小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，27％b至57％b；波长：254nm)，以得到6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-((3-(二甲基氨基)氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(19.1mg，0.030mmol，产率53.5％)。lc-ms:(esi,m/z):631.2[m+h]+

1828、实例54：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95–7.79(m,1h),7.39–7.22(m,1h),6.99(s,1h),6.74(s,2h),6.56–6.48(m,1h),6.44(s,1h),6.02(s,2h),4.87–4.78(m,2h),4.71–4.60(m,2h),4.60–4.55(m,1h),4.53–4.46(m,1h),4.38(d,j＝6.1hz,2h),4.33(d,j＝6.1hz,2h),3.99–3.84(m,2h),2.41–2.31(m,3h),2.14(s,6h)。

1829、实例55：3-(((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物

1830、

1831、合成路线

1832、

1833、步骤1：3-(((4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物

1834、

1835、将氢化钠(14.7mg,0.61mmol)和(3-甲基-1,1-二氧代-硫杂环丁烷-3-基)甲醇(46.1mg,0.31mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液在0℃搅拌20分钟。然后加入n-[3-[[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]甲基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(150.0mg,0.15mmol)，并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵淬灭，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到粗产物。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱)纯化，以得到3-(((4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(70.0mg，0.07mmol，产率51.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):890.3[m+h]+

1836、步骤2：3-(((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物

1837、

1838、将3-(((4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(70.0mg,0.07mmol)和三氟乙酸(2ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙腈/水(1/1)洗脱)纯化，以得到3-(((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(21.7mg，0.03mmol，产率42.5％)。lc-ms:(esi,m/z):650.2[m+h]+

1839、实例55：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95–7.86(m,1h),7.37–7.28(m,1h),6.99(d,j＝0.7hz,1h),6.75(s,2h),6.59–6.49(m,1h),6.45(s,1h),6.07(s,2h),4.84(s,2h),4.68–4.55(m,2h),4.42–4.27(m,2h),4.16(d,j＝14.3hz,2h),3.91(d,j＝14.3hz,4h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),1.41(s,3h)。

1840、实例56：4-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)哒嗪-3-胺

1841、

1842、合成路线

1843、

1844、步骤1：4-(氨基甲基)哒嗪-3-胺

1845、

1846、向3-氨基哒嗪-4-甲腈(2.00g,16.65mmol)在含有盐酸(0.1ml,0.2mmol,2n)的乙醇(20ml)中的混合物中加入pd/c(2.00g,6.33mmol)，并且将混合物在氢气下在25℃搅拌4小时。过滤后，将有机层在真空下浓缩。将该粗产物直接用于下一步而不经纯化。由此得到4-(氨基甲基)哒嗪-3-胺(1.70g，粗品)，其为棕色固体。lcms(esi,m/z):124.1[m+h]+。

1847、步骤2：4-(((2-(苄氧基)乙基)氨基)甲基)哒嗪-3-胺

1848、

1849、将4-(氨基甲基)哒嗪-3-胺(800.0mg，粗品)、苄氧基乙醛(0.91ml,6.46mmol)、氰基硼氢化钠(410.0mg,6.51mmol)和乙酸(0.07ml,1.17mmol)在甲醇(8ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化。由此得到4-(((2-(苄氧基)乙基)氨基)甲基)哒嗪-3-胺(300.0mg，1.16mmol，产率18％)，其为红色油状物。lcms(esi,m/z):259.1[m+h]+。

1850、步骤3：2-(((3-氨基哒嗪-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

1851、

1852、向4-(((2-(苄氧基)乙基)氨基)甲基)哒嗪-3-胺(200.0mg,0.77mmol)在2,2,2-三氟乙酸(2ml)中的混合物中，将混合物搅拌在80℃搅拌过夜。完成后，将有机层在真空下浓缩。将该粗产物直接用于下一步而不经纯化。由此得到2-(((3-氨基哒嗪-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(110.0mg，粗品)，其为红色油状物。lcms(esi,m/z):169.1[m+h]+。

1853、步骤4：5-(2-(((3-氨基哒嗪-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮

1854、

1855、将氢化钠(18mg,0.75mmol)和2-(((3-氨基哒嗪-4-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(45mg,0.27mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物在0℃搅拌10min。然后在0℃加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(150.0mg,0.24mmol)，将混合物在65℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/1)洗脱)纯化。由此得到5-(2-(((3-氨基哒嗪-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(100.0mg，0.13mmol，产率53.7％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):761.3[m+h]+。

1856、步骤5：4-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)哒嗪-3-胺

1857、

1858、将5-(2-(((3-氨基哒嗪-4-基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯喹唑啉-4(3h)-酮(100.0mg,0.13mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(102.0mg,0.2mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.06ml,0.39mmol)在乙腈(1ml)中的混合物在25℃搅拌2小时。完成后，将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3/2)洗脱)纯化。由此得到4-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)哒嗪-3-胺(70.0mg，0.09mmol，产率71.7％)，其为浅黄色固体。lcms(esi,m/z):743.2[m+h]+。

1859、步骤6：4-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)哒嗪-3-胺

1860、

1861、向4-((9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)哒嗪-3-胺(70.0mg,0.09mmol)在2,2,2-三氟乙酸(1ml)中的混合物中，将混合物在60℃搅拌4小时。完成后，将溶液在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，29％b至59％b；波长：254nm；rt1(min)：6.5.由此得到4-((9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)哒嗪-3-胺(12.2mg，0.02mmol，产率25.8％)。lcms(esi,m/z):503.00[m+h]+。

1862、实例56：1h nmr(300 mhz,dmso-d6)δ8.37(s,1h),8.35(d,j＝4.7hz,1h),7.21(s,1h),7.02(d,j＝4.8 hz,1h),6.76(s,2h),6.45(s,1h),6.38(s,2h),4.80(s,2h),4.76-4.69(dd,j＝7.6,4.0 hz,2h),3.98(d,j＝5.4 hz,2h),2.36(d,j＝1.5 hz,3h)。

1863、实例57：6-(4-((2-氨基-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1864、

1865、合成路线

1866、

1867、步骤1：3-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶

1868、

1869、在氮气下，在0℃向3-溴-2-氯-吡啶-4-甲醛(5.00g,22.68mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入二乙氨基三氟化硫(7.30g,45.34mmol)。将所得溶液在25℃搅拌2小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。反应混合物用水稀释。所得溶液用二氯甲烷萃取，合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱)纯化，以得到3-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶(5.00g，20.62mmol，产率90.9％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):243.9[m+h]+

1870、步骤2：3-溴-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺

1871、

1872、将3-溴-2-氯-4-(二氟甲基)吡啶(850.0mg,3.51mmol),4-甲氧基苄胺(0.92ml,7.01mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.35g,10.52mmol)在二甲基亚砜(5ml)中的溶液在100℃搅拌2小时。完成后，将溶剂冷却至室温。将残余物通过c18硅胶快速色谱法(用乙腈/水(在30min内，5％至95％)洗脱)纯化，以得到3-溴-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(800.0mg，2.33mmol，产率66.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):345.1[m+h]+

1873、步骤3：4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟腈

1874、

1875、在氮气下，将3-溴-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(3.00g,8.74mmol)、四(三苯基膦)钯(1.20g,1.04mmol)和氰化锌(5.10g,43.59mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入在125℃搅拌2小时。完成后，用水使反应淬灭。反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4/1)洗脱)纯化，以得到4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟腈(2.00g，6.91mmol，产率79.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):290.1[m+h]+

1876、步骤4：3-(氨基甲基)-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺

1877、

1878、在0℃加入4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟腈(300.0mg,1.04mmol)和氢化铝锂(120.0mg,3.16mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液，并且在0℃搅拌2小时。完成后，将反应用水(0.1ml)淬灭。将反应混合物用15％氢氧化钠溶液(0.1ml)和水(0.3ml)稀释。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过快速色谱法(用乙腈/水洗脱)纯化，以得到3-(氨基甲基)-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(80.0mg，0.27mmol，产率26.3％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):294.1[m+h]+

1879、步骤5：3-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺

1880、

1881、将3-(氨基甲基)-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(900.0mg,3.07mmol)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.97ml,4.51mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.26g,9.75mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在90℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱)纯化，以得到3-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(350.0mg，0.77mmol，产率25.3％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):452.2[m+h]+

1882、步骤6：2-(((4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇

1883、

1884、将3-(((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-(二氟甲基)-n-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(300.0mg,0.66mmol)在hcl/1,4-二噁烷(3ml,12mmol)中的溶液在25℃搅拌3小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。粗产物无需纯化即可直接用于下一步。lc-ms:(esi,m/z):338.3[m+h]+

1885、步骤7：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

1886、

1887、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(140.0mg,0.23mmol)和2-(((4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(100.0mg,0.30mmol)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液在室温搅拌。然后在0℃加入氢化钠(84.0mg，1.4mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在70℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。反应混合物用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙腈/水(在30min内，5％至95％)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(85.0mg，0.0914mmol，产率40％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):930.3[m+h]+

1888、步骤8：6-(8-氯-4-((4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1889、

1890、将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5-(2-(((4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)甲基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(300.0mg,0.32mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(240.0mg,0.46mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(150.0mg,0.98mmol)在乙腈(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，用水使反应淬灭。反应混合物用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙腈/水(在30min内，5％至95％)洗脱)纯化，以得到6-(8-氯-4-((4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg，0.21mmol，产率68％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):912.3[m+h]+

1891、步骤9：6-(4-((2-氨基-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1892、

1893、将6-(8-氯-4-((4-(二氟甲基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.0mg,0.11mmol)在三氟乙酸(2.0ml)中的溶液在60℃搅拌3小时。完成后，在真空下对溶剂进行浓缩。利用制备型hplc纯化产物，所用条件如下：柱：xbridge prep obd c18柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：meoh--制备型；流速：25ml/min；梯度：在8min内，69％b至78％b，78％b；波长：254nm；rt1(min)：6.68；运行次数：0，以得到6-(4-((2-氨基-4-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(42.5mg，0.07mmol，产率70.3％)。lc-ms:(esi,m/z):552.2[m+h]+

1894、实例57：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,1h),8.13(d,j＝5.1hz,1h),7.48–7.14(m,2h),6.87–6.67(m,3h),6.43(d,j＝18.0hz,3h),5.11-5.06(m,2h),4.57-4.46(m,2h),3.68-3.34(m,2h),2.36(d,j＝2.3hz,3h)

1895、实例58：(r)-3-(1-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺

1896、

1897、合成路线

1898、

1899、步骤1：(r)-6-(4-(1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1900、

1901、向(r)-6-(4-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(270.0mg,0.36mmol)在乙腈(1ml)中的混合物中加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(68.0mg,0.38mmol)，并且在室温搅拌1小时。完成后，将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1/4)洗脱)纯化。由此得到(r)-6-(4-(1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(260.0mg，0.31mmol，产率87.2％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):834.2[m+h]+。

1902、步骤4：(r)-3-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺

1903、

1904、将(r)-6-(4-(1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(110.0mg,0.13mmol)、碳酸铯(130.0mg,0.4mmol)、brettphos pd g3(15.0mg,0.02mmol)和甲胺(0.6ml,1.2mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的混合物在氮气下在100℃搅拌1小时。完成后，将有机层在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(47/3)洗脱。由此得到(r)-3-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺(90.0mg，0.11mmol，产率87％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):785.3[m+h]+。

1905、步骤3：(r)-3-(1-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺

1906、

1907、将(r)-3-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺(90.0mg,0.11mmol)在2,2,2-三氟乙酸(3ml)中的混合物在60℃搅拌3小时。完成后，将混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prepobd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，29％b至59％b；波长：254nm；rt1(min)：6.5.由此得到3-[(1r)-1-[7-[6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-n5-甲基-吡啶-2,5-二胺(14.6mg，0.027mmol，产率23.4％)。lcms(esi,m/z):545.25[m+h]+。

1908、实例58：1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ8.51(s,1h),7.46(dd,j＝2.8,1.7hz,1h),7.27(d,j＝1.0hz,1h),7.26–7.24(m,1h),6.76–6.65(m,1h),6.58(s,1h),4.56-4.46(m,1h),4.39-4.29(m,1h),3.75-3.64(m,1h),3.61-3.51(m,1h),2.80(s,3h),2.44(d,j＝1.6hz,3h),1.63(d,j＝6.8hz,3h)。

1909、实例59：(s)-4-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇

1910、

1911、合成路线

1912、

1913、步骤1：(s)-4-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇

1914、

1915、将(s)-9-溴-8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉(50.0mg,0.107mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(58.0mg,0.215mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(7.5mg,0.0107mmol)和碳酸钠(45.5mg,0.429mmol)在乙腈(2.15ml)和水(0.54ml)中的溶液在氮气下在80℃搅拌60分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm中，过滤以去除固体，并且在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50×30mm，5μm；流动相a：0.1％氢氧化铵水溶液，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，40％b至80％b；波长：240nm；柱温：25℃。由此得到(s)-4-(8-氯-4-甲基-2-((2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇(20.5mg，产率36％)。lc-ms:(esi,m/z):529.1[m+h]+

1916、实例59：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),7.76(dd,j＝8.3,1.1hz,1h),7.40(ddd,j＝8.2,6.3,1.7hz,1h),7.31–7.11(m,3h),7.07(s,1h),6.97(d,j＝2.4hz,1h),4.92–4.86(m,2h),4.72–4.55(m,2h),4.07–3.88(m,4h),3.58–3.50(m,1h),3.31(s,3h),3.21–3.14(m,1h),3.05–2.92(m,1h),2.64–2.50(m,2h),2.38–2.30(m,1h),2.02–1.57(m,4h)。

1917、实例60：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1918、

1919、合成路线

1920、

1921、步骤1：3-((9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺

1922、

1923、在0℃向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(649.6mg,4.08mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(326.4mg，8.16mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌30min。然后加入3-((9-溴-2,8-二氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(900.0mg,2.04mmol)，并且在25℃搅拌3小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(7/3)洗脱)纯化，以得到3-((9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(422.1mg，0.67mmol，产率33％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):563.1[m+h]+

1924、步骤2：3-((8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺

1925、

1926、将3-((9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(50.0mg,0.089mmol)、双(频哪醇合)二硼(45.0mg,0.177mmol),1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)(6.5mg,0.0089mmol)和乙酸钾(17.4mg,0.177mmol)在1,4-二噁烷(0.9ml)中的溶液在氮气下在100℃搅拌3.5小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm中，过滤以去除固体，并且在真空中浓缩，以得到棕色油状物，将其不经纯化即直接用于下一步骤中(40mg粗品)。

1927、步骤3：6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

1928、

1929、将(3-((8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(40.0mg,0.065mmol)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(38.6mg,0.15mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(5.3mg,0.0076mmol)和碳酸钠(32.1mg,0.303mmol)在乙腈(1.5ml)和水(0.38ml)中的溶液在氮气下在80℃搅拌60分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm中，过滤以去除固体，并且在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect cshprep c18，50×30mm，5μm；流动相a：0.1％甲酸水溶液，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，5％b至50％b；波长：240nm；柱温：25℃。由此得到6-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(7.4mg，产率15％)。lc-ms:(esi,m/z):659.2[m+h]+

1930、实例60：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.28(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),6.95(s,1h),6.72(s,2h),6.52(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),6.44(s,1h),6.03(s,2h),5.20(d,j＝53.7hz,1h),4.89–4.76(m,2h),4.68–4.54(m,2h),4.09–3.76(m,4h),3.07–2.92(m,2h),2.82–2.65(m,2h),2.35(d,j＝2.2hz,3h),2.13–1.57(m,6h)。

1931、实例61：4-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇

1932、

1933、合成路线

1934、

1935、步骤1：4-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇

1936、

1937、将3-((9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(40mg,0.071mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(38mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(5.0mg,0.0071mmol)和碳酸钠(30mg,0.28mmol)在乙腈(1.4ml)和水(0.35ml)中的溶液在氮气下在80℃搅拌60分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm中，过滤以去除固体，并且在真空中浓缩。将粗物质通过sfc用以下条件纯化：柱：synergi polar rp，150x21.2mm，5μm；流动相：0.1％氢氧化铵的甲醇溶液；流速：70ml/min；梯度：在5min内等度30％；波长：225nm；柱温：40℃。由此得到4-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇(26.0mg，产率58％)。lc-ms:(esi,m/z):627.1[m+h]+

1938、实例61：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),7.91(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.84–7.67(m,1h),7.41(ddd,j＝8.2,6.5,1.5hz,1h),7.31(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),7.28–7.16(m,3h),7.11(s,1h),6.99–6.96(m,1h),6.54(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),6.04(s,2h),5.19(d,j＝53.1hz,1h),5.02–4.76(m,2h),4.76–4.53(m,2h),4.09–3.79(m,4h),3.11–2.69(m,4h),2.14–1.60(m,6h)。

1939、实例62：3-((8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-9-(萘-1-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺

1940、

1941、合成路线

1942、

1943、步骤1：3-((8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-9-(萘-1-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺

1944、

1945、将3-((9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(40mg,0.071mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(萘-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(36mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(5.0mg,0.0071mmol)和碳酸钠(30mg,0.28mmol)在乙腈(1.4ml)和水(0.35ml)中的溶液在氮气下在80℃搅拌60分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm中，过滤以去除固体，并且在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50×30mm，5μm；流动相a：0.1％氢氧化铵水溶液，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，40％b至80％b；波长：222nm；柱温：25℃。由此得到3-((8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-9-(萘-1-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(31.7mg，产率73％)。lc-ms:(esi,m/z):611.2[m+h]+

1946、实例62：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.13–7.96(m,2h),7.91(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.62(dd,j＝8.3,7.0hz,1h),7.55(ddd,j＝8.2,6.6,1.5hz,1h),7.51–7.38(m,3h),7.31(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),7.14(s,1h),6.54(dd,j＝7.3,5.0hz,1h),6.04(s,2h),5.19(d,j＝54.7hz,1h),4.99–4.77(m,2h),4.77–4.54(m,2h),4.03–3.78(m,4h),3.10–2.70(m,4h),2.17–1.46(m,6h)。

1947、实例63：3-((8-氯-9-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺

1948、

1949、合成路线

1950、

1951、步骤1：3-((8-氯-9-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺

1952、

1953、将3-((9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(40mg,0.071mmol)、2-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(34.6mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(5.0mg,0.0071mmol)和碳酸钠(30mg,0.28mmol)在乙腈(1.4ml)和水(0.35ml)中的溶液在氮气下在80℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm中，过滤以去除固体，并且在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50×30mm，5μm；流动相a：0.1％甲酸水溶液，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，5％b至50％b；波长：235nm；柱温：25℃。由此得到3-((8-氯-9-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(40mg，产率94％)。lc-ms:(esi,m/z):601.2[m+h]+

1954、实例63：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.33–7.26(m,2h),7.23(t,j＝7.5hz,1h),7.03(d,j＝6.3hz,2h),6.52(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),6.02(s,2h),5.20(d,j＝52.6hz,1h),4.93–4.77(m,2h),4.68–4.59(m,2h),4.08–3.78(m,4h),3.11–2.88(m,5h),2.85–2.59(m,3h),2.12–1.59(m,8h)。

1955、实例64：(3-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯基)甲醇

1956、

1957、合成路线

1958、

1959、步骤1：(3-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯基)甲醇

1960、

1961、将3-((9-溴-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)甲基)吡啶-2-胺(40mg,0.071mmol)、(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲醇(33mg,0.14mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(5.0mg,0.0071mmol)和碳酸钠(30mg,0.28mmol)在乙腈(1.4ml)和水(0.35ml)中的溶液在氮气下在80℃搅拌60分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm中，过滤以去除固体，并且在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50×30mm，5μm；流动相a：0.1％氢氧化铵水溶液，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，20％b至60％b；波长：254nm；柱温：25℃。由此得到(3-(4-((2-氨基吡啶-3-基)甲基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯基)甲醇(29.9mg，产率71％)。lc-ms:(esi,m/z):591.2[m+h]+

1962、实例64：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.89(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.48–7.31(m,4h),7.27(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),7.11(s,1h),6.52(dd,j＝7.3,4.9hz,1h),6.03(s,2h),5.30–5.11(m,2h),4.92–4.76(m,2h),4.64(dd,j＝5.7,2.8hz,2h),4.57(d,j＝5.7hz,2h),3.96(q,j＝10.4hz,2h),3.91–3.84(m,2h),3.08–2.86(m,3h),2.83–2.73(m,1h),2.06–1.62(m,6h)。

1963、实例65a和65b：(r)-8-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺和(r)-8-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺

1964、

1965、合成路线

1966、

1967、步骤1：8-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉2-氧化物

1968、

1969、将6,7-二氢异喹啉-8(5h)-酮盐酸盐(46.80g,254.88mmol)和3-氯过氧苯甲酸(74.76g,433.26mmol)在二氯甲烷(500ml)中的溶液在25℃搅拌18小时。完成后，将所得混合物用饱和亚硫酸钠淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(1:1)洗脱)纯化，以得到8-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉2-氧化物(19.80g，116.52mmol，产率45.7％)，其为棕色油状物。lc-ms:(esi,m/z):164.1[m+h]+

1970、步骤2：1-(苄基氨基)-6,7-二氢异喹啉-8(5h)-酮

1971、

1972、将三乙胺(29.02g,286.80mmol)、分子筛(与8-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉2-氧化物具有相同的质量(15.60g))和溴[三(1-吡咯烷基)]鏻六氟磷酸盐(57.94g,124.26mmol)依次加入8-氧代-5,6,7,8-四氢异喹啉2-氧化物(15.60g,95.58mmol)和苄胺(25.61g,239.04mmol)在无水1,2-二氯乙烷(500ml)中的溶液中。将所得混合物在25℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物过滤，并且将母液用氯化铵溶液稀释并且用二氯甲烷萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并且通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(95:5)洗脱)纯化，以得到1-(苄基氨基)-6,7-二氢异喹啉-8(5h)-酮(7.20g，28.26mmol，产率29.5％)，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):253.1[m+h]+

1973、步骤3：(r)-2-((1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙烷-1-醇和(s)-2-((1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙烷-1-醇

1974、

1975、将1-(苄基氨基)-6,7-二氢异喹啉-8(5h)-酮(5.80g,22.99mmol)、2-氨基乙烷-1-醇(3.51g,57.47mmol)和异丙醇钛(iv)(20ml,67.55mmol)在甲醇(80ml)中的溶液在25℃搅拌30min。然后加入氰基硼氢化钠(4.33g,68.96mmol)并且在80℃搅拌67小时。完成后，将反应混合物用水淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过手性制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：chiral art cellulose-sb，7*25cm，10μm；流动相a：co2，流动相b：甲醇(0.1％2m nh3-meoh)；流速：250ml/min；梯度：等度35％b；柱温(℃)：35；反压(bar)：100；波长：254nm；rt1(min)：7.03；rt2(min)：8.08；样品溶剂：甲醇-----制备型；进样体积：3ml；运行次数：13，以得到(r)-2-((1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙烷-1-醇(1.30g，4.07mmol，产率17.7％)和(s)-2-((1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙烷-1-醇(1.50g，4.89mmol，产率21.3％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):298.2[m+h]+

1976、步骤4：5-(2-(((r)-1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮

1977、

1978、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，在0℃向(r)-2-((1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙烷-1-醇(1.07g,3.61mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(9.02ml，9.02mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌1小时。在氮气下，在25℃将反应混合物加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(2.00g,3.01mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌1.5小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到5-(2-(((r)-1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(3.02g，2.04mmol，产率67.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):942.3[m+h]+

1979、步骤5：(8r)-n-苄基-8-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺

1980、

1981、类似于如一般程序b中所述。将5-(2-(((r)-1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(2.90g,1.97mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(601.3mg,2.36mmol)和n,n-二异丙基乙胺(763.2mg,5.91mmol)在氯仿(40ml)中的溶液在70℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到(8r)-n-苄基-8-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(1.10g，1.15mmol，产率58.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):924.3[m+h]+

1982、步骤6：(8r)-n-苄基-8-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺

1983、

1984、在0℃向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(337.4mg,2.12mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入氢化钠(169.5mg，4.24mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在25℃搅拌30min。然后在25℃加入(8r)-n-苄基-8-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(980.0mg,1.06mmol)，并且在40℃搅拌1.5小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(60:40)洗脱)纯化，以得到(8r)-n-苄基-8-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(550.6mg，0.50mmol，产率47.1％)。lc-ms:(esi,m/z):1047.4[m+h]+

1985、步骤7：(r)-8-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺和(r)-8-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺

1986、

1987、将(8r)-n-苄基-8-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(530.0mg,0.48mmol)在三氟乙酸(10ml)和三氟甲磺酸(1ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridgeprep c18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在20min内，20％b至50％b，50％b；波长：254/220nm；rt1(min)：18.6，以得到(r)-8-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(75.4mg，0.10mmol，产率21.1％)和(r)-8-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(44.2mg，0.06mmol，产率12.4％)。lc-ms:(esi,m/z):717.3[m+h]+

1988、实例65a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.82(d,j＝5.1hz,1h),6.81(s,2h),6.47(d,j＝5.4hz,2h),6.02(t,j＝5.7hz,1h),5.56–4.99(m,3h),4.43–4.37(m,2h),4.15(d,j＝10.2hz,1h),4.03(d,j＝10.5hz,1h),3.64–3.57(m,1h),3.40–3.34(m,1h),3.16–3.04(m,2h),3.00(s,1h),2.83–2.75(m,2h),2.66–2.58(m,1h),2.36(d,j＝1.2hz,3h),2.27–2.16(m,2h),2.14–1.90(m,3h),1.84–1.59(m,5h)。lc-ms:(esi,m/z):717.3[m+h]+

1989、实例65b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.82(d,j＝5.1hz,1h),6.81(s,2h),6.47(d,j＝4.8hz,2h),6.05(t,j＝5.4hz,1h),5.36(s,2h),5.19(s,1h),4.52–4.37(m,2h),4.13–4.05(m,2h),3.74–3.60(m,1h),3.38–3.31(m,1h),3.16–3.03(m,2h),3.00(s,1h),2.83–2.75(m,2h),2.67–2.60(m,1h),2.36–2.32(m,3h),2.21–2.09(m,2h),2.08–1.96(m,3h),1.93–1.59(m,5h)。lc-ms:(esi,m/z):717.3[m+h]+

1990、实例66a和66b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-铵

1991、

1992、合成路线

1993、

1994、步骤1：(r)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮

1995、

1996、在0℃向(r)-2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(3.63g,8.61mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入氢化钠(1.53g，38.28mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在0℃搅拌30min。然后在0℃将反应混合物加入7-溴-2-氯-5,6,8-三氟喹唑啉-4(3h)-酮(3.00g,9.57mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌5小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(60:40)洗脱)纯化，以得到(r)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(8.40g，4.93mmol，产率51.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):714.1[m+h]+

1997、步骤2：(r)-3-(1-(9-溴-2-氯-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺

1998、

1999、将(r)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-溴-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(8.40g,4.93mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(1.51g,5.92mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.91g,14.8mmol)在氯仿(25ml)中的溶液在70℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到(r)-3-(1-(9-溴-2-氯-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.50g，1.96mmol，产率39.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):696.1[m+h]+

2000、步骤3：6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2-氯-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2001、

2002、在氮气下，在-78℃向(r)-3-(1-(9-溴-2-氯-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(600.0mg,0.86mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(0.79ml，1.03mmol，1.3m，在四氢呋喃中)，并且将反应在-78℃搅拌20min。然后在-78℃加入氯化锌(1.29ml，2.58mmol，2m，在2-甲基四氢呋喃中)。将反应在-78℃搅拌5min并且在25℃搅拌20min。将混合物转移至双(三苯基膦)氯化钯(ii)(120.9mg,0.17mmol)和6-溴-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(469.1mg,0.95mmol)在四氢呋喃(5ml)中的混合物中，并且在50℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2-氯-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(410.4mg，0.31mmol，产率36％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1032.4[m+h]+

2003、步骤4：6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2004、

2005、在0℃向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(91.0mg,0.57mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入氢化钠(57.2mg，1.43mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在25℃搅拌30min。然后在25℃加入6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2-氯-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(410.0mg,0.31mmol)，并且在40℃搅拌5小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(93:7)洗脱)纯化，以得到6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(180.3mg，0.15mmol，产率52.9％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1155.5[m+h]+

2006、步骤5：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-铵

2007、

2008、将6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(76.0mg,0.06mmol)在三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，36％b至61％b，61％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(21.4mg，0.03mmol，产率54.6％)和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8,10-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-铵(21.4mg，0.03mmol，产率54.6％)。lc-ms:(esi,m/z):675.2[m+h]+

2009、实例66a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.63(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),6.86(s,2h),6.66(q,j＝4.8hz,1h),6.49(s,1h),6.31(q,j＝6.6hz,1h),5.73(s,2h),5.28(d,j＝54.3hz,1h),4.48–4.18(m,2h),4.15–3.98(m,2h),3.73–3.57(m,1h),3.46–3.41(m,1h),3.17–3.03(m,2h),3.00(s,1h),2.91–2.74(m,1h),2.36(d,j＝1.8hz,3h),2.28–2.12(m,1h),2.11–1.94(m,2h),1.94–1.66(m,3h),1.56(d,j＝6.6hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):675.2[m+h]+

2010、实例66b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(dd,j＝5.1,1.8hz,1h),7.64(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.86(s,2h),6.65(q,j＝5.1hz,1h),6.49(s,1h),6.32(q,j＝6.9hz,1h),5.82(s,2h),5.28(d,j＝53.7hz,1h),4.54–4.38(m,1h),4.33–4.19(m,1h),4.07(s,2h),3.79–3.63(m,1h),3.47–3.37(m,1h),3.18–3.03(m,2h),3.00(s,1h),2.92–2.74(m,1h),2.37(d,j＝1.5hz,3h),2.23–2.12(m,1h),2.11–1.93(m,2h),1.92–1.70(m,3h),1.57(d,j＝6.6hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):675.2[m+h]+

2011、实例67：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2012、

2013、合成路线

2014、

2015、步骤1：((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲醇

2016、

2017、在0℃将氢化铝锂(97.7mg,2.57mmol)加入(3s,6s)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(叔丁基)6-甲基酯(250.0mg,0.86mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并且在70℃搅拌1小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭。在25℃搅拌20min后，将混合物过滤。滤液经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以得到((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲醇(158.2mg，0.76mmol，产率88.3％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):178.1[m+h]+

2018、步骤2：(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2019、

2020、在氮气下，在0℃向((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲醇(41.3mg,0.20mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.24ml，0.24mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌15min。在氮气下，在25℃将反应混合物加入n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(80.0mg,0.08mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:9)洗脱)纯化，以得到(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70.3mg，0.06mmol，产率74.9％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1049.4[m+h]+

2021、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2022、

2023、将(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg,0.05mmol)在三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，58％b至63％b，63％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.01，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12.6mg，0.02mmol，产率32.6％)。lc-ms:(esi,m/z):709.1[m+h]+

2024、实例67：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.63(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),6.82(s,2h),6.67(q,j＝4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.25(q,j＝6.9hz,1h),5.69(s,2h),4.52–4.21(m,4h),3.63–3.58(m,1h),3.43–3.35(m,1h),2.92–2.76(m,2h),2.57(d,j＝9.9hz,1h),2.37(s,6h),2.27–2.16(m,1h),1.85–1.67(m,1h),1.60–1.47(m,4h),1.49–1.32(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):709.1[m+h]+

2025、实例68：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2026、

2027、合成路线

2028、

2029、步骤1：((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲醇

2030、

2031、在0℃将氢化铝锂(97.7mg,2.57mmol)加入(3r,6s)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-(叔丁基)6-甲基酯(250.0mg,0.86mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中，并且在70℃搅拌1小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭。在25℃搅拌20min后，将混合物过滤。滤液经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以得到((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲醇(165.2mg，0.85mmol，产率98.7％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):178.1[m+h]+

2032、步骤2：(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2033、

2034、在氮气下，在0℃向((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲醇(72.4mg,0.37mmol)在四氢呋喃(2.5ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.45ml，0.45mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌1小时。在氮气下，在25℃将反应混合物加入n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(150.0mg,0.15mmol)在四氢呋喃(2.5ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌5小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(76.4mg，0.06mmol，产率42.9％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1049.4[m+h]+

2035、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2036、

2037、将(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg,0.05mmol)在三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，36％b至61％b，61％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.6，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(17.1mg，0.02mmol，产率44.5％)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+

2038、实例68：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.90(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.57(dd,j＝7.5,1.2hz,1h),6.75(s,2h),6.60(q,j＝4.9hz,1h),6.41(s,1h),6.19(q,j＝6.6hz,1h),5.59(s,2h),4.45–4.32(m,2h),4.28–4.15(m,2h),3.62–3.49(m,1h),3.38–3.25(m,1h),2.93–2.76(m,2h),2.46–2.37(m,1h),2.36–2.23(m,6h),2.09–1.92(m,1h),1.91–1.72(m,1h),1.50(d,j＝6.6hz,3h),1.45–1.30(m,2h)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+

2039、实例69a和69b和69c和69d：6-((r)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2040、

2041、合成路线

2042、

2043、步骤1：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮

2044、

2045、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(22.54ml，22.54mmol，1m，在四氢呋喃中)加入2-((1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(3.50g,8.30mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液，并且在60℃搅拌20min。然后加入含有7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(5.00g,7.51mmol)的二甲基亚砜(20ml)，并且在60℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(5.00g，4.69mmol，产率62.4％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1066.3[m+h]+

2046、步骤2：6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2047、

2048、类似于如一般程序b中所述。将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(1.20g,1.12mmol)、n,n-二异丙基乙胺(1.44g,11.16mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(360.0mg,1.41mmol)在氯仿(10ml)中的溶液在70℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4.0g，3.81mmol，产率81.4％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1048.3[m+h]+

2049、步骤3：6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2050、

2051、在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(3.81ml，3.81mmol，1m，在四氢呋喃中)加入((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(749.0mg,4.76mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，在25℃搅拌20min。然后加入含有6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.00g,0.95mmol)的四氢呋喃(10ml)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱)纯化，以得到6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600.0mg，0.51mmol，产率53.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1169.5[m+h]+

2052、步骤4：6-((r)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2053、

2054、将6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(590.0mg,0.50mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，35％b至49％b，49％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到两种非对映异构体。将非对映异构体(较快的峰)通过制备型手性hplc用以下条件分离：柱：chiralart cellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：15ml/min；梯度：在23min内，50％b至50％b；波长：220/254nm；rt1(min)：11.224；rt2(min)：18.727；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.8ml，以得到6-((r)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(36.6mg，0.05mmol，产率10.1％)和6-((s)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(34.2mg，0.05mmol，产率9.7％)。将非对映异构体(较慢的峰)通过制备型手性hplc用以下条件分离：柱：chiralart cellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在17min内，50％b至50％b；波长：220/254nm；rt1(min)：8.377；rt2(min)：13.471；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：1ml，以得到6-((r)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(28.6mg，0.04mmol，产率8.1％)和6-((s)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(34.2mg，0.05mmol，产率9.6％)。lc-ms:(esi,m/z):689.2[m+h]+

2055、实例69a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.82(d,j＝1.5hz,1h),6.90(t,j＝1.8hz,1h),6.82(s,2h),6.49(s,1h),6.40(q,j＝6.9hz,1h),5.31(s,2h),4.60–4.44(m,1h),4.43–4.29(m,2h),4.15–3.98(m,1h),3.75–3.63(m,1h),3.63–3.56(m,1h),3.54–3.48(m,2h),3.48–3.38(m,2h),3.21–3.11(m,1h),3.04–2.90(m,1h),2.89–2.78(m,2h),2.37(d,j＝1.5hz,3h),2.18–1.95(m,1h),1.84–1.69(m,1h),1.61(d,j＝6.9hz,4h),1.42–1.22(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):689.2[m+h]+chiralpak ic-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；保留时间：2.426min(较快的峰)

2056、实例69b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.82(d,j＝1.5hz,1h),6.90(t,j＝1.8hz,1h),6.82(s,2h),6.49(s,1h),6.40(q,j＝6.9hz,1h),5.31(s,2h),4.58–4.46(m,1h),4.43–4.39(m,1h),4.37–4.28(m,1h),4.18–4.08(m,1h),3.79–3.63(m,1h),3.63–3.55(m,1h),3.55–3.45(m,3h),3.45–3.37(m,1h),3.19–3.06(m,1h),3.02–2.91(m,1h),2.90–2.79(m,2h),2.37(d,j＝1.2hz,3h),2.07–1.96(m,1h),1.83–1.67(m,1h),1.61(d,j＝6.9hz,3h),1.55–1.42(m,1h),1.39–1.22(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):689.2[m+h]+chiralpak ic-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；保留时间：4.440min(较慢的峰)

2057、实例69c：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.80(d,j＝1.8hz,1h),6.87(t,j＝2.3hz,1h),6.81(s,2h),6.49(s,1h),6.40(q,j＝6.9hz,1h),5.31(s,2h),4.68–4.50(m,1h),4.46–4.40(m,1h),4.39–4.32(m,1h),4.18–4.01(m,1h),3.84–3.66(m,1h),3.66–3.51(m,1h),3.51–3.37(m,4h),3.22–3.03(m,1h),3.01–2.90(m,1h),2.90–2.78(m,2h),2.37(d,j＝1.5hz,3h),2.07–1.92(m,1h),1.81–1.67(m,1h),1.60(d,j＝6.0hz,3h),1.53–1.38(m,1h),1.36–1.21(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):689.2[m+h]+chiralpak ic-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；保留时间：2.188min(较快的峰)

2058、实例69d：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.87(d,j＝2.4hz,1h),7.80(d,j＝1.8hz,1h),6.87(t,j＝2.4hz,1h),6.81(s,2h),6.49(s,1h),6.40(q,j＝6.8hz,1h),5.31(s,2h),4.67–4.49(m,1h),4.47–4.31(m,2h),4.15–4.03(m,1h),3.79–3.69(m,1h),3.63–3.55(m,1h),3.54–3.40(m,2h),3.39–3.36(m,2h),3.17–3.04(m,1h),3.03–2.92(m,1h),2.90–2.75(m,2h),2.37(d,j＝1.5hz,3h),2.15–1.96(m,1h),1.84–1.68(m,1h),1.61(d,j＝6.9hz,3h),1.59–1.50(m,1h),1.35–1.21(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):689.1[m+h]+chiralpak ic-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；hex(0.1％dea):etoh＝50:50；流速：1ml/min；保留时间：4.315min(较慢的峰)

2059、实例70a和70b和70c和70d：6-((r)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2060、

2061、合成路线

2062、

2063、步骤1：6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2064、

2065、在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(3.05ml，3.05mmol，1m，在四氢呋喃中)加入(s)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(580.0mg,3.84mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，在25℃搅拌20min。然后加入含有6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(800.0mg,0.76mmol)的四氢呋喃(10ml)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.3mg，0.34mmol，产率45.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1163.4[m+h]+

2066、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2067、

2068、将6-(4-(1-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(320.0mg,0.27mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，35％b至49％b，49％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到两种非对映异构体。将非对映异构体(较快的峰)通过制备型手性hplc用以下条件分离：柱：chiral artcellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2mnh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在9min内，30％b至30％b；波长：220/254nm；rt1(min)：5.223；rt2(min)：7.249；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.6ml，以得到6-((r)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(25.0mg，0.03mmol，产率12.7％)和6-((s)-4-((r)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23.0mg，0.03mmol，产率12.2％)。将非对映异构体(较慢的峰)通过制备型手性hplc用以下条件分离：柱：chiral artcellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2mnh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在10min内，30％b至30％b；波长：220/254nm；rt1(min)：5.393；rt2(min)：7.934；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.7ml，以得到6-((r)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(19.9mg，0.03mmol，产率10.3％)和6-((s)-4-((s)-1-(5-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(25.9mg，0.04mmol，产率13.7％)。lc-ms:(esi,m/z):683.4[m+h]+

2069、实例70a：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.81(d,j＝1.6hz,1h),6.90(t,j＝2.5hz,1h),6.85(s,2h),6.49(s,1h),6.41(q,j＝7.0hz,1h),5.33(s,2h),4.60–4.22(m,4h),3.78–3.63(m,1h),3.51–3.41(m,1h),3.36–3.28(m,1h),2.98–2.85(m,1h),2.72–2.53(m,1h),2.49–2.40(m,1h),2.37(d,j＝6.8hz,3h),2.33(s,3h),2.27–2.11(m,1h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):683.4[m+h]+chiralpak ic-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1ml/min；保留时间：1.306min(较快的峰)

2070、实例70b：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.88(d,j＝2.4hz,1h),7.82(d,j＝1.2hz,1h),6.90(t,j＝2.5hz,1h),6.85(s,2h),6.49(s,1h),6.41(q,j＝7.0hz,1h),5.33(s,2h),4.64–4.28(m,4h),3.77–3.62(m,1h),3.51–3.42(m,1h),3.38–3.29(m,1h),2.99–2.81(m,1h),2.74–2.55(m,1h),2.48–2.40(m,1h),2.39–2.29(m,6h),2.27–2.10(m,1h),1.61(d,j＝7.2hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):683.3[m+h]+chiralpak ic-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1ml/min；保留时间：2.206min(较慢的峰)

2071、实例70c：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.86(d,j＝2.4hz,1h),7.79(d,j＝1.6hz,1h),6.86–6.80(m,3h),6.48(s,1h),6.43(q,j＝7.0hz,1h),5.33(s,2h),4.68–4.52(m,1h),4.48–4.25(m,3h),3.78–3.64(m,1h),3.53–3.41(m,1h),3.32–3.26(m,1h),2.98–2.84(m,1h),2.71–2.53(m,1h),2.49–2.40(m,1h),2.39–2.28(m,6h),2.27–2.10(m,1h),1.61(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):683.3[m+h]+chiralpak ic-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1ml/min；保留时间：1.330min(较快的峰)

2072、实例70d：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.87(d,j＝2.4hz,1h),7.79(d,j＝1.6hz,1h),6.91–6.76(m,3h),6.48(s,1h),6.43(q,j＝6.9hz,1h),5.33(s,2h),4.62–4.50(m,1h),4.49–4.26(m,3h),3.82–3.68(m,1h),3.58–3.40(m,1h),3.33–3.29(m,1h),2.99–2.88(m,1h),2.73–2.57(m,1h),2.48–2.39(m,1h),2.37(d,j＝2.2hz,3h),2.33(s,3h),2.28–2.12(m,1h),1.61(d,j＝7.0hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):683.4[m+h]+chiralpakic-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1ml/min；保留时间：2.286min(较慢的峰)

2073、实例71：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2074、

2075、合成路线

2076、

2077、步骤1：(s)-4,4-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

2078、

2079、将(s)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(4.00g,15.92mmol)、n,n-二异丙基乙胺(12.35g,95.53mmol)和n,o-二甲基羟胺盐酸盐(4.66g,47.76mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液在25℃搅拌5min。然后加入2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(7.26g,19.11mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相柱快速色谱法(用水/乙腈(7:3)洗脱)纯化，以得到(s)-4,4-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.80g，11.10mmol，产率69.7％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):295.1[m+h]+

2080、步骤2：(s)-2-乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

2081、

2082、在氮气下，将甲基溴化镁(41.62ml，41.62mmol，1m，在四氢呋喃中)加入(s)-4,4-二氟-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.50g,11.89mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中，并且在0℃搅拌2小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过反相柱快速色谱法(用水/乙腈(1:1)洗脱)纯化，以得到(s)-2-乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.10g，7.92mmol，产率66.6％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):250.1[m+h]+

2083、步骤3：(s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇

2084、

2085、在0℃将氢化铝锂(502.5mg,13.24mmol)加入(s)-2-乙酰基-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g,4.41mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中，并且在70℃搅拌1小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭。在25℃搅拌20min后，将混合物过滤。滤液经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以得到(s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇(300.1mg，1.62mmol，产率36.6％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):166.1[m+h]+

2086、步骤4：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2087、

2088、在0℃向(s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇(160.62mg,0.97mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(114.4mg，2.86mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在25℃搅拌30min。然后在25℃加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600.0mg,0.57mmol)，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱)纯化，以得到(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(180.2mg，0.13mmol，产率22.4％)，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1177.4[m+h]+

2089、步骤5：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2090、

2091、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(160.0mg,0.12mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，38％b至63％b，63％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((s)-1-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(34.2mg，0.05mmol，产率36.1％)。lc-ms:(esi,m/z):697.2[m+h]+

2092、实例71：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),7.63(dd,j＝7.6,1.6hz,1h),6.84(s,2h),6.67(q,j＝4.8hz,1h),6.48(s,1h),6.19(d,j＝6.8hz,1h),5.65(s,2h),5.47–5.30(m,1h),4.56–4.20(m,2h),3.72–3.61(m,1h),3.43–3.41(m,1h),3.36–3.27(m,1h),3.11–3.01(m,1h),2.72–2.57(m,1h),2.39–2.23(m,8h),1.57(d,j＝6.4hz,3h),1.30(d,j＝6.4hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):697.2[m+h]+

2093、实例72：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((2-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-基)氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2094、

2095、合成路线

2096、

2097、步骤1：(s)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐

2098、

2099、将(s)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(4.00g,15.08mmol)在盐酸的1,4-二噁烷溶液(30ml,120.00mmol,4.0m)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，以得到(s)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(3.00g，13.84mmol，产率91.8％)，其为浅棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):166.1[m+h]+

2100、步骤2：(s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯

2101、

2102、将(s)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(3.00g,13.84mmol)、甲醛水溶液(6.74g，83.04mmol，纯度37％)和乙酸(166.2mg,2.77mmol)在甲醇(40ml)中的溶液在25℃搅拌10min。然后加入氰基硼氢化钠(4.35g,69.20mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用水淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱)纯化，以得到(s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.40g，12.46mmol，产率90％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):180.1[m+h]+

2103、步骤3：(s)-2-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-醇

2104、

2105、在氮气下，将含有甲基溴化镁的thf(15.63ml，15.63mmol，1m，在四氢呋喃中)加入(s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯(800.0mg,4.47mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到产物，以得到(s)-2-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-醇(400.5mg，2.03mmol，产率45.5％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):180.1[m+h]+

2106、步骤4：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((2-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-基)氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2107、

2108、在0℃向(s)-2-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-醇(119.6mg,0.67mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入氢化钠(133.5mg，3.34mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在25℃搅拌30min。然后在25℃加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((2-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-基)氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700.0mg,0.67mmol)，并且在60℃搅拌5小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(93:7)洗脱)纯化，以得到(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((2-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-基)氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(580.2mg，0.37mmol，产率55.4％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1191.5[m+h]+

2109、步骤5：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((2-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-基)氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2110、

2111、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((2-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-基)氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.17mmol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液在50℃搅拌6小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，40％b至65％b，65％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((2-((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)丙烷-2-基)氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(37.6mg，0.05mmol，产率31.5％)。lc-ms:(esi,m/z):711.3[m+h]+

2112、实例72：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝5.1,1.8hz,1h),7.63(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.81(s,2h),6.66(q,j＝4.8hz,1h),6.48(s,1h),6.18(q,j＝6.6hz,1h),5.71(s,2h),4.50–4.39(m,1h),4.37–4.22(m,1h),3.77–3.48(m,2h),3.44–3.39(m,1h),3.35–3.26(m,1h),2.87–2.65(m,1h),2.51–2.32(m,7h),2.28–2.02(m,1h),1.75–1.47(m,9h)。lc-ms:(esi,m/z):711.3[m+h]+

2113、实例73a和73b：3-((r)-1-((r)-9-(3-氨基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(3-氨基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2114、

2115、

2116、步骤1：n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-5-甲基-苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯

2117、

2118、在氮气下，将磷酸三钾(3.15g,14.85mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.55g,0.74mmol)、n-[3-[(1r)-1-(7-溴-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基)乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(5.00g,7.43mmol)和(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)硼酸(3.19g,7.80mmol)在四氢呋喃(48ml)和水(12ml)中的溶液在80℃搅拌1.5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-5-甲基-苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(4.30g，3.73mmol，产率50.2％)，其为橙色固体。lc-ms:(esi,m/z):957.3[m+h]+

2119、步骤2：n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-6-碘-5-甲基-苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯

2120、

2121、在0℃向n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-5-甲基-苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(4.21g,3.64mmol)在乙酸(30ml)中的溶液中加入n-碘代丁二酰亚胺(0.98g,4.37mmol)，并且在25℃搅拌30min。完成后，将反应混合物用亚硫酸钠饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-6-碘-5-甲基-苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.30g，2.62mmol，产率72％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1083.2[m+h]+

2122、步骤3：n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯

2123、

2124、在氮气下，将碘化亚铜(i)(4.99g,26.19mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(12.58g,65.47mmol)和n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-6-碘-5-甲基-苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.30g,2.62mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液在80℃搅拌70min。完成后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(1.50g，1.24mmol，产率47.5％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):1025.3[m+h]+

2125、步骤4：(3-((1r)-1-(9-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2126、

2127、在0℃向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(382.5mg,2.40mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入氢化钠(96.1mg，2.40mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在25℃搅拌30min。然后在25℃加入n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(1.45g,1.20mmol)，并且在40℃搅拌1.5小时。完成后，将反应在0℃用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(93:7)洗脱)纯化，以得到(3-((1r)-1-(9-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g，0.77mmol，产率64.2％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1048.4[m+h]+

2128、步骤5：3-((r)-1-((r)-9-(3-氨基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(3-氨基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2129、

2130、将(3-((1r)-1-(9-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g,0.77mmol)在三氟乙酸(10ml)和三氟甲磺酸(1ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在12min内，45％b至58％b，58％b；波长：220/254nm；rt1(min)：8.38，以得到两种非对映异构体。将较快的峰通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xselect csh fluoro phenyl，30*150mm，5μm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在7min内，5％b至35％b；波长：254/220nm；rt1(min)：5.4，以得到3-((r)-1-((r)-9-(3-氨基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺(35.2mg，0.05mmol，产率13.5％)。将较慢的峰通过手性制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：chiralpak if，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在10.5min内，85％b至85％b；波长：220/254nm；rt1(min)：6.316；样品溶剂：etoh--hplc，以得到3-((r)-1-((s)-9-(3-氨基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺(62.6mg，0.09mmol，产率23.8％)。lc-ms:(esi,m/z):708.2[m+h]+

2131、实例73a：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.95(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),7.75(d,j＝7.2hz,1h),6.86(d,j＝8.7hz,1h),6.78(dd,j＝7.2,5.1hz,1h),6.51(q,j＝6.6hz,1h),5.36(d,j＝53.7hz,1h),4.46–4.32(m,1h),4.38(d,j＝3.9hz,2h),4.34–4.20(m,1h),3.70(dd,j＝15.6,6.6hz,1h),3.54–3.41(m,2h),3.38–3.32(m,2h),3.18–3.05(m,1h),2.45–2.31(m,4h),2.28–2.20(m,2h),2.14–1.93(m,3h),1.65(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):708.2[m+h]+

2132、实例73b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(d,j＝4.8,1h),7.63(d,j＝6.9hz,1h),6.83(d,j＝8.7hz,1h),6.66(dd,j＝7.2,4.8hz,1h),6.29(q,j＝6.6hz,1h),6.00(s,2h),5.75(s,2h),5.28(d,j＝53.7hz,1h),4.55–4.39(m,1h),4.35–4.17(m,1h),4.09(s,2h),3.69(dd,j＝15.9,7.2hz,1h),3.42–3.33(m,1h),3.15–3.03(m,2h),2.99(s,1h),2.85–2.78(m,1h),2.38–2.33(m,3h),2.21–2.09(m,1h),2.08–1.94(m,2h),1.85–1.77(m,3h),1.57(d,j＝6.6hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):708.2[m+h]+

2133、实例74a和74b：3-((r)-1-((s)-9-(3-氨基-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺和3-((r)-1-((r)-9-(3-氨基-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2134、

2135、合成路线

2136、

2137、步骤1：3-((r)-1-((s)-9-(3-氨基-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺和3-((r)-1-((r)-9-(3-氨基-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2138、

2139、将3-((1r)-1-(9-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.15mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，43％b至73％b，73％b；波长：220/254nm；rt1(min)：6.58，以得到3-((r)-1-((s)-9-(3-氨基-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺(20.9mg，0.03mmol，产率17.3％)和3-((r)-1-((r)-9-(3-氨基-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺(21.7mg，0.03mmol，产率18.1％)。lc-ms:(esi,m/z):766.1[m+h]+

2140、实例74a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.8,1.2hz,1h),7.64(d,j＝6.9hz,1h),6.91(d,j＝9.0hz,1h),6.67(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.33(q,j＝6.9hz,1h),5.75(s,2h),5.52–5.11(m,3h),4.58–4.19(m,2h),4.18–4.03(m,2h),3.82–3.61(m,1h),3.58–3.53(m,1h),3.19–2.93(m,3h),2.95–2.72(m,1h),2.32(s,3h),2.25–1.95(m,3h),1.94–1.73(m,3h),1.57(d,j＝6.6hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):766.1[m+h]+

2141、实例74b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(d,j＝6.6hz,1h),6.91(d,j＝9.0hz,1h),6.67(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),6.32(q,j＝6.9hz,1h),5.76(s,2h),5.50–5.14(m,3h),4.59–4.24(m,2h),4.15–4.00(m,2h),3.82–3.61(m,1h),3.53–3.40(m,1h),3.17–3.02(m,2h),3.00(s,1h),2.91–2.74(m,1h),2.32(s,3h),2.21–2.13(m,1h),2.12–1.96(m,2h),1.93–1.70(m,3h),1.58(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):766.1[m+h]+

2142、实例75a和75b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2143、

2144、合成路线

2145、

2146、步骤1：6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2147、

2148、在氮气下，在-78℃向(r)-3-(1-(9-溴-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(800.0mg,1.12mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.04ml，1.35mmol，1.3m，在四氢呋喃中)，并且将反应在-78℃搅拌20min。然后在-78℃加入氯化锌(1.68ml，3.36mmol，2m，在2-甲基四氢呋喃中)。将反应在-78℃搅拌5min并且在25℃搅拌20min。将混合物转移至四(三苯基膦)钯(194.42mg,0.17mmol)和6-溴-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(441.0mg,1.12mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，并且在80℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700.0mg，0.73mmol，产率65.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):946.3[m+h]+

2149、步骤2：6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2150、

2151、在0℃向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(302.6mg,1.90mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(76.1mg，3.17mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在0℃搅拌30min。然后在0℃将反应混合物加入6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600.0mg,0.63mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌4小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(75:25)洗脱)纯化，以得到6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500.3mg，0.47mmol，产率73.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1069.4[m+h]+

2152、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2153、

2154、将6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg,0.37mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至60％b，60％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(60.3mg，0.08mmol，产率22.7％)和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-3-氟-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.3mg，0.07mmol，产率19％)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+

2155、实例75a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),7.19(s,2h),6.67(q,j＝4.9hz,1h),6.26(q,j＝6.6hz,1h),5.73(s,2h),5.29(d,j＝54.0hz,1h),4.56–4.36(m,1h),4.35–4.18(m,1h),4.08(q,j＝10.3hz,2h),3.75–3.55(m,1h),3.46–3.34(m,1h),3.24–3.02(m,2h),3.06–2.97(m,1h),2.92–2.70(m,1h),2.44–2.25(m,3h),2.23–2.09(m,1h),2.07–2.01(m,2h),1.93–1.66(m,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+

2156、实例75b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.5hz,1h),7.19(s,2h),6.66(q,j＝4.9hz,1h),6.28(q,j＝6.8hz,1h),5.80(s,2h),5.28(d,j＝54.4hz,1h),4.55–4.42(m,1h),4.36–4.21(m,1h),4.07(s,2h),3.76–3.59(m,1h),3.44–3.34(m,1h),3.18–3.01(m,2h),3.00(s,1h),2.87–2.71(m,1h),2.34(s,3h),2.19–2.10(m,1h),2.05–1.89(m,2h),1.89–1.71(m,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+

2157、实例76a和76b：3-((r)-1-(9-((s)-5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺和3-((r)-1-(9-((r)-5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2158、

2159、合成路线

2160、

2161、步骤1：3-((1r)-1-(9-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺

2162、

2163、在氮气下，在-78℃向(r)-3-(1-(9-溴-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(2.40g,3.36mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(3.11ml，4.04mmol，1.3m，在四氢呋喃中)，并且将反应在-78℃搅拌20min。然后在-78℃加入氯化锌(5.05ml，10.09mmol，2m，在2-甲基四氢呋喃中)。将反应在-78℃搅拌5min并且在25℃搅拌20min。将混合物转移至四(三苯基膦)钯(0.58g,0.50mmol)和5-溴-2-氟-n,n-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(1.72g,3.36mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，并且在80℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(9-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(620.4mg，0.58mmol，产率17.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1064.3[m+h]+。

2164、步骤2：3-((1r)-1-(9-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺

2165、

2166、在0℃向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(277.8mg,1.74mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(83.7mg，3.49mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在0℃搅拌30min。然后在0℃将反应混合物加入3-((1r)-1-(9-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(620.0mg,0.58mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并且在50℃搅拌5小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(70:30)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(9-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(311.4mg，0.26mmol，产率45.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1188.5[m+h]+

2167、步骤3：3-((r)-1-(9-((s)-5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺和3-((r)-1-(9-((r)-5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2168、

2169、将3-((1r)-1-(9-(5-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(300.0mg,0.25mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，41％b至66％b，66％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.6；运行次数：0，以得到3-((r)-1-(9-((s)-5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺(20.4mg，0.02mmol，产率11.4％)和3-((r)-1-(9-((r)-5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺(24.3mg，0.03mmol，产率13.6％)。lc-ms:(esi,m/z):708.2[m+h]+

2170、实例76a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.61(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.65(q,j＝4.9hz,1h),6.37(d,j＝8.5hz,1h),6.27(q,j＝6.7hz,1h),6.01(s,2h),5.74(s,2h),5.27(d,j＝54.4hz,1h),4.51–4.39(m,1h),4.31–4.19(m,1h),4.08(q,j＝8.5hz,2h),3.73–3.60(m,1h),3.43–3.32(m,1h),3.16–3.08(m,2h),3.04–2.90(m,1h),2.88–2.74(m,1h),2.40–2.23(m,3h),2.23–1.97(m,3h),1.90–1.71(m,3h),1.54(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):708.2[m+h]+

2171、实例76b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.61(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.65(q,j＝7.5,4.9hz,1h),6.37(d,j＝8.6hz,1h),6.28(q,j＝6.8hz,1h),6.01(s,2h),5.77(s,2h),5.31(d,j＝54.1hz,1h),4.59–4.42(m,1h),4.34–4.22(m,1h),4.14(s,2h),3.76–3.57(m,1h),3.50–3.35(m,1h),3.24–3.00(m,3h),2.88(s,1h),2.42–2.27(m,3h),2.26–2.14(m,1h),2.14–1.98(m,2h),1.90–1.72(m,3h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):708.2[m+h]+

2172、实例77a和77b和77c和77d：4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺和4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺和4-((1s)-1-((9r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

2173、

2174、合成路线

2175、

2176、步骤1：(7r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2177、

2178、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(13.5ml，13.52mmol，1m，在四氢呋喃中)加入(r)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.36g,2.57mmol)在二甲基亚砜(10ml)中的溶液中，并且在60℃搅拌20min。然后将反应混合物加入(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(3.00g,1.43mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液中，并且在60℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物直接通过反相色谱法用以下条件纯化：柱，c18硅胶；流动相，a：水，b：乙腈，b％(在15min内，45％至50％)；检测器，uv 254nm，以得到(7r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(3.00g，3.16mmol，产率70.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):947.3[m+h]+

2179、步骤2：4-(1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

2180、

2181、类似于如一般程序b中所述。将(7r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.80g,2.95mmol),n,n-二异丙基乙胺(1.90g,14.73mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(1.10g,4.42mmol)在氯仿(30ml)中的溶液在70℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱)纯化，以得到4-(1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(1.90g，2.04mmol，产率69.2％)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):929.3[m+h]+

2182、步骤3：4-(1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

2183、

2184、在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.15ml，2.15mmol，1m，在四氢呋喃中)加入(3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(263.2mg,1.61mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌20min。然后将反应混合物加入4-(1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(500.0mg,0.54mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱)纯化，以得到4-(1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(160.3mg，0.15mmol，产率28.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1056.4[m+h]+

2185、步骤4：4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺和4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺和4-((1s)-1-((9r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

2186、

2187、将4-(1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(150.0mg,0.14mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，24％b至50％b，50％b；波长：254/220nm；rt1(min)：7.98，以得到两种非对映异构体。将非对映异构体(较快的峰)通过制备型手性hplc用以下条件分离：柱：chiralpak ie，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2mnh3-meoh)--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在26min内，40％b至40％b；波长：220/254nm；rt1(min)：18.69；rt2(min)：23.25；样品溶剂：etoh--hplc，以得到4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(3.6mg，0.0052mmol，产率3.6％)和4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(4.1mg，0.0059mmol，产率4.1％)。将非对映异构体(较慢的峰)作为4-((1s)-1-((9r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(3.6mg，0.0052mmol，产率3.6％)提交。lc-ms:(esi,m/z):696.2[m+h]+

2188、实例77a：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.55(d,j＝4.8hz,1h),7.55(d,j＝4.9hz,1h),6.61(s,1h),6.42(q,j＝6.8hz,1h),4.68–4.51(m,1h),4.48–4.25(m,3h),3.95–3.77(m,2h),3.74–3.53(m,1h),3.50–3.37(m,1h),3.27–2.95(m,2h),2.84–2.52(m,3h),2.51–2.25(m,4h),1.72(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.2[m+h]+chiralpakie-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝60:40；流速：1ml/min；保留时间：3.476min(较快的峰)

2189、实例77b：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.54(d,j＝4.9hz,1h),7.54(d,j＝5.0hz,1h),6.61(s,1h),6.42(q,j＝6.9hz,1h),4.64–4.49(m,2h),4.49–4.28(m,2h),3.91–3.53(m,3h),3.53–3.36(m,1h),3.24–3.05(m,2h),2.73–2.51(m,3h),2.50–2.34(m,4h),1.72(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.2[m+h]+chiralpak ie-3，4.6×50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝60:40；流速：1ml/min；保留时间：4.579min(较慢的峰)

2190、实例77c：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.54(dd,j＝4.9,2.5hz,1h),7.55(dd,j＝4.9,2.3hz,1h),6.61(s,1h),6.44(q,j＝6.9hz,1h),4.64–4.36(m,4h),3.94–3.79(m,1h),3.80–3.66(m,1h),3.66–3.51(m,1h),3.49–3.36(m,1h),3.27–3.09(m,2h),2.78–2.49(m,3h),2.50–2.24(m,4h),1.72(d,j＝7.0,1.3hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.2[m+h]+

2191、实例78：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2192、

2193、合成路线

2194、

2195、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2196、

2197、在氮气下，在0℃向2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(84.2mg,0.52mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.29ml，1.29mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌1小时。在氮气下，在25℃将反应混合物加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg,0.43mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌5小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(7:3)洗脱)纯化，以得到(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250.3mg，0.22mmol，产率51.2％)。lc-ms:(esi,m/z):1138.4[m+h]+

2198、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2199、

2200、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(230.0mg,0.20mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge shield rp18 obd柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，34％b至50％b，50％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(13.7mg，0.02mmol，产率10.3％)。lc-ms:(esi,m/z):658.1[m+h]+

2201、实例78：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),7.63(dd,j＝7.5,1.7hz,1h),7.03(d,j＝1.2hz,1h),6.81(s,2h),6.76(d,j＝1.2hz,1h),6.67(q,j＝4.8hz,1h),6.48(s,1h),6.24(q,j＝6.7hz,1h),5.66(s,2h),4.66(t,j＝7.2hz,2h),4.52–4.34(m,1h),4.34–4.15(m,1h),3.62(s,4h),3.47–3.36(m,1h),3.13(t,j＝7.2hz,2h),2.36(d,j＝2.4hz,3h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):658.1[m+h]+

2202、实例79：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺

2203、

2204、合成路线

2205、

2206、步骤1：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2207、

2208、向6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300.0mg,0.43mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入n-溴代丁二酰亚胺(69.5mg,0.39mmol)，并且在0℃搅拌0.5小时。完成后，将所得溶液用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(1:1)洗脱)纯化，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(160.0mg，0.19mmol，产率45.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):769.1[m+h]+。

2209、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺

2210、

2211、在氮气下，将6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.19mmol)、碳酸铯(126.9mg,0.39mmol)和(dimeiheptcl)pd(肉桂基)cl(22.6mg,0.02mmol)在1,4-二噁烷(5ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。然后加入甲胺(0.26ml，0.97mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在90℃搅拌3小时。完成后，将所得溶液在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(7:1)洗脱)纯化，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在8min内，30％b至54％b；波长：254/220nm；rt1：8min，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n5-甲基吡啶-2,5-二胺(11.0mg，0.02mmol，产率7.8％)。lc-ms:(esi,m/z):720.2[m+h]+。

2212、实例79：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.42(d,j＝2.6hz,1h),7.01(d,j＝2.7hz,1h),6.82(s,2h),6.48(s,1h),6.24(q,j＝6.6hz,1h),5.28(d,j＝54.5hz,1h),5.02(s,1h),4.79(s,2h),4.50–4.34(m,1h),4.32–4.18(m,1h),4.18–3.95(m,2h),3.72–3.55(m,1h),3.20–3.02(m,3h),3.00(s,1h),2.91–2.77(m,1h),2.68(s,3h),2.46–2.29(m,3h),2.28–2.10(m,1h),2.12–1.96(m,2h),1.94–1.70(m,3h),1.54(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):720.2[m+h]+。

2213、实例80：3-((s)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

2214、

2215、合成路线

2216、

2217、步骤1：7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((s)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2218、

2219、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，在0℃向(s)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(272.6mg,0.90mmol)在二甲基亚砜(5ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.25ml，2.25mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌0.5小时。然后加入含有(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(500.0mg,0.75mmol)的二甲基亚砜(5ml)，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((s)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.0g，粗品)，其为黑色固体。lc-ms:(esi,m/z):947.3[m+h]+。

2220、步骤2：3-((s)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

2221、

2222、类似于如一般程序b中所述。将7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((s)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(900.0mg，粗品)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(157.1mg,0.62mmol)和n,n-二异丙基乙胺(612.8mg,4.75mmol)在氯仿(9ml)中的溶液在70℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到3-((s)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(450.0mg，0.38mmol，产率81.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):929.3[m+h]+。

2223、步骤3：3-((s)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

2224、

2225、在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.94ml,1.94mmol，1m，在四氢呋喃中)加入((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(269.6mg,1.69mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌0.5小时。然后加入含有3-((s)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(450.0mg,0.38mmol)的四氢呋喃(5ml)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到3-((s)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(140.0mg，0.09mmol，产率19.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1052.4[m+h]+。

2226、步骤4：3-((s)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

2227、

2228、将3-((s)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(140.0mg,0.09mmol)在2,2,2-三氟乙酸(2ml)中的溶液在50℃搅拌36小时。完成后，将所得溶液用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：xselect csh fluoro phenyl，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，44％b至69％b；波长：254/220nm；rt1：7.63min，以得到3-((s)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(19.4mg，0.03mmol，产率21.1％)。lc-ms:(esi,m/z):692.2[m+h]+。

2229、实例80：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm))δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),6.82(s,2h),6.49(d,j＝6.5hz,3h),6.26(q,j＝6.8hz,1h),5.29(d,j＝54.6hz,1h),4.72–4.55(m,1h),4.45–4.33(m,1h),4.13(d,j＝10.4hz,1h),4.02–3.83(m,2h),3.72–3.57(m,1h),3.21–2.93(m,3h),2.90–2.72(m,1h),2.37(d,j＝2.3hz,3h),2.13(d,j＝6.3hz,1h),2.08–1.90(m,2h),1.90–1.68(m,3h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):692.2[m+h]+。

2230、实例81：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2231、

2232、合成路线

2233、

2234、步骤1：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2235、

2236、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，向2-[[(1r)-1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]嘧啶-5-基]乙基]氨基]乙醇(11.49g,38.02mmol)在二甲基亚砜(230ml)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(103.69ml，103.69mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物搅拌10分钟在室温。将混合物转移至7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(23.00g,34.56mmol)在二甲基亚砜(230ml)中的溶液中，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):947.3[m+h]+。

2237、步骤2：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2238、

2239、类似于如一般程序b中所述。将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(34.00g,35.87mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(13.60g,53.42mmol)和n,n-二异丙基乙胺(23.12g,178.89mmol)在氯仿(350ml)中的混合物在70℃搅拌1小时。完成后，将反应用水稀释并且用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱)纯化，以得到5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(25g，18.28mmol，产率51％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):929.3[m+h]+。

2240、步骤3：5-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2241、

2242、向[(2r,8s)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲醇(2.05g,12.91mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入氢化钠(688.3mg，17.21mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入含有5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(4.00g,4.30mmol)的四氢呋喃(5ml)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应用1m盐酸淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):1052.4[m+h]+。

2243、步骤4：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2244、

2245、将5-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(5.00g,4.75mmol)在三氟乙酸(150ml)和三氟甲磺酸(15ml)中的混合物在室温搅拌16小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，28％b至48％b，48％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.38，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(494.4mg，0.7144mmol，产率15％)。lcms(esi,m/z):692.2[m+h]+。

2246、实例81：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.37(s,1h),8.28(s,1h),6.80(s,4h),6.46(s,1h),6.15(q,j＝7.0hz,1h),5.26(d,j＝54.7hz,1h),4.47(dd,j＝12.1,6.1hz,1h),4.31(dd,j＝12.0,6.6hz,1h),4.05(dd,2h),3.71(dd,j＝15.6,6.8hz,1h),3.46(dd,j＝15.4,6.2hz,1h),3.18–3.02(m,2h),2.98(s,1h),2.90–2.73(m,1h),2.35(d,j＝2.2hz,3h),2.19–2.09(m,1h),2.09–1.90(m,2h),1.88–1.67(m,3h),1.59(d,j＝6.8hz,3h)。

2247、实例82a和82b：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2248、

2249、合成路线

2250、

2251、步骤1：(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2252、

2253、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，向2-[[(1r)-1-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]嘧啶-5-基]乙基]氨基]乙醇(550.0mg,1.82mmol)在二甲基亚砜(11ml)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(4.96ml，4.96mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物在室温搅拌10min。将混合物加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(1.10g,1.65mmol)在二甲基亚砜(11ml)中的溶液中，并且在60℃搅拌1h。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经进一步纯化即直接使用。lcms(esi,m/z):947.3[m+h]+。

2254、步骤2：5-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2255、

2256、类似于如一般程序b中所述。将(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.30g,2.43mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(920.0mg,3.61mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.56g,12.1mmol)在氯仿(30ml)中的混合物在70℃搅拌1h。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(63:37)洗脱)纯化，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(1.00g，1.07mmol，产率44.3％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):929.3[m+h]+。

2257、步骤3：5-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2258、

2259、在氮气下，向(3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(526.4mg,3.23mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(172.0mg，4.30mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在25℃搅拌0.5小时。然后加入5-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(1.00g,1.08mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1056.4[m+h]+。

2260、步骤4：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2261、

2262、将5-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(1.1g，粗品)在三氟乙酸(20ml)和三氟甲磺酸(2ml)中的溶液在室温搅拌40小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：xselect csh fluoro phenyl，30*150mm，5μm；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在11min内，5％b至13％b；254/220nm；rt1：9.6min，以得到产物。将产物通过制备型手性hplc用以下条件进一步纯化：柱：chiralpak id，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在25min内，20％b至20％b；波长：220/254nm；rt1(min)：7.996；rt2(min)：17.538；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.6ml；运行次数：6，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(34.6mg，0.05mmol，产率4.8％)和5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(36.3mg，0.05mmol，产率5％)。任意分配标题化合物的立体化学。

2263、实例82a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.39(s,1h),8.31(s,1h),6.81(s,4h),6.48(s,1h),6.18(d,j＝6.9hz,1h),4.56–4.43(m,1h),4.39–4.25(m,3h),3.73(dd,j＝15.2,7.0hz,1h),3.61–3.44(m,2h),3.27–3.04(m,3h),2.88–2.58(m,1h),2.48–2.20(m,6h),1.61(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.1[m+h]+，流速：1.0ml/min手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝80:20；流速：1ml/min；保留时间：1.889min(较快的峰)

2264、实例82b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.39(s,1h),8.30(s,1h),6.81(s,2h),6.75(s,2h),6.48(s,1h),6.17(q,j＝6.9hz,1h),4.58–4.42(m,1h),4.44–4.25(m,3h),3.73(dd,j＝15.8,6.6hz,1h),3.60–3.43(m,2h),3.27–3.02(m,3h),2.73–2.54(m,1h),2.48–2.23(m,6h),1.62(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.1[m+h]+，流速：1.0ml/min手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝80:20；流速：1ml/min；保留时间：2.887min(较慢的峰)

2265、实例83a和83b：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2266、

2267、合成路线

2268、

2269、

2270、步骤1：(s)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇

2271、

2272、向(s)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(5.00g,18.85mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入氢化铝锂(2.15g,56.68mmol)，将混合物在70℃搅拌1小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):152.1[m+h]+

2273、步骤2：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2274、

2275、向[(2s)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲醇(650.0mg,4.3mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化钠(215.0mg，5.38mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10min。然后加入5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(1.00g,1.08mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1044.4[m+h]+

2276、步骤3：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2277、

2278、将5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(1.60g,1.53mmol)在三氟乙酸(16ml)和三氟甲磺酸(1.6ml)中的溶液在室温搅拌16小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，31％b至56％b，56％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.7，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(60.6mg，0.09mmol，产率5.7％)和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(64.8mg，0.09mmol，产率5.8％)。

2279、实例83a：lc-ms:(esi,m/z):684.2[m+h]+,1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.39(s,1h),8.30(s,1h),6.81(s,2h),6.75(s,2h),6.48(s,1h),6.15(q,j＝6.8hz,1h),4.57–4.40(m,2h),4.40–4.28(m,2h),3.72(dd,j＝15.8,6.1hz,1h),3.55–3.35(m,2h),3.07–2.88(m,1h),2.78–2.54(m,2h),2.43–2.31(m,6h),2.30–2.10(m,1h),1.61(d,j＝6.8hz,3h)。

2280、实例83b：lc-ms:(esi,m/z):684.1[m+h]+,1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.30(s,1h),6.81(s,4h),6.48(s,1h),6.18(q,j＝6.8hz,1h),4.63–4.50(m,1h),4.46–4.29(m,3h),3.79(dd,j＝15.6,6.3hz,1h),3.60–3.33(m,2h),3.07–2.86(m,1h),2.76–2.54(m,2h),2.42–2.32(m,6h),2.30–2.09(m,1h),1.63(d,j＝6.9hz,3h)。

2281、实例84a和84b：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2282、

2283、合成路线

2284、

2285、步骤1：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2286、

2287、向[(2s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基]甲醇(366.9mg,2.43mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入氢化钠(87.4mg，3.64mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌5min。然后加入5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(566.0mg,0.61mmol)，并且在25℃搅拌10小时。完成后，将溶剂用稀盐酸淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1044.3[m+h]+

2288、步骤2：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2289、

2290、将5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(556.0mg,0.53mmol)在三氟乙酸(7ml)和三氟甲磺酸(0.7ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：x select csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，8％b增加至27％b，27％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9，rt2(min)：10，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(11.1mg，0.02mmol，产率3％)和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(10.5mg，0.02mmol，产率2.9％)。

2291、实例84a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.39(s,1h),8.30(s,1h),6.81(s,2h),6.74(s,2h),6.48(s,1h),6.16–5.75(m,2h),4.53–4.26(m,4h),3.77–3.55(m,2h),3.47(dd,j＝15.0,6.2hz,2h),3.17–2.93(m,2h),2.87–2.65(m,1h),2.37(s,3h),2.13–1.97(m,2h),1.60(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):684.1[m+h]+

2292、实例84b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.29(s,1h),6.81(s,4h),6.48(s,1h),6.20–5.77(m,2h),4.55(dd,j＝12.3,6.6hz,1h),4.44–4.25(m,3h),3.78(dd,j＝15.6,6.3hz,1h),3.67–3.57(m,1h),3.53–3.40(m,2h),3.17–2.93(m,2h),2.87–2.65(m,1h),2.37(s,3h),2.13–1.96(m,2h),1.62(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):684.1[m+h]+

2293、实例85：4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

2294、

2295、合成路线

2296、

2297、步骤1：(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2298、

2299、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，向2-[[(1r)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]哒嗪-4-基]乙基]氨基]乙醇(500.0mg,1.65mmol)在二甲基亚砜(10ml)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(4.51ml，4.51mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物在室温搅拌10min。将混合物转移至7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(1.00g,1.50mmol)在二甲基亚砜(10ml)中的混合物中，并且在60℃搅拌15min。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):947.3[m+h]+。

2300、步骤2：4-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

2301、

2302、类似于如一般程序b中所述。将(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.40g,1.48mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(560.0mg,2.20mmol)和n,n-二异丙基乙胺(952.0mg,7.37mmol)在氯仿(20ml)中的混合物在70℃搅拌1小时。将所得溶液用水稀释并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱)纯化，以得到4-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(750mg，0.80mmol，产率54.6％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):929.3[m+h]+。

2303、步骤3：4-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

2304、

2305、向[(2s)-4,4-二氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲醇(192.0mg,1.27mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入氢化钠(80.0mg，2.0mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10min。然后加入含有4-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(400.0mg,0.43mmol)的四氢呋喃(1ml)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗品不经纯化即用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):1044.4[m+h]+。

2306、步骤4：4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

2307、

2308、将4-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(400.0mg,0.38mmol)在三氟乙酸(1ml)和三氟甲磺酸(0.1ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，8％b至34％b；254/220nm；rt1：9min，以得到4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(35.7mg，0.05mmol，产率13.6％)。lcms(esi,m/z):684.2[m+h]+。

2309、实例85：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.55(d,j＝4.8hz,1h),7.64(d,j＝4.6hz,1h),6.62(s,1h),6.44(q,j＝6.8hz,1h),4.63–4.40(m,4h),3.87–3.80(m,1h),3.65–3.58(m,1h),3.48–3.34(m,1h),3.23–3.03(m,1h),2.96–2.70(m,1h),2.68–2.58(m,4h),2.46(s,3h),2.45–2.24(m,1h),1.72(d,j＝6.9hz,3h)。

2310、实例86：6-((r)-4-((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2311、

2312、合成路线

2313、

2314、步骤1：(r)-5-(2-(((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮

2315、

2316、在氮气下，在0℃将含有(r)-2-(((4-氨基嘧啶-5-基)(环丙基)甲基)氨基)乙烷-1-醇(294mg,1.42mmol))的四氢呋喃(10ml)加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.42ml，1.42mmol，1m，在四氢呋喃中)中。将反应在0℃搅拌5min。将混合物转移至(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-5,8-二氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.00g,1.09mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中，并且在室温搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱)纯化，以得到(r)-5-(2-(((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(250mg，0.23mmol，产率21.1％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):1105.4[m+h]+。

2317、步骤2：(r)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2318、

2319、将(r)-5-(2-(((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(250.0mg,0.23mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法纯化(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)，以得到(r)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(160mg，0.22mmol，产率96.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):735.2[m+h]+。

2320、步骤3：6-((r)-4-((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2321、

2322、将(r)-7-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-(((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)氨基)乙氧基)-6-氯-8-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(150.0mg,0.20mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(150.0mg,0.59mmol)和n,n-二异丙基乙胺(135.0mg,1.04mmol)在氯仿(5ml)中的溶液在70℃搅拌2小时。在真空下去除溶剂。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prepc18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，34％b至62％b，62％b；波长：254/220nm；rt1(min)：6.32，以得到6-((r)-4-((r)-(2-氨基吡啶-3-基)(环丙基)甲基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(47.5mg，0.07mmol，产率32.5％)。lcms(esi,m/z):717.2[m+h]+。

2323、实例86：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.8,1.8hz,1h),7.88(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.81(s,2h),6.68(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),5.79(s,2h),5.44(d,j＝10.1hz,1h),5.27(d,j＝54.4hz,1h),4.66–4.47(m,1h),4.38–4.24(m,1h),4.16–3.94(m,2h),3.94–3.79(m,1h),3.64–3.48(m,1h),3.15–2.91(m,3h),2.91–2.72(m,1h),2.36(s,3h),2.20–1.92(m,3h),1.90–1.65(m,4h),0.80–0.27(m,4h)。

2324、实例87a：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2325、实例87b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2326、

2327、合成路线

2328、

2329、步骤1：(2s,5s)-1-苄基吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(反式混合物)

2330、

2331、向(2s,5r)-1-苄基吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯盐酸盐(顺式混合物)(50.0g,146.27mmol)在四氢呋喃(500ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(290ml，290mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物在-40℃搅拌1小时，然后加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(146ml，146mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在-40℃再搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(97:3)洗脱)纯化，以得到(2s,5s)-1-苄基吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(反式混合物)(4.0g，13.07mmol，产率9％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝306.0。

2332、步骤2：((2s,5s)-1-苄基吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)

2333、

2334、向(2s,5s)-1-苄基吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(反式混合物)(17.7g,57.96mmol)在四氢呋喃(200ml)中的混合物中加入氢化铝锂(115ml，230mmol，2m，在四氢呋喃中)，将混合物在0℃搅拌1小时。将反应用十水硫酸钠淬灭。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱)纯化，以得到((2s,5s)-1-苄基吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)(11.3g，51.06mmol，产率88.1％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝222.3。

2335、步骤3：((2s,5s)-吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)

2336、

2337、将((2s,5s)-1-苄基吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)(4.0g,18.08mmol)和炭载钯(2.0g,1.89mmol)在甲醇(60ml)中的混合物在氢气下在室温搅拌1小时。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝132.1。

2338、步骤4：(6s,8as)-6-(羟基甲基)四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮(反式混合物)

2339、

2340、向((2s,5s)-吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)(2.50g,19.06mmol)在2-丙醇(3ml)中的混合物中加入三甲基硅醇钾(4.90g,38.19mmol)和溴乙酰溴(3.81g,19.07mmol)，将混合物在0℃搅拌10min。完成后，在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(94:6)洗脱)纯化，以得到(6s,8as)-6-(羟基甲基)四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮(反式混合物)(1.50g，8.76mmol，产率46％)，其为黄色油状物。lcms(esi,m/z):172.0[m+h]+。

2341、步骤5：((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(反式混合物)

2342、

2343、将(6s,8as)-6-(羟基甲基)四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮(反式混合物)(1.30g,7.59mmol)和氢化铝锂(3.00g,79.04mmol)在四氢呋喃(40ml)中的混合物在60℃搅拌2小时。将反应用3ml水、3ml 10％氢氧化钠溶液和9ml水淬灭。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(80:20)洗脱)纯化，以得到((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(反式混合物)(692mg，4.40mmol，产率58％)，其为棕色油状物。

2344、步骤6：(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(反式混合物)

2345、

2346、向((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(反式混合物)(650.0mg,4.13mmol)在四氢呋喃(7ml)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(5ml，5.0mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物在室温搅拌10min。然后加入含有n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(750.0mg,0.83mmol)的四氢呋喃(7ml)，在室温搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱)纯化，以得到(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(反式混合物)(620mg，0.60mmol，产率73％)，其为黄色固体。

2347、步骤7：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2348、

2349、将(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(反式混合物)(800.0mg,0.78mmol)在三氟乙酸(10ml)和三氟甲磺酸(1ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，27％b至54％b，54％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9.18.将产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化：柱：chiralpak id，2*25cm，5μm，流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在22min内，85％b至85％b；波长：220/254nm；rt1(min)：14.911；rt2(min)：18.469；样品溶剂：ipa--hplc；进样体积：1.2ml；运行次数：2，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(87.7mg，0.13mmol，产率16.4％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(101.5mg，0.15mmol，产率19％)。任意分配标题化合物的立体化学。

2350、实例87a：lcms(esi,m/z):689.2[m+h]+。1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),6.82(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.24(q,j＝6.8hz,1h),5.70(s,2h),4.50–4.37(m,2h),4.27(dd,j＝11.9,6.7hz,1h),4.16(dd,j＝10.9,5.8hz,1h),3.72–3.55(m,3h),3.54–3.40(m,3h),3.14(t,j＝10.3hz,1h),3.04–2.78(m,3h),2.36(s,3h),2.18–1.99(m,1h),1.85–1.70(m,1h),1.69–1.59(m,1h),1.57(d,j＝6.7hz,3h),1.39–1.22(m,1h)。手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝85:15；流速：1ml/min；保留时间：2.804(较快的峰)。

2351、实例87b：lcms(esi,m/z):689.3[m+h]+。1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(d,j＝7.0hz,1h),6.82(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.25(q,j＝6.9hz,1h),5.73(s,2h),4.51–4.35(m,2h),4.27(dd,j＝11.8,6.7hz,1h),4.14(dd,j＝10.9,5.7hz,1h),3.74–3.56(m,3h),3.56–3.39(m,3h),3.14(t,j＝10.4hz,1h),3.05–2.77(m,3h),2.36(s,3h),2.17–1.98(m,1h),1.85–1.69(m,1h),1.68–1.60(m,1h),1.56(d,j＝6.9hz,3h),1.41–1.18(m,1h)。手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um。(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝85:15；流速：1ml/min；保留时间：3.674(较慢的峰)。

2352、实例88：(r)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-溴-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2353、

2354、合成路线

2355、

2356、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-溴-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2357、

2358、将n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-6-氟-3-[[(2r,8s)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲氧基]-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(100.0g,96.95mmol)在三氟乙酸(700ml)和三氟甲磺酸(70ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱)纯化，以得到(r)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(24.6g，35.60mmol，产率36.7％)。

2359、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-溴-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(36.3mg,0.05mmol)分离出来。lc-ms:(esi,m/z):660.3[m+h]+

2360、实例88：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.85(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.69–7.61(m,1h),6.67(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.48(s,1h),6.38(q,j＝6.8hz,1h),5.20(d,j＝53.8hz,1h),4.40–4.27(m,1h),4.24–4.10(m,3h),3.63–3.50(m,1h),3.46–3.33(m,1h),3.17–3.03(m,3h),2.97–2.82(m,1h),2.33(d,j＝2.1,3h),2.30–1.99(m,3h),1.96–1.72(m,3h),1.55(d,j＝6.9hz,3h)。

2361、实例89：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2362、

2363、合成路线

2364、

2365、步骤1：(2r,7as)-2-乙氧基-7a-((三苯甲基氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪

2366、

2367、向(2r,7as)-7a-((三苯甲基氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪-2-醇(800.0mg,2mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液中加入氢化钠(400.0mg，10mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入碘乙烷(937.0mg,6.0mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(80:20)洗脱)纯化，以得到(2r,7as)-2-乙氧基-7a-((三苯甲基氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪(800mg，1.76mmol，产率87.8％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):428.2[m+h]+

2368、步骤2：((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇

2369、

2370、将(2r,7as)-2-乙氧基-7a-((三苯甲基氧基)甲基)六氢-1h-吡咯嗪(790.0mg,1.85mmol)和4m盐酸在1,4-二噁烷(4ml)中的溶液在25℃搅拌30分钟。完成后，在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱)纯化，以得到((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(140mg，0.76mmol，产率40.9％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):186.1[m+h]+

2371、步骤3：(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)硅烷甲酸叔丁酯

2372、

2373、向((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(60.0mg,0.3200mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物中加入氢化钠(12.0mg，0.50mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入含有n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(100.0mg,0.10mmol)的四氢呋喃(0.5ml)，将混合物在65℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(92:8)洗脱)纯化，以得到(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)硅烷甲酸叔丁酯(77mg，0.07mmol，产率66.2％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1157.4[m+h]+

2374、步骤4：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2375、

2376、将(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)硅烷甲酸叔丁酯(70.0mg,0.06mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在室温搅拌10分钟。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，33％b至58％b，58％b；波长：254/220nm；rt1(min)：7.52，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,7as)-2-乙氧基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.2mg，0.02mmol，产率32.4％)。lc-ms:(esi,m/z):717.2[m+h]+

2377、实例89：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.68–7.59(m,1h),6.81(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.33–6.18(m,1h),5.72(s,2h),4.43(dd,j＝11.9,6.1hz,1h),4.25(dd,j＝11.9,6.8hz,1h),4.15–3.97(m,3h),3.64(dd,j＝15.9,6.9hz,1h),3.49–3.34(m,3h),3.11(dd,j＝10.5,4.9hz,1h),3.00–2.88(m,1h),2.81–2.69(m,1h),2.63(dd,j＝10.5,5.3hz,1h),2.36(d,j＝2.2hz,3h),2.18(dd,j＝13.0,5.9hz,1h),1.96–1.88(m,2h),1.87–1.62(m,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h),1.08(t,j＝7.0hz,3h)。

2378、实例90：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2379、

2380、合成路线

2381、

2382、步骤1：2-[13-[(1r)-1-[2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基]乙基]-7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-3-基]-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯

2383、

2384、在氮气下，将n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(150.0mg,0.15mmol)、8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(51.0mg,0.22mmol)和碳酸铯(145.0mg,0.45mmol)在二甲基亚砜(5ml)中的混合物在80℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到2-[13-[(1r)-1-[2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基]乙基]-7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-3-基]-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(140mg，0.11mmol，产率75.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1201.0[m+h]+

2385、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2386、

2387、将2-[13-[(1r)-1-[2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基]乙基]-7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-3-基]-8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-5-甲酸叔丁酯(140.0mg,0.12mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obdc18柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在10min内，70％b至85％b，85％b；波长：254/220nm；rt1(min)：5.23，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(8-氧杂-2,5-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.6mg，0.02mmol，产率18.7％)。lc-ms:(esi,m/z):660.3[m+h]+

2388、实例90：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.60(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.75(s,2h),6.64(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),6.47–6.40(m,1h),6.26(q,j＝6.7hz,1h),5.81(s,2h),4.47–4.26(m,1h),4.21–4.03(m,1h),3.98–3.74(m,4h),3.62–3.37(m,5h),3.29–3.15(m,2h),2.73–2.72(m,2h),2.33(s,3h),1.51(d,j＝6.8hz,3h)。

2389、实例91a：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((6s,8as)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2390、实例91b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((6r,8ar)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2391、

2392、合成路线

2393、

2394、步骤1：2-(((2s,5s)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氟乙酸

2395、

2396、向[(2s,5s)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-基]甲醇(3.00g,13.56mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物中加入氢化钠(2.16g，54.01mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10min。然后加入(2-氯-2,2-二氟-乙酰基)氧基钠(2.40g,15.74mmol)，并且在60℃搅拌1小时。将反应用1m盐酸淬灭。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(85:15)洗脱)纯化，以得到2-(((2s,5s)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氟乙酸(800mg，2.54mmol，产率18.7％)，其为棕色油状物。lcms(esi,m/z):316.1[m+h]+。

2397、步骤2：2-(((2s,5s)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氟乙酸甲酯

2398、

2399、向2-(((2s,5s)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氟乙酸(800.0mg,2.54mmol)在甲醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(4.0ml,25.14mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。完成后，在真空下去除溶剂。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):330.1[m+h]+。

2400、步骤3：(6s,8as)-3,3-二氟-6-(羟基甲基)四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮

2401、

2402、向2-(((2s,5s)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-2,2-二氟乙酸甲酯(800.0mg,2.43mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入炭载钯(500.0mg,0.47mmol)，将混合物在氢气下在室温搅拌2小时。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱)纯化，以得到(6s,8as)-3,3-二氟-6-(羟基甲基)四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮(230mg，1.11mmol，产率45.7％)，其为无色油状物。lcms(esi,m/z):208.1[m+h]+。

2403、步骤4：((6s,8as)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇

2404、

2405、向(6s,8as)-3,3-二氟-6-(羟基甲基)四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮(190.0mg,0.92mmol)在四氢呋喃(5ml)中的混合物中加入硼烷二甲基硫醚络合物(210.0mg,2.76mmol)，将混合物在60℃搅拌1h。将反应用甲醇淬灭。在真空下去除溶剂。将粗产物不经进一步纯化即直接使用。lcms(esi,m/z):194.1[m+h]+。

2406、步骤5：(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((6s,8as)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2407、

2408、在氮气下，向((6s,8as)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(200.0mg,1.04mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.2ml，1.2mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物在室温搅拌10min。然后加入n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-6-氟-3-[[(6s,8s)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基]甲氧基]-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(400.0mg,0.40mmol)，并且在室温搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(30:70)洗脱)纯化，以得到(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((6s,8as)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.22mmol，产率54.6％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1065.4[m+h]+。

2409、步骤6：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((6s,8as)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((6r,8ar)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2410、

2411、将(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((6s,8as)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg,0.1900mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的混合物在室温搅拌5min。完成后，将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，39％b增加至64％b，64％b；波长：254/220nm；rt(min)：8.6，以得到粗产物。将产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化：柱：chiralpak ie，2*25cm，5um；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在17min内，30％b至30％b；波长：220/254nm；rt1(min)：12.05；rt2(min)：14.89；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.3ml；运行次数：8，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((6s,8as)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(22mg，0.03mmol，产率16.2％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((6r,8ar)-3,3-二氟六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26.7mg，0.04mmol，产率19.6％)。任意分配标题化合物的立体化学。

2412、实例91a：lcms(esi,m/z):725.2[m+h]+。1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.96(d,j＝4.9hz,1h),7.75(d,j＝7.5hz,1h),6.85–6.70(m,1h),6.59(s,1h),6.50(q,j＝6.8hz,1h),4.58–4.36(m,3h),4.31–4.22(m,1h),4.02–3.79(m,2h),3.79–3.34(m,4h),3.28–3.10(m,2h),2.44(d,j＝2.5hz,3h),2.31–2.14(m,1h),2.08–1.92(m,1h),1.85–1.70(m,1h),1.66(d,j＝6.9hz,3h),1.61–1.44(m,1h)。手性hplc：柱：chiralpakie-3，4.6*50mm，3um；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1ml/min；保留时间：3.022(较快的峰)。

2413、实例91b：lcms(esi,m/z):725.2[m+h]+。1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.95(d,j＝5.0hz,1h),7.74(d,j＝7.5hz,1h),6.85–6.70(m,1h),6.59(s,1h),6.51(q,j＝6.8hz,1h),4.55–4.36(m,3h),4.36–4.21(m,1h),4.04–3.79(m,2h),3.79–3.34(m,5h),3.29–3.12(m,1h),2.44(s,3h),2.30–2.13(m,1h),2.07–1.91(m,1h),1.84–1.69(m,1h),1.66(d,j＝6.8hz,3h),1.61–1.45(m,1h)。手性hplc：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3um；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1ml/min；保留时间：3.961(较慢的峰)。

2414、实例92a：6-((r)-2-(((1r,5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2415、实例92b：6-((r)-2-(((1r,5r,7r)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2416、

2417、合成路线

2418、

2419、步骤1：(2s,4r)-4-(2-(苄氧基)乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯

2420、

2421、向(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(30.0g,122.31mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液中加入氢化钠(5.9g，147.5mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟，然后将碘化钠(1.83g,12.23mmol)和((2-溴乙氧基)甲基)苯(26.3g,122.27mmol)加入该混合物中，并且在25℃搅拌1h。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(76:24)洗脱)纯化，以得到(2s,4r)-4-(2-(苄氧基)乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(17.10g，45.06mmol，产率36.8％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):380.2[m+h]+

2422、步骤2：(2s,4r)-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯

2423、

2424、向(2s,4r)-4-(2-(苄氧基)乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(17.1g,44.8mmol)在甲醇(170ml)中的溶液中加入活性炭载钯(9.5g,89.27mmol)，将混合物在氢气大气压下在室温搅拌15小时。完成后，滤出固体。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到(2s,4r)-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(12.8g，44.24mmol，产率98.3％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):290.2[m+h]+

2425、步骤3：(2s,4r)-4-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯

2426、

2427、向(2s,4r)-4-(2-羟基乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(13.6g,47.01mmol)在四氢呋喃(128ml)中的溶液中加入氢化钠(5.6g，140mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入4-甲基苯磺酰氯(18.00g,94.41mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到(2s,4r)-4-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(9.4g，18.86mmol，产率40.1％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):444.2[m+h]+

2428、步骤4：(2s,4r)-4-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

2429、

2430、将(2s,4r)-4-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(9.30g,20.97mmol)在2,2,2-三氟乙酸(20ml)和二氯甲烷(20ml)中的溶液在25℃搅拌20分钟。完成后，在真空下去除溶剂。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):344.1[m+h]+

2431、步骤5：(5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-甲酸甲酯

2432、

2433、将(2s,4r)-4-(2-(甲苯磺酰基氧基)乙氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(6.40g,18.64mmol)和碳酸钾(15.54g,112.63mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液在70℃搅拌1h。完成后，滤出固体。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到(5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-甲酸甲酯(450mg，2.63mmol，产率14.1％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):172.1[m+h]+

2434、步骤6：((5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲醇

2435、

2436、向(5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-甲酸甲酯(420.0mg,2.45mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入氢化铝锂(280.0mg,7.37mmol)，将混合物在0℃搅拌0.5小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭。滤出固体。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到((5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲醇(160mg，1.12mmol，产率45.5％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):144.1[m+h]+

2437、步骤7：(3-((1r)-1-(2-(((5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2438、

2439、在氮气下，向((5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲醇(260.0mg,1.82mmol)在四氢呋喃(9ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.7ml，2.7mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物在25℃搅拌10分钟。然后加入n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(900.0mg,0.89mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到(3-((1r)-1-(2-(((5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.45mmol，产率50.2％)。lc-ms:(esi，m/z)：1015.4[m+h]+。

2440、步骤8：6-((r)-2-(((1r,5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-2-(((1r,5r,7r)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2441、

2442、将(3-((1r)-1-(2-(((5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(480.0mg,0.43mmol)在三氟乙酸(4ml)和三氟甲磺酸(0.4ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：meoh--hplc；流速：25ml/min；梯度：在7min内，20％b至50％b，50％b；波长：254/220nm；rt1(min)：5.5，以得到6-((r)-2-(((1r,5r,7s)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(16.9mg，0.03mmol，产率5.8％)和6-((r)-2-(((1r,5r,7r)-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-7-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.8mg，0.01mmol，产率2％)。任意分配标题化合物的立体化学。

2443、实例92a：lc-ms:(esi,m/z):675.3[m+h]+,1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.61(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.80(s,2h),6.65(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.46(s,1h),6.24(q,j＝6.8hz,1h),5.65(s,2h),4.41(dd,j＝12.0,6.1hz,1h),4.35–4.16(m,3h),4.02(dd,j＝10.8,6.5hz,1h),3.86–3.71(m,1h),3.68–3.53(m,2h),3.45–3.35(m,3h),3.00–2.90(m,1h),2.88–2.80(m,1h),2.58–2.52(m,1h),2.34(d,j＝1.2hz,3h),2.27–2.15(m,1h),1.72–1.58(m,1h),1.55(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):675.3[m+h]+

2444、实例92b：lc-ms:(esi,m/z):675.3[m+h]+,1h nmr(300mhz，甲醇-d6，ppm)δ7.96(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.80(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),6.79(dd,j＝7.6,5.1hz,1h),6.59(s,1h),5.95(q,j＝7.0hz,1h),5.70(q,j＝5.9hz,1h),4.54(dd,j＝11.5,7.8hz,1h),4.46–4.31(m,2h),4.10–3.86(m,2h),3.66(dd,j＝12.6,5.3hz,1h),3.29–3.18(m,1h),3.17–3.09(m,1h),3.00–2.90(m,1h),2.83(dd,j＝13.3,3.9hz,1h),2.51–2.38(m,4h),2.00–1.87(m,1h),1.77(d,j＝7.1hz,3h),1.57(d,j＝6.0hz,3h)。

2445、实例93a和93b和93c和93d：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3s,6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3s,6r,8ar)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3r,6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3r,6r,8ar)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2446、

2447、合成路线

2448、

2449、步骤1：((2s,5s)-吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)

2450、

2451、将((2s,5s)-1-苄基吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)(4.0g,18.08mmol)和炭载钯(2.0g,1.89mmol)在甲醇(60ml)中的混合物在氢气下在室温搅拌1小时。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝132.1。

2452、步骤2：(6s,8as)-6-(羟基甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮(反式混合物)

2453、

2454、向((2s,5s)-吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(反式混合物)(2.30g,17.53mmol)在2-丙醇(23ml)中的溶液中加入三甲基硅醇钾(4.5g,35.07mmol)和2-溴丙酰溴(4.2g,19.29mmol)，将混合物在0℃至室温搅拌16小时。完成后，在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到(6s,8as)-6-(羟基甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮(反式混合物)(900mg，4.86mmol，产率27.7％)，其为无色澄清油状物。lc-ms:(esi,m/z):186.1[m+h]+

2455、步骤3：((6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(反式混合物)

2456、

2457、向(6s,8as)-6-(羟基甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(3h)-酮(反式混合物)(1.2g,6.48mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中加入氢化铝锂(1.5g,38.87mmol)，在65℃搅拌1小时。将反应用十水硫酸钠淬灭。滤出固体。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到((6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(反式混合物)(900mg，5.26mmol，产率81.1％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):172.1[m+h]+

2458、步骤4：6-((9r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(反式混合物)

2459、

2460、向((6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(反式混合物)(588.0mg,3.43mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中加入氢化钠(180.0mg，4.5mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入6-((r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.20g,1.14mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到6-((9r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(反式混合物)(1.02g，1.00mmol，产率87.5％)，其为黄色固体。

2461、步骤5：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3s,6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3s,6r,8ar)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3r,6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3r,6r,8ar)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2462、

2463、将6-((9r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(反式混合物)(600.0mg,0.51mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep c18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到两种非对映异构体。将第一非对映异构体通过制备型手性hplc用以下条件分离：柱：chiralpak if，2*25cm，5μm；流动相a：mtbe(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：meoh:dcm＝1:1--hplc；流速：20ml/min；梯度：在22min内，5％b至5％b；波长：220/254nm；rt1(min)：8.885；rt2(min)：11.376；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.6ml；运行次数：9，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3s,6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(19.6mg，0.03mmol，产率5.3％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3s,6r,8ar)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(19.8mg，0.03mmol，产率5.4％)。将第二非对映异构体通过制备型手性hplc用以下条件分离：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3um；流动相a：hex:dcm＝3:1)(0.1％dea)etoh＝80:20；流速：1ml/min；梯度：0％b至0％b；进样体积：5ulml，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3r,6s,8as)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(48mg，0.07mmol，产率13.5％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((3r,6r,8ar)-3-甲基六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(49.1mg，0.07mmol，产率13.7％)。任意分配标题化合物的立体化学。

2464、实例93a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.64(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.80(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.24(q,j＝6.7hz,1h),5.68(s,2h),4.42(dd,j＝10.7,5.0hz,2h),4.33–4.21(m,1h),4.14(dd,j＝10.8,6.2hz,1h),3.68–3.48(m,4h),3.42–3.33(m,1h),3.15(t,j＝10.9hz,1h),3.06–2.87(m,2h),2.49–2.41(m,1h),2.37(d,j＝2.2hz,3h),2.17–1.96(m,1h),1.88–1.62(m,2h),1.57(d,j＝6.8hz,3h),1.37–1.19(m,1h),0.94(d,j＝6.2hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z)：703.2[m+h]+，手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝80:20；流速：1ml/min；保留时间：1.716min(较快的峰)

2465、实例93b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.80(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.26(q,j＝6.7hz,1h),5.70(s,2h),4.51–4.36(m,2h),4.32–4.20(m,1h),4.11(dd,j＝10.8,6.1hz,1h),3.74–3.44(m,4h),3.44–3.36(m,1h),3.16(t,j＝10.9hz,1h),3.09–2.91(m,2h),2.63–2.53(m,1h),2.37(d,j＝2.3hz,3h),2.18–2.01(m,1h),1.88–1.71(m,1h),1.71–1.60(m,1h),1.57(d,j＝6.8hz,3h),1.37–1.19(m,1h),0.97(d,j＝6.2hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z)：703.2[m+h]+，手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝80:20；流速：1ml/min；保留时间：2.023min(较慢的峰)。

2466、实例93c：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.60(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.79(s,2h),6.65(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.46(s,1h),6.22(q,j＝6.8hz,1h),5.66(s,2h),4.41(dd,j＝12.2,5.8hz,1h),4.33–4.17(m,2h),4.05(dd,j＝10.8,6.1hz,1h),3.73(d,j＝2.8hz,2h),3.67–3.59(m,1h),3.56–3.43(m,1h),3.42–3.32(m,1h),3.27–3.14(m,1h),2.98–2.81(m,1h),2.65–2.53(m,1h),2.35(d,j＝2.3hz,3h),2.29–2.04(m,2h),1.88–1.70(m,1h),1.68–1.42(m,5h),1.03(d,j＝6.2hz,3h)。lc-ms:(esi，m/z)：703.2[m+h]+。手性hplc：柱：chiralcellulose-sb，4.6*100mm，3μm；在254nm处检测；hex(0.1％dea):etoh＝75:25；流速：1ml/min；保留时间：7.850min(较快的峰)

2467、实例93d：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.61(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),6.79(s,2h),6.65(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.46(s,1h),6.23(d,j＝6.8hz,1h),5.66(s,2h),4.41(dd,j＝11.9,6.1hz,1h),4.33–4.16(m,2h),4.05(dd,j＝10.8,6.1hz,1h),3.74(d,j＝2.8hz,2h),3.62(dd,j＝15.7,6.8hz,1h),3.56–3.44(m,1h),3.43–3.33(m,1h),3.28–3.14(m,1h),2.93–2.80(m,1h),2.64–2.55(m,1h),2.35(d,j＝2.3hz,3h),2.30–2.01(m,2h),1.88–1.70(m,1h),1.68–1.44(m,5h),1.03(d,j＝6.2hz,3h)。lc-ms:(esi，m/z)：703.2[m+h]+。手性hplc：柱：chiral cellulose-sb，4.6*100mm，3μm；在254nm处检测；hex(0.1％dea):etoh＝75:25；流速：1ml/min；保留时间：9.376min(较慢的峰)

2468、实例94：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2469、

2470、合成路线

2471、

2472、步骤1：8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷

2473、

2474、将3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.20g,6.00mmol),2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(3.10g,18.1mmol)、氰基硼氢化钠(1.1g,18.1mmol)和钛酸四异丙酯(2.4ml)在甲醇(12ml)中的溶液在室温搅拌1小时。在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到88-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.70g，5.98mmol，产率99.1％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):285.2[m+h]+

2475、步骤2：2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-醇

2476、

2477、将8-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.3g,8.1mmol)在含有4m盐酸的1,4-二噁烷(10ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液在室温搅拌20min。完成后，在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱)纯化，以得到2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-醇(450mg，2.64mmol，产率32.7％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):171.1[m+h]+

2478、步骤3：(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2479、

2480、将2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙烷-1-醇(100.0mg,0.59mmol)和氢化钠(31.0mg，0.78mmol，60％，分散于矿物油中)在四氢呋喃(2ml)中的溶液在0℃搅拌10分钟。然后加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.19mmol)，并且在室温搅拌3小时。完成后，将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(190mg，0.16mmol，产率84.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):171.0[m+h]+

2481、步骤4：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2482、

2483、将(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(170.0mg,0.14mmol)三氟乙酸(2ml)和三氟甲磺酸(0.2ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，23％b至48％b，48％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9.6；以得到6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(59.1mg，0.08mmol，产率58.5％)。lc-ms:(esi,m/z):702.4[m+h]+

2484、实例94：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),6.80(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.25(q,j＝6.7hz,1h),5.66(s,2h),4.48–4.35(m,3h),4.31–4.18(m,1h),3.74–3.49(m,2h),3.32–3.12(m,2h),2.66(t,j＝6.4hz,2h),2.49–2.41(m,2h),2.36(s,3h),2.11(d,j＝10.0hz,2h),2.07(s,3h),1.84–1.70(m,2h),1.70–1.59(m,2h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。

2485、实例95a和95b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((s)-2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((r)-2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2486、

2487、合成路线

2488、

2489、步骤1：2-吗啉代丙烷-1-醇

2490、

2491、将吗啉(500mg,5.74mmol)和1-羟基丙烷-2-酮(850.3mg,11.48mmol)在钛酸四丙酯(1.0ml)和甲醇(5.0ml)中的混合物在25℃搅拌0.5小时。然后加入氰基硼氢化钠(721.3mg,11.48mmol)，并且在80℃搅拌1小时。完成后，在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到2-吗啉代丙烷-1-醇(500.0mg，3.44mmol，产率60％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):146.1[m+h]+。

2492、步骤2：(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2493、

2494、在氮气下，向2-吗啉代丙烷-1-醇(276.8mg,1.91mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.28ml，2.28mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物在25℃搅拌0.5小时。然后加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg,0.38mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:5)洗脱)纯化，以得到(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250.0mg，0.21mmol，产率56.6％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1157.5[m+h]+。

2495、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((s)-2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((r)-2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2496、

2497、将(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(240.0mg,0.21mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，27％b至52％b，52％；254/220nm；rt1：8.9min，以得到产物。将产物通过制备型手性hplc用以下条件进一步纯化：chiralpak ie，2*25cm，5μm；流动相a：hex:二氯甲烷＝3:1(0.5％2m nh3-甲醇)--hplc，流动相b：乙醇--hplc；流速：20ml/min；梯度：在22min内，20％b至20％b；波长：220/254nm；rt1：16.244min rt2(min)：19.107；样品溶剂：etoh；进样体积：0.3ml；运行次数：9，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((s)-2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(22.8mg，0.03mmol，产率16.2％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((r)-2-吗啉代丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(25.9mg，0.04mmol，产率18.4％)。任意分配标题化合物的立体化学。

2498、实例95a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.74–7.55(m,1h),6.81(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.26(q,j＝7.1hz,1h),5.71(s,2h),4.53(dd,j＝11.1,6.3hz,1h),4.49–4.38(m,1h),4.35–4.13(m,2h),3.65(dd,j＝15.5,6.6hz,1h),3.57–3.45(m,4h),3.45–3.33(m,1h),3.03–2.88(m,1h),2.60–2.53(m,4h),2.37(d,j＝2.3hz,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h),1.06(d,j＝6.7hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):677.4[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1ml/min；保留时间：2.981min(较快的峰)。

2499、实例95b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.81(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.39–6.14(m,1h),5.69(s,2h),4.60–4.37(m,2h),4.34–4.08(m,2h),3.65(dd,j＝15.7,6.9hz,1h),3.61–3.47(m,4h),3.44–3.35(m,1h),3.09–2.86(m,1h),2.62–2.53(m,4h),2.37(d,j＝2.3hz,3h),1.57(d,j＝6.8hz,,3h),1.08(d,j＝6.7hz,3h)。手性hplc：柱：chiralpakie-3，4.6*50mm，3um；在254nm处检测；(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1ml/min；保留时间：3.535min(较慢的峰)。

2500、实例96：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2501、

2502、合成路线

2503、

2504、

2505、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2506、

2507、向[(3r)-吗啉-3-基]甲醇盐酸盐(58.58mg,0.38mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物中加入氢化钠(45.76mg，1.14mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10min。然后加入含有6-[13-[(1r)-1-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-吡啶基]乙基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-7-基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.19mmol)的四氢呋喃(3ml)，将混合物在60℃搅拌2h。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱)纯化，以得到(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(120mg，0.11mmol，产率55.7％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1129.4[m+h]+。

2508、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2509、

2510、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(130.0mg,0.12mmol)在三氟乙酸(2ml)和三氟甲磺酸(0.2ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge shield rp18 obd柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，29％b至49％b，49％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.8mg，0.0166mmol，产率14.5％)。lcms(esi,m/z):649.1[m+h]+。

2511、实例96：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),6.82(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.24(q,j＝6.8hz,1h),5.69(s,2h),4.51–4.34(m,1h),4.28–4.12(m,3h),3.81(dd,j＝10.7,2.9hz,1h),3.68–3.55(m,2h),3.44–3.34(m,2h),3.28–3.18(m,1h),3.14–3.00(m,1h),2.85–2.68(m,2h),2.64–2.55(m,1h),2.36(s,3h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。

2512、实例97：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2513、

2514、合成路线

2515、

2516、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2517、

2518、向[(3s)-吗啉-3-基]甲醇盐酸盐(58.6mg,0.38mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物中加入氢化钠(45.8mg，1.14mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10min。然后加入含有(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.19mmol)的四氢呋喃(3ml)，将混合物在60℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱)纯化，以得到(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(130mg，0.12mmol，产率60.4％)。lcms(esi,m/z):1129.4[m+h]+。

2519、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2520、

2521、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(130mg,0.12mmol)在三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge shield rp18 obd柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，29％b至49％b，49％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(15.3mg，0.02mmol，产率13.3％)。lcms(esi,m/z):649.3[m+h]+。

2522、实例97：1h nmr(400mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.96(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),7.75(d,1h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.58(s,1h),6.50(q,j＝6.8hz,1h),4.51–4.32(m,3h),4.32–4.18(m,1h),3.95(dd,j＝11.3,3.1hz,1h),3.88–3.71(m,1h),3.71–3.61(m,1h),3.58–3.41(m,3h),3.29–3.20(m,1h),2.95–2.87(m,2h),2.43(s,3h),1.65(d,j＝6.9hz,3h)。

2523、实例98a和98b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,6r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,6s)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2524、

2525、合成路线

2526、

2527、步骤1：(2s,4r)-2-烯丙基-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯

2528、

2529、向(2s,4r)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(20.0g,80.89mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(161.77ml，161.77mmol，1m，在四氢呋喃中)，将混合物在-78℃搅拌3min，然后加入烯丙基溴(14ml,161.77mmol)，并且在室温搅拌30min。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过反相色谱法(乙腈0-60/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到(2s,4r)-2-烯丙基-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(25g，73.96mmol，产率91.4％)。lcms(esi,m/z):288.2[m+h]+。

2530、步骤2：(2s,4r)-2-(3-溴-2-羟基丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯

2531、

2532、在0℃向(2s,4s)-2-烯丙基-4-氟-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(5.00g,17.41mmol)在乙腈(25ml)和水(25ml)中的溶液中加入三氟乙酸(198.5mg,1.74mmol)和n-溴代丁二酰亚胺(6.20g,35.83mmol)，将混合物在0℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液的ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过反相色谱法(乙腈0-60/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到(2s,4r)-2-(3-溴-2-羟基丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(900mg，2.34mmol，产率13％)，其为红色油状物。lcms(esi)[m+h]+＝384.1/386.1。

2533、步骤3：(2s,4r)-2-(3-溴-2-羟基丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯

2534、

2535、将(2s,4r)-2-(3-溴-2-羟基丙基)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(3.80g,9.89mmol)和含有4m盐酸的二噁烷(8ml,32mmol)在乙腈(40ml)中的混合物在室温搅拌1小时。在真空下去除溶剂。将粗品不经纯化即用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):284.0[m+h]+。

2536、步骤4：(2r,7as)-2-氟-6-羟基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸甲酯

2537、

2538、将(2s,4r)-2-(3-溴-2-羟基丙基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.80g,9.85mmol)和碳酸钾(4.09g,29.57mmol)在乙腈(30ml)中的混合物在室温搅拌1小时。完成后，滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(90:10)洗脱)纯化，以得到(2r,7as)-2-氟-6-羟基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸甲酯(827mg，4.07mmol，产率41.3％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):204.1[m+h]+。

2539、步骤5：(2r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸甲酯

2540、

2541、向(2r,7as)-2-氟-6-羟基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸甲酯(700.0mg,3.44mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入二乙基氨基三氟化硫(1.66g,10.33mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应用甲醇淬灭。在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(97:3)洗脱)纯化，以得到(2r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸甲酯(300mg，1.46mmol，产率42.4％)，其为黄色油状物。lcms(esi,m/z):206.1[m+h]+。

2542、步骤6：((2r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇

2543、

2544、向(2r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-甲酸甲基甲酯(300.0mg,1.46mmol)在四氢呋喃(5ml)中的混合物中加入氢化铝锂(150.0mg,3.95mmol)，将混合物在0℃搅拌1h。将反应用十水硫酸钠淬灭。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将粗品不经纯化即用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):178.1[m+h]+。

2545、步骤7：(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2546、

2547、向((2r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(192.6mg,1.09mmol)在四氢呋喃(5ml)中的混合物中加入氢化钠(67.37mg，1.68mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10min。然后加入含有(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(380.0mg,0.36mmol)的四氢呋喃(2ml)，将混合物在室温搅拌4小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(270mg，0.23mmol，产率62.6％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1189.45[m+h]+。

2548、步骤8：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,6r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,6s)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2549、

2550、将(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(270.0mg,0.23mmol)三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：kinetexevo prep c18，30*150，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：25ml/min；梯度：在10min内，31％b至53％b，53％b；波长：220/254nm；rt1(min)：12.08，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,6r)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.7mg，0.04mmol，产率17.2％)和6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((2r,6s)-2,6-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.3mg，0.007mmol，产率3.3％)。任意分配标题化合物的立体化学。

2551、实例98a：1h nmr(300mhz，甲醇-d4)δ7.97(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),6.80(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.69–6.52(m,2h),5.41(dt,j＝53.3,3.8hz,2h),4.48–4.39(m,3h),4.30–4.28(m,1h),3.83–3.61(m,1h),3.58–3.39(m,3h),3.12–2.83(m,2h),2.78–2.52(m,2h),2.46(s,3h),2.20–1.92(m,2h),1.67(d,j＝6.9hz,3h)。lcms(esi,m/z):709.2[m+h]+。

2552、实例98b：1h nmr(300mhz，甲醇-d4)δ7.97(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.86–7.69(m,1h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.61(s,1h),6.54(q,j＝6.8hz,1h),5.49–5.19(m,2h),4.56–4.39(m,3h),4.36–4.29(m,1h),3.78–3.63(m,1h),3.52–3.47(m,2h),3.38–3.31(m,1h),3.29–3.17(m,2h),2.60–2.12(m,7h),1.67(d,j＝6.9hz,3h)。lcms(esi,m/z):709.2[m+h]+。

2553、实例99a和99b：6-((r)-2-(((6s,8s)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-2-(((6r,8r)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2554、

2555、合成路线

2556、

2557、步骤1：((2s,4s)-氮杂环丁烷-2,4-二基)二甲醇2,2,2-三氟乙醛(反式混合物)

2558、

2559、将(2s,4s)-2,4-双(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700.0mg,3.22mmol)在二氯甲烷(10ml)和2,2,2-三氟乙酸(2ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):118.1[m+h]+。

2560、步骤2：(6s,8s)-8-(羟基甲基)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-酮(反式混合物)

2561、

2562、向((2s,4s)-氮杂环丁烷-2,4-二基)二甲醇2,2,2-三氟乙醛(反式混合物)(380.0mg,3.25mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入三甲基硅醇钾(1.69g,13.17mmol)和2-氯乙酰氯(1.09mg,9.70mmol)，将混合物在室温搅拌16小时。完成后，在真空下去除溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(95:5)洗脱)纯化，以得到(6s,8s)-8-(羟基甲基)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-酮(反式混合物)(250mg，1.59mmol，产率49％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):158.1[m+h]+。

2563、步骤3：(6s,8s)-8-((((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-酮(反式混合物)

2564、

2565、向(6s,8s)-8-(羟基甲基)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-酮(反式混合物)(195mg,1.24mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入氢化钠(130.0mg，3.25mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10min。然后加入含有6-[13-[(1r)-1-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-吡啶基]乙基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-7-基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(650.0mg,0.62mmol)的四氢呋喃(1ml)，将混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到(6s,8s)-8-((((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-酮(反式混合物)(690mg，0.59mmol，产率95.2％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1169.4[m+h]+。

2566、步骤4：6-((r)-2-(((6s,8s)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(反式混合物)

2567、

2568、向(6s,8s)-8-((((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-酮(反式混合物)(680.0mg,0.58mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中加入二异丁基氢化铝(1.74ml，1.74mmol，1m，在甲苯中)，将混合物在-20℃搅拌2小时。将反应用十水硫酸钠淬灭。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(96:4)洗脱)纯化，以得到6-((r)-2-(((6s,8s)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(反式混合物)(210mg，0.18mmol，产率31.3％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):1155.4[m+h]+。

2569、步骤5：6-((r)-2-(((6s,8s)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-2-(((6r,8r)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2570、

2571、将6-((r)-2-(((6s,8s)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(反式混合物)(270.0mg,0.23mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh fluorophenyl，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，35％b至60％b，60％b；波长：254/220nm；rt1(min)：7.22.将产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化：柱：lux 5um cellulose-4，3*25cm，5μm；流动相a：co2，流动相b：meoh(0.1％2m nh3-meoh)；流速：100ml/min；梯度：等度55％b；柱温(℃)：35；反压(bar)：100；波长：220nm；rt1(min)：6.52；rt2(min)：8.07；样品溶剂：meoh(0.1％2m nh3-meoh)；进样体积：2.5ml；运行次数：10，以得到6-((r)-2-(((6s,8s)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(22.4mg，0.03mmol，产率14.2％)和6-((r)-2-(((6r,8r)-4-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-8-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(21.5mg，0.03mmol，产率13.6％)。任意分配标题化合物的立体化学。

2572、实例99a：lcms(esi,m/z):675.2[m+h]+。1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.98(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.77(d,j＝7.2hz,1h),6.80(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.61(s,1h),6.59–6.45(m,1h),4.64–4.39(m,4h),4.39–4.22(m,1h),4.05–3.91(m,1h),3.91–3.78(m,2h),3.78–3.59(m,3h),3.59–3.47(m,1h),3.12–2.77(m,2h),2.46(s,3h),2.37–2.21(m,1h),1.93–1.80(m,1h),1.68(d,j＝6.9hz,3h)。手性hplc：柱：lux 3um cellulose-4，4.6*50mm，3um；meoh(0.1％dea)；流速：4ml/min；保留时间：0.962(较快的峰)。

2573、实例99b：lcms(esi,m/z):675.2[m+h]+。1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.98(dd,j＝5.0,1.7hz,1h),7.78(d,j＝7.3hz,1h),6.80(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.61(s,1h),6.53(q,1h),4.64–4.36(m,4h),4.36–4.26(m,1h),4.02–3.79(m,3h),3.79–3.60(m,3h),3.60–3.45(m,1h),3.15–2.76(m,2h),2.46(s,3h),2.39–2.23(m,1h),2.00–1.81(m,1h),1.68(d,j＝6.9hz,3h)。手性hplc：柱：lux 3um cellulose-4，4.6*50mm，3um；meoh(0.1％dea)；流速：4ml/min；保留时间：1.424(较慢的峰)。

2574、实例100a和100b：4-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-胺和4-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-

2575、

2576、合成路线

2577、

2578、步骤1：(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2579、

2580、将4-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(4.90g,21.39mmol)、二碳酸二叔丁酯(9.33g,42.78mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5.22g,42.78mmol)在二氯甲烷(50ml)中的混合物在25℃搅拌30分钟。完成后，将所得溶液用水稀释并且用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:7)洗脱)纯化，以得到(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.13g，12.56mmol，产率58.7％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):328.9[m+h]+

2581、步骤2：(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸

2582、

2583、在氮气下，将(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,3.04mmol)、双(新戊基新戊基乙二醇)二硼(6.86g,30.38mmol)、乙酸钾(894.3mg,9.11mmol)和xphos pd g2(477.5mg,0.61mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物在80℃搅拌30分钟。完成后，滤出固体并且用二氯甲烷洗涤。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4hco3水溶液)纯化，以得到(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(425mg，1.44mmol，产率47.6％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):295.1[m+h]+

2584、步骤3：(4-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2585、

2586、在氮气下，将3-[(1r)-1-(7-溴-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基)乙基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(826.0mg,1.16mmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(442.7mg,1.51mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(93.9mg,0.12mmol)和磷酸三钾(737.4mg,3.47mmol)在四氢呋喃(8ml)和水(1.6ml)中的混合物在80℃搅拌1小时。完成后，将反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(81:19)洗脱)纯化，以得到(4-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(686mg,0.78mmol,67.24％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):882.2[m+h]+

2587、步骤4：(4-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2588、

2589、在氮气下，向[(2r,8s)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-8-基]甲醇(486.9mg,3.06mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入叔丁醇钠(293.9mg,3.06mmol)，将混合物在0℃搅拌5分钟。然后加入(4-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(900.0mg,1.02mmol)，并且在25℃搅拌30分钟。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(91:9)洗脱)纯化，以得到(4-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(328mg,32.6mmol,32.01％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1005.3[m+h]+

2590、步骤5：4-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-胺和4-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-胺

2591、

2592、将(4-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(280.0mg,0.28mmol)在2,2,2-三氟乙酸(2.7ml)和三氟甲磺酸(0.27ml)中的混合物在25℃搅拌15分钟。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，37％b至62％b，62％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.6，以得到4-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-胺(17.4mg，0.03mmol，产率9.1％)和4-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)苯并[d]噻唑-2-胺(12.9mg，0.02mmol，产率6.5％)。

2593、实例100a：lc-ms：(esi,m/z):665.2[m+h]+,1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.96(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.81–7.63(m,2h),7.25–7.11(m,2h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.51(q,j＝6.9hz,1h),5.31(d,j＝52.9hz,1h),4.51–4.40(m,1h),4.36–4.20(m,3h),3.78–3.64(m,1h),3.58–3.44(m,1h),3.40–3.34(m,1h),3.27–3.16(m,2h),3.09–2.96(m,1h),2.36–2.15(m,3h),2.06–1.86(m,3h),1.68(d,j＝6.9hz,3h)。

2594、实例100b：lc-ms:(esi,m/z):665.3[m+h]+,1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.97(d,j＝5.1,1.6hz,1h),7.81–7.65(m,2h),7.26–7.13(m,2h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.53(q,j＝6.8hz,1h),5.32(d,j＝53.7hz,1h),4.54–4.42(m,1h),4.40–4.27(m,3h),3.80–3.62(m,1h),3.56–3.43(m,1h),3.37–3.18(m,3h),3.09–2.97(m,1h),2.44–2.33(m,1h),2.32–2.09(m,2h),2.06–1.86(m,3h),1.70(d,j＝6.9hz,3h)。

2595、实例101：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

2596、

2597、合成路线

2598、

2599、步骤1：1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙烷-1-酮

2600、

2601、1-(3-氯吡嗪-2-基)乙烷-1-酮(160.00g,1021.90mmol)和n,n-二异丙基乙胺(533.98ml,3065.7mmol)在二甲基亚砜(1l)中的溶液。然后加入4-甲氧基苄胺(280.37g,2043.80mmol)，并且在80℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，以得到标题化合物(226.00g，852.03mmol，产率83.4％)。lc-ms:(esi,m/z):258.1[m+h]+

2602、步骤2：(r)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇和(s)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇

2603、

2604、向1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙烷-1-酮(80.00g,310.93mmol)和钛酸四异丙酯(176.61g,621.87mmol)在甲醇(500ml)中的溶液中加入2-氨基乙醇(56.3ml,932.8mmol)，并且在80℃搅拌6小时。然后将反应溶液冷却至室温。然后加入硼氢化钠(35.26g,932.80mmol)，并且在25℃搅拌12小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:15)洗脱)纯化，以得到标题化合物(80.00g，261.93mmol，产率84.2％)，其为黄色油状物。将产物通过手性制备型hplc用以下条件分离：柱：lux 5umcellulose-4，5*25cm，10μm；流速：200ml/min；梯度：在20min内，10％b至10％b；波长：220nm，以得到(r)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(32.2g，10.66mmol，产率34.0％)(所需异构体)和(s)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(35.0g，11.59mmol，产率37.2％)。lc-ms:(esi,m/z):303.2[m+h]+

2605、步骤3：7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2606、

2607、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，向(r)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(136.3mg,0.45mmol)在二甲基亚砜(2ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.2ml，1.2mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌15min。然后加入将反应溶液转移至(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(200.0mg,0.3mmol)在二甲基亚砜(2.0ml)中的溶液中，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且用水稀释，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氯-8-氟-5-[2-[[(1r)-1-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]吡嗪-2-基]乙基]氨基]乙氧基]-3h-喹唑啉-4-酮(600.0mg，粗品)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):947.8[m+h]+

2608、步骤4：3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

2609、

2610、类似于如一般程序b中所述。向7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(800.0mg，粗品)和n,n-二异丙基乙胺(447.5mg,3.47mmol)在氯仿(10.0ml)中的溶液中加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(330.4mg,1.3mmol)，并且在70℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(4:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(388.0mg，0.42mmol，产率48.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):929.8[m+h]+

2611、步骤5：3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

2612、

2613、在氮气下，向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(197.8mg,1.24mmol)在四氢呋喃(6.5ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.6ml，1.6mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌0.25小时。然后在25℃加入3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(330.0mg,0.35mmol)在四氢呋喃(6.5ml)中的溶液，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(360.0mg，0.32mmol，产率90.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1052.5[m+h]+

2614、步骤4：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

2615、

2616、将3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(360.0mg,0.34mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)和三氟乙酸(5.0ml)中的溶液在25℃搅拌30min。完成后，将溶液在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，并且用饱和碳酸钠溶液中和。然后将反应溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，33％b至59％b，59％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.18，以得到标题化合物(45.1mg，0.06mmol，产率18.9％)。lc-ms:(esi,m/z):692.2[m+h]+

2617、实例101：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.47(s,1h),6.40(s,2h),6.27(q,j＝6.7hz,1h),5.27(d,j＝54.4hz,1h),4.54(dd,j＝11.5,6.9hz,1h),4.35(dd,j＝12.1,6.1hz,1h),4.03(s,2h),3.86(dd,j＝15.5,6.4hz,1h),3.62(dd,j＝15.6,6.6hz,1h),3.20–3.02(m,2h),2.98(s,1h),2.87–2.69(m,1h),2.35(d,j＝2.1hz,3h),2.16–2.08(m,1h),2.07–1.90(m,2h),1.88–1.67(m,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。

2618、实例102a和102b和102c和102d：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺、5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺、5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2619、

2620、合成路线：

2621、

2622、步骤1：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2623、

2624、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(16ml，16mmol，1m，在四氢呋喃中)加入(r)-2-((1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.50g,4.96mmol)在二甲基亚砜(35ml)中的溶液中，并且在室温搅拌0.5小时。将所得溶液中的溶液中加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(3.00g,4.51mmol)在二甲基亚砜(35ml)中的溶液中。然后将所得溶液在60℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水稀释。将所得溶液用二氯甲烷萃取并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):947.8[m+h]+

2625、步骤2：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2626、

2627、类似于如一般程序b中所述。向7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(37.0g,23.42mmol)和n,n-二异丙基乙胺(16.32ml,93.69mmol)在氯仿(300ml)中的溶液中加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(11.9g,46.85mmol)，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)纯化，以得到标题化合物(10.00g，10.43mmol，产率44.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):929.8[m+h]+

2628、步骤3：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2629、

2630、向((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(反式混合物)(45.0mg,0.29mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.4ml，0.4000mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌0.5小时。然后加入5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(190.0mg,0.20mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用乙腈/水(在30min内，5％至95％)洗脱)纯化，以得到标题化合物(90.0mg，0.086mmol，产率41.9％)。lc-ms:(esi,m/z):1050.5[m+h]+

2631、步骤4：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺、5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺、5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2632、

2633、将5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(150.0mg,0.1400mmol)在三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgeprep c18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，25％b至45％b，45％b；波长：254/220nm；rt1(min)：10.66，以得到两种产物。将第一产物通过手性制备型hplc用以下条件分离：柱：chiralpak ig，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在21min内，70％b至70％b；波长：220/254nm；rt1(min)：11.369；rt2(min)：17.511；样品溶剂：etoh:dcm＝1:1；进样体积：1.6ml；运行次数：5，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(13.9mg，0.0201mmol，产率14.1％)和5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(15.2mg，0.0220mmol，产率15.4％)。将第二产物通过手性制备型hplc用以下条件分离：柱：chiralpak ie，2*25cm，5μm；流动相a：mtbe(0.5％2mnh3-meoh)--hplc，流动相b：meoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在18min内，8％b至8％b；波长：220/254nm；rt1(min)：10.961；rt2(min)：14.613；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：1ml；运行次数：6，以得到5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(20.0mg，0.029mmol，产率20.3％)和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(18.7mg，0.027mmol，产率19％)。

2634、实例102a：11h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.29(s,1h),6.98–6.60(m,4h),6.48(s,1h),6.14(q,j＝6.9hz,1h),4.52–4.44(m,1h),4.46–4.34(m,2h),4.14–4.12(m,1h),3.80–3.62(m,1h),3.61–3.34(m,5h),3.13(t,j＝10.4hz,1h),3.00–2.79(m,3h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),2.13–2.00(m,1h),1.76–1.61(m,1h),1.67–1.48(m,4h),1.35–1.26(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):690.2[m+h]+手性hplc：柱：xbridge prep c18obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；保留时间：10.66min(第一个峰)。

2635、实例102b：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.29(s,1h),6.98–6.60(m,4h),6.48(s,1h),6.14(q,j＝6.9hz,1h),4.52–4.44(m,1h),4.46–4.34(m,2h),4.14–4.12(m,1h),3.80–3.62(m,1h),3.61–3.34(m,5h),3.13(t,j＝10.4hz,1h),3.00–2.79(m,3h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),2.13–2.00(m,1h),1.76–1.61(m,1h),1.67–1.48(m,4h),1.35–1.26(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):690.2[m+h]+手性hplc：柱：xbridge prep c18obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；保留时间：10.66min(第二峰)。

2636、实例102c：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.29(s,1h),6.98–6.60(m,4h),6.48(s,1h),6.14(q,j＝6.9hz,1h),4.52–4.44(m,1h),4.46–4.34(m,2h),4.14–4.12(m,1h),3.80–3.62(m,1h),3.61–3.34(m,5h),3.13(t,j＝10.4hz,1h),3.00–2.79(m,3h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),2.13–2.00(m,1h),1.76–1.61(m,1h),1.67–1.48(m,4h),1.35–1.26(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):690.2[m+h]+手性hplc：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3μm；流动相a：mtbe(0.1％dea):meoh＝92:8；流速：1ml/min(第一峰)。

2637、实例102d：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.29(s,1h),6.98–6.60(m,4h),6.48(s,1h),6.14(q,j＝6.9hz,1h),4.52–4.44(m,1h),4.46–4.34(m,2h),4.14–4.12(m,1h),3.80–3.62(m,1h),3.61–3.34(m,5h),3.13(t,j＝10.4hz,1h),3.00–2.79(m,3h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),2.13–2.00(m,1h),1.76–1.61(m,1h),1.67–1.48(m,4h),1.35–1.26(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):690.2[m+h]+手性hplc：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3μm；流动相a：mtbe(0.1％dea):meoh＝92:8；流速：1ml/min(第二峰)。

2638、实例103a和103b：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2639、

2640、合成路线：

2641、

2642、步骤1：(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇

2643、

2644、将l-脯氨醇(0.2ml,1.98mmol)和碳酸钾(820.0mg,5.93mmol)在乙腈(8ml)中的溶液在25℃搅拌10分钟。然后加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(508.0mg,2.37mmol)，并且在25℃搅拌8小时。完成后，将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱)纯化，以得到(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(847.0mg，5.13mmol，产率25.9％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):166.2[m+h]+

2645、步骤2：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

2646、

2647、向(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(320.0mg,1.94mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液中加入氢化钠(129.0mg，3.23mmol，60％，分散于矿物油中)，在0℃搅拌10分钟。然后加入5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(600.0mg,0.65mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(669.0mg，粗品)，其为棕色油状物。lc-ms:(esi,m/z):1058.6[m+h]+

2648、步骤3：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

2649、

2650、将5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(600.0mg,0.57mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌6小时。完成后，将混合物在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7，用盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，6％b至36％b，36％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8，以得到5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(77.6mg，0.11mmol，产率19.4％)和5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(79.5mg，0.11mmol，产率19.6％)。

2651、实例103a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.30(s,1h),6.81(s,2h),6.75(s,2h),6.48(s,1h),6.31–5.84(m,2h),4.46(dd,j＝11.3,6.6hz,1h),4.40–4.23(m,2h),4.12(dd,j＝10.8,6.9hz,1h),3.70(dd,j＝15.4,6.7hz,1h),3.56–3.38(m,1h),3.37–3.19(m,1h),3.17–2.95(m,2h),2.93–2.69(m,1h),2.47–2.37(m,1h),2.36(s,3h),2.01–1.84(m,1h),1.82–1.62(m,3h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):698.3[m+h]+

2652、实例103b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.37(s,1h),8.29(s,1h),6.81(s,4h),6.48(s,1h),6.34–5.82(m,2h),4.55(dd,j＝12.2,6.5hz,1h),4.43–4.20(m,2h),4.13(dd,j＝10.8,7.0hz,1h),3.77(dd,j＝15.2,6.2hz,1h),3.45(dd,j＝16.0,7.0hz,1h),3.29–3.16(m,1h),3.16–2.95(m,2h),2.92–2.63(m,1h),2.47–2.39(m,1h),2.36(s,3h),2.02–1.82(m,1h),1.82–1.68(m,2h),1.61(d,j＝6.8hz,4h)。lc-ms:(esi,m/z):698.2[m+h]+

2653、实例104a和104b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

2654、

2655、合成路线

2656、

2657、步骤1：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

2658、

2659、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，向(r)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(654.3mg,2.16mmol)在二甲基亚砜(12.0ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(7.2ml，7.2mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(1.20g,1.80mmol)在二甲基亚砜(12.0ml)中的溶液，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(1.6g，粗品)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):947.3[m+h]+

2660、步骤2：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

2661、

2662、类似于如一般程序b中所述。向7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-(((r)-1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.60g，粗品)和n,n-二异丙基乙胺(872.7mg,6.77mmol)在氯仿(20.0ml)中的溶液中加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(644.4mg,2.54mmol)，并且在70℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(248.0mg，0.27mmol，产率15.8％)。lc-ms:(esi,m/z):929.3[m+h]+

2663、步骤3：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

2664、

2665、向((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(83.9mg,0.53mmol)中的溶液中加入含有氢化钠(42.7mg，1.07mmol，纯度60％)的四氢呋喃(2.0ml)，并且在25℃搅拌10分钟。然后加入n-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[外消旋-(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]吡嗪-2-胺(248.0mg,0.27mmol)在四氢呋喃(2.0ml)中的溶液，并且在25℃搅拌3小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(404.0mg，粗品)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):1050.4[m+h]+

2666、步骤4：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

2667、

2668、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(126.0mg,0.12mmol)在三氟乙酸(5.0ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将溶液在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释并且用碳酸钠溶液中和。然后将反应溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化。柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，33％b至59％b，59％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.18，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(8.3mg，0.01mmol，产率9.7％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(7.3mg，0.01mmol，产率8.9％)，其为浅黄色油状物。

2669、实例104a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.47(s,1h),6.36(s,2h),6.26(q,j＝6.7hz,1h),4.54(dd,j＝12.0,6.6hz,1h),4.46–4.24(m,2h),4.14(dd,j＝10.9,5.5hz,1h),3.86(dd,j＝15.7,6.5hz,1h),3.71–3.34(m,5h),3.12(t,j＝10.3hz,1h),3.01–2.75(m,3h),2.36(d,j＝2.2hz,3h),2.17–1.95(m,1h),1.85–1.67(m,1h),1.65–1.46(m,4h),1.42–1.18(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):690.2[m+h]+

2670、实例104b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.93(d,j＝2.7hz,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.46(d,j＝10.7hz,3h),6.23(q,j＝7.0hz,1h),4.71–4.54(m,1h),4.50–4.11(m,3h),4.10–3.85(m,2h),3.83–3.41(m,5h),3.21–2.75(m,3h),2.36(d,j＝2.2hz,3h),2.29–2.01(m,1h),1.99–1.72(m,2h),1.59(d,j＝6.8hz,4h)。lc-ms:(esi,m/z):690.2[m+h]+

2671、实例105a和105b：3-((r)-1-((s)-8-氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺和3-((r)-1-((r)-8-氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2672、合成路线

2673、

2674、步骤1：2-氨基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸甲酯

2675、

2676、在0℃向2-氨基-4-溴-3,6-二氟-苯甲酸(2.72g,10.78mmol)在乙酸乙酯(13.5ml)和甲醇(13.5ml)中的溶液中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(10.8ml，21.6mmol。2mol/l，在正己烷中)，并且在25℃搅拌10min。将溶剂在真空下浓缩，以得到标题化合物(2.8g，粗品)，其为黄色固体。将粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):266.0[m+h]+

2677、步骤2：2-氨基-3,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯

2678、

2679、在氮气下，将2-氨基-4-溴-3,6-二氟-苯甲酸甲酯(2.8g，粗品)、双(频哪醇合)二硼(4.11g,16.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(787.8mg,1.08mmol)和乙酸钾(3.17g,32.34mmol)在1,4-二噁烷(72ml)中的溶液在100℃搅拌1h。完成后，将反应冷却至室温并且过滤。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗品溶解于10ml石油醚中并且搅拌10min。过滤后，收集固体(重复三次)，以得到2.01g(产率59％)标题化合物，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):314.1[m+h]+。

2680、步骤3：2-氨基-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)苯甲酸甲酯

2681、

2682、在氮气下，将2-氨基-3,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.64g,5.24mmol)、7-溴-6-氟-1-甲基-吲唑(1.44g,6.3mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(368.2mg,0.520mmol)和氟化钾(913mg,15.7mmol)在乙腈(20ml)和水(4ml)中的溶液在80℃搅拌1h。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱)纯化，以得到1.25g(产率71％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):336.1[m+h]+。

2683、步骤4：2-氨基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)苯甲酸甲酯

2684、

2685、在氮气下，将2-氨基-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-吲唑-7-基)苯甲酸甲酯(1.21g,3.60mmol)和n-氯代丁二酰亚胺(574mg,4.32mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(12ml)中的溶液在80℃搅拌1h。将反应用硫代硫酸钠(水溶液)淬灭，并且用乙酸乙酯(100ml)稀释。将所得溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱)纯化，以得到1.1g(产率83％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):370.0[m+h]+。

2686、步骤5：2-氨基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)苯甲酸

2687、

2688、向2-氨基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-吲唑-7-基)苯甲酸甲酯(1.10g,3.08mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中加入含有氢氧化锂(212mg,9.23mmol)的水(4ml)，并且在25℃搅拌过夜。将反应混合物的ph用盐酸(1m)调节为5至6。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到1.00g(粗品)标题化合物。将粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):356.0[m+h]+

2689、步骤6：2-氨基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)苯甲酰胺

2690、

2691、将2-氨基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)苯甲酸(1.00g，粗品)、氯化铵(830.0mg,15.4mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.75g,4.61mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.78g,21.53mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液在25℃搅拌3h。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并且用氯化铵水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱)纯化，以得到950mg(产率87％)标题化合物，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝355.0。

2692、步骤7：2,6-二氯-5,8-二氟-7-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)喹唑啉-4(3h)-酮

2693、

2694、向2-氨基-5-氯-3,6-二氟-4-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)苯甲酰胺(1.01g,2.85mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液中逐滴加入硫光气(0.65ml,8.55mmol)，并且在25℃搅拌1h并且在105℃搅拌1h。将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(1.27g，粗品，纯度76％)，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):399.0[m+h]+

2695、步骤8：5-(2-(((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟-7-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)喹唑啉-4-醇

2696、

2697、类似于如一般程序a中所述。在0℃向(r)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(91.00mg，0.50mmol，1.00当量)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入氢化钠(120.0mg，3.0mmol，纯度60％)。将混合物在室温搅拌30min。然后将反应溶液转移至含有2,6-二氯-5,8-二氟-7-(6-氟-1-甲基吲唑-7-基)喹唑啉-4-醇(200.41mg，0.502mmol，1.00当量)的四氢呋喃(3ml)中，并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(73.0mg，产率25.94％)，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):560.1[m+h]+

2698、步骤9：3-((1r)-1-(2,8-二氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2699、

2700、类似于如一般程序b中所述。将5-(2-(((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟-7-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)喹唑啉-4-醇(90.0mg,0.16mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(43.1mg,0.17mmol)和n,n-二异丙基乙胺(415.14mg,3.22mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液在氮气气氛下在室温搅拌6h。完成后，将所得混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(20:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(80.0mg，0.15mmol，产率92％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):542.1[m+h]+

2701、步骤10：n-叔丁氧基羰基-n-[3-[(1r)-1-[3,8-二氯-6-氟-7-(6-氟-1-甲基-吲唑-7-基)-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

2702、

2703、将3-((1r)-1-(2,8-二氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺(90.0mg,0.17mmol)、三乙胺(167.9mg,1.66mmol)、4-二甲基氨基吡啶(12.2mg,0.10mmol)和二碳酸二叔丁酯(543.2mg,2.49mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在室温搅拌1天。完成后，将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(70.0mg，0.094mmol，产率56.8％)。lc-ms:(esi,m/z):742.6[m+h]+

2704、步骤11：(3-((1r)-1-(8-氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2705、

2706、在0℃向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(19.3mg,0.121mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入氢化钠(12.8mg，0.32mmol，纯度60％)，并且搅拌30min。然后将反应溶液转移至n-叔丁氧基羰基-n-[3-[(1r)-1-[3,8-二氯-6-氟-7-(6-氟-1-甲基-吲唑-7-基)-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(60.0mg,0.081mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌1h。完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并且用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(36.0mg，产率58.2％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):765.0[m+h]+。

2707、步骤12：3-((r)-1-((s)-8-氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺和3-((r)-1-((r)-8-氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺

2708、

2709、将(3-((1r)-1-(8-氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(36.0mg，0.047mmol，1.00当量)和三氟乙酸(0.25ml)在二氯甲烷(0.75ml)中的溶液搅拌10min。完成后，将所得混合物在真空下浓缩。然后将残余物用二氯甲烷稀释，用碳酸钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并且通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相，a：水(10mmol/l nh4hco3)，b：acn(在7min内，43％至73％))。较快的峰为2.4mg(0.0036moml，产率7.7％)3-((r)-1-((s)-8-氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺，并且较慢的峰为2.5mg(0.0037moml，产率7.8％)3-((r)-1-((r)-8-氯-10-氟-9-(6-氟-1-甲基-1h-吲唑-7-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺。lc-ms:(esi,m/z):665.3[m+h]+。

2710、实例105a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.18(s,1h),8.03–7.91(m,2h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.22(t,j＝9.3hz,1h),6.67(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),6.30(d,j＝6.9hz,1h),5.72(s,2h),5.28(d,j＝54.3hz,1h),4.53(dd,j＝12.1,6.0hz,1h),4.33(dd,j＝12.1,6.7hz,1h),4.10(d,j＝2.0hz,2h),3.73(dd,j＝15.9,6.8hz,1h),3.56(s,3h),3.43(dd,j＝15.8,6.4hz,1h),3.20–3.02(m,2h),2.99(s,1h),2.91–2.76(m,1h),2.21–2.09(m,1h),2.09–1.91(m,2h),1.91–1.67(m,3h),1.59(d,j＝6.8hz,3h)。

2711、实例105b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.18(s,1h),8.03–7.91(m,2h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.22(t,j＝9.3hz,1h),6.67(dd,j＝7.5,4.8hz,1h),6.30(d,j＝6.9hz,1h),5.72(s,2h),5.28(d,j＝54.3hz,1h),4.53(dd,j＝12.1,6.0hz,1h),4.33(dd,j＝12.1,6.7hz,1h),4.10(d,j＝2.0hz,2h),3.73(dd,j＝15.9,6.8hz,1h),3.56(s,3h),3.43(dd,j＝15.8,6.4hz,1h),3.20–3.02(m,2h),2.99(s,1h),2.91–2.76(m,1h),2.21–2.09(m,1h),2.09–1.91(m,2h),1.91–1.67(m,3h),1.59(d,j＝6.8hz,3h)。

2712、实例106：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2713、

2714、合成路线

2715、

2716、步骤1：(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2717、

2718、在氮气下，向[(2s,4r)-4-氟-1-甲基-吡咯烷-2-基]甲醇(528.0mg,3.97mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(4.0ml，4.00mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌10分钟。然后加入n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(800.0mg,0.79mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(8:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(560.0mg，0.45mmol，产率56.9％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1005.4[m+h]+。

2719、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2720、

2721、将(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(540.0mg,0.54mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，33％b至48％b，48％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9.25，以得到标题化合物(112.2mg，0.16mmol，产率30.5％)。lcms(esi,m/z):665.3[m+h]+。

2722、实例106：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝4.6hz,1h),7.62(d,j＝7.5hz,1h),6.80(s,2h),6.72–6.59(m,1h),6.46(s,1h),6.23(q,j＝6.8hz,1h),5.68(s,2h),5.18(d,j＝56.1hz,1h),4.54–4.35(m,2h),4.35–4.13(m,2h),3.63(dd,j＝15.7,6.9hz,1h),3.50–3.35(m,2h),3.04–2.83(m,1h),2.60–2.50(m,1h),2.39(s,3h),2.35(s,3h),2.24–1.77(m,2h),1.55(d,j＝6.8hz,3h)。

2723、实例107：(s)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2724、合成路线

2725、

2726、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和(s)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2727、

2728、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(67.0g,65.04mmol)在三氟乙酸(60ml)和三氟甲磺酸(6ml)中的溶液在室温搅拌10min。完成后，将溶剂在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠溶液洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱。并且将产物通过反相色谱法用以下条件进一步纯化：水(0.1％碳酸氢铵)(a)/乙腈(b)梯度：在30min内，5％b至42％b，以得到(r)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20.4g，29.6mmol，产率45.5％)和(s)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(3.0g，4.34mmol，产率6.67％)。lcms(esi,m/z):691.4[m+h]+。

2729、实例107：1h nmr(400mhz，甲醇–d4，ppm)7.95(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.75(d,j＝7.6hz,1h),6.77(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.63–6.57(m,1h),6.53(q,j＝6.8hz,1h),5.37(d,j＝53.6hz,1h),4.48(dd,j＝12.3,6.5hz,1h),4.39–4.24(m,3h),3.73(dd,j＝15.8,7.2hz,1h),3.55–3.44(m,1h),3.44–3.33(m,2h),3.28–3.20(m,1h),3.15–3.01(m,1h),2.44(s,3h),2.41–2.13(m,3h),2.12–1.87(m,3h),1.66(d,j＝6.9hz,3h)

2730、实例108a和108b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2731、

2732、合成路线

2733、

2734、步骤1：6-溴-n,n-双(4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2735、

2736、在氮气下，在0℃将6-溴-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.80g,7.50mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(18ml)中的溶液中加入氢化钠(0.9g，22.5mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在室温搅拌30min。然后在0℃逐滴加入4-甲氧基氯苄(2.93g,18.8mmol)，并且在室温搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用水淬灭，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(5:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(3.50g，7.40mmol，产率98.7％)，其为白色固体。lcms(esi,m/z):481.1[m+h]+。

2737、步骤2：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2738、

2739、在氮气下，在-78℃将n-[3-[(1r)-1-(7-溴-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基)乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(500.0mg,0.74mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂(1.15ml，1.49mmol，1.3m，在四氢呋喃中)，并且在-78℃搅拌60min。然后在-78℃加入氯化锌(0.75ml，1.5mmol，1.0m，在2-methf中)，在-78℃搅拌5min并且在40℃搅拌30min。向混合物中加入含有四(三苯基膦)钯(250.0mg,0.22mmol)、6-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(480.0mg,0.97mmol)的四氢呋喃(15ml)，并且在80℃搅拌35min。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(5:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(200.0mg，0.22mmol，产率30.07％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):894.2[m+h]+。

2740、步骤3：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2741、

2742、在氮气下，在0℃将((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(99.6mg,0.63mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.78ml，0.78mmol，1m，在四氢呋喃中)并且在25℃搅拌20min。然后将反应溶液转移至n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(140.0mg,0.16mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液，并且在25℃搅拌40min。完成后，将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(80.0mg，0.08mmol，产率50.3％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1017.4[m+h]+。

2743、步骤4：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2744、

2745、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg,0.07mmol)在2,2,2-三氟乙酸(5ml)中的溶液在60℃搅拌3小时。完成后，将反应在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠溶液调节至ph＝7.0，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到60mg产物。将产物分离通过制备型hplc用以下条件纯化和分离(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，41％b至62％b，62％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9.22；由此得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.5mg，0.0037mmol，产率5.3％)和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4.2mg，0.006mmol，产率9.0％)。

2746、实例108a：1h nmr(400mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.95(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.81(d,j＝8.9hz,1h),7.75(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.72(d,j＝8.8hz,1h),6.53(q,j＝6.9hz,1h),5.32(d,j＝53.2hz,1h),4.54–4.40(m,1h),4.35–4.17(m,3h),3.73(dd,j＝15.9,7.3,1.6hz,1h),3.51(dd,j＝14.8,5.8,1.5hz,1h),3.28–3.19(m,2h),3.08–2.98(m,1h),2.45–2.30(m,1h),2.28(d,j＝4.6hz,1h),2.26–2.11(m,2h),2.07–1.83(m,3h),1.66(d,j＝7.0hz,3h)。lcms(esi,m/z):677.2[m+h]+。

2747、实例108b：1h nmr(400mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.95(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.81(d,j＝8.9hz,1h),7.75(dd,j＝7.6,1.7hz,1h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.72(d,j＝8.8hz,1h),6.53(q,j＝6.9hz,1h),5.32(d,j＝53.2hz,1h),4.54–4.40(m,1h),4.35–4.17(m,3h),3.73(dd,j＝15.9,7.3,1.6hz,1h),3.51(dd,j＝14.8,5.8,1.5hz,1h),3.28–3.19(m,2h),3.08–2.98(m,1h),2.45–2.30(m,1h),2.28(d,j＝4.6hz,1h),2.26–2.11(m,2h),2.07–1.83(m,3h),1.66(d,j＝7.0hz,3h)。lcms(esi,m/z):677.2[m+h]+。

2748、实例109：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2749、

2750、合成路线

2751、

2752、步骤1：(s)-(1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇

2753、

2754、(s)-氮杂环丁烷-2-基甲醇盐酸盐(2.00g,22.96mmol)和碳酸钾(9.50g,68.87mmol)在乙腈(20ml)中的溶液。然后加入三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(5.41g,25.25mmol)，并且在30℃搅拌过夜。完成后，将溶剂过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:20)洗脱)纯化，以得到(s)-(1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇(550.0mg，3.2mmol，产率14.3％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):152.1[m+h]+

2755、步骤2：(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2756、

2757、将(s)-(1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇(469.2mg,3.1mmol)在四氢呋喃(16ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠[1.0m，在四氢呋喃中](3.5ml,3.5mmol)，并且在25℃搅拌30分钟。然后加入n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(783.0mg,0.7mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:6)洗脱)纯化，以得到标题化合物(485.0mg，0.4mmol，产率58％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1023.4[m+h]+

2758、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2759、

2760、将(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(480.0mg,0.4mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)和2,2,2-三氟乙酸(5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用碳酸钠水溶液调节至ph＝8。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至45％b，45％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.5，以得到标题化合物(260.0mg，0.3mmol，产率81.1％)。lc-ms:(esi,m/z):683.3[m+h]+

2761、实例109：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.64(dd,j＝7.4,1.7hz,1h),6.82(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.23(q,j＝6.8hz,1h),5.96(tdd,j＝56.1,5.2,3.3hz,1h),5.67(s,2h),4.49–4.18(m,4h),3.71–3.56(m,2h),3.42–3.35(m,2h),3.17–2.95(m,2h),2.85–2.67(m,1h),2.36(s,3h),2.13–1.99(m,2h),1.56(d,j＝6.7hz,3h)。

2762、实例110a和110b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺、6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2763、

2764、合成路线：

2765、

2766、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2767、

2768、在氮气下，在0℃向2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-醇(37.0mg,0.36mmol)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.55ml，0.55mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250.0mg,0.28mmol)，并且在25℃搅拌0.5小时。完成后，将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2:3)洗脱)纯化，以得到标题化合物(211.0mg，0.22mmol，产率78.6％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):976.4[m+h]+

2769、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺、6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2770、

2771、将三氟乙酸(9ml,116.82mmol)和(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg,0.20mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液在55℃搅拌16小时。完成后，将混合物在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7，用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，23％b至39％b，39％b；波长：254/220nm；rt1(min)：7，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(22.0mg，0.035mmol，产率16.9％)和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8.3mg，0.013mmol，产率6.4％)。

2772、实例110a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),6.81(s,2h),6.71(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.47(s,1h),6.23(d,j＝6.8hz,1h),6.05(s,2h),4.45(dd,j＝11.8,6.1hz,1h),4.36–4.25(m,1h),4.25(s,2h),3.68(dd,j＝15.6,6.8hz,1h),3.51–3.36(m,1h),3.16(s,3h),2.36(s,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h),1.21(d,j＝3.6hz,6h)。lc-ms:(esi,m/z):636.2[m+h]+

2773、实例110b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.62(d,j＝7.5hz,1h),6.81(s,2h),6.65(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.27(q,j＝6.9hz,1h),5.77(s,2h),4.51(dd,j＝12.0,6.5hz,1h),4.38–4.18(m,3h),3.71(dd,j＝15.5,6.4hz,1h),3.44–3.35(m,1h),3.16(s,3h),2.36(s,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h),1.21(d,j＝3.4hz,6h)。lc-ms:(esi,m/z):636.2[m+h]+

2774、实例111a和111b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2775、

2776、合成路线

2777、

2778、步骤1：((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲醇

2779、

2780、在氮气下，在0℃向(1r,7a's)-2,2-二氟-5'-氧代二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-甲酸乙酯(400.0mg,1.54mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入氢化铝锂(211.1mg,5.55mmol)，并且在65℃搅拌40min。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭，用四氢呋喃稀释，并且过滤。然后将滤液在真空下浓缩，以得到粗产物(300mg，粗品)。lcms(esi,m/z):204.1[m+h]+。

2781、步骤2：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2782、

2783、在氮气下，在室温在20min内向((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲醇(201.3mg,0.99mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.16ml，1.16mmol，1m，在四氢呋喃中)。然后将反应溶液加入(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300.00mg,0.33mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，以得到标题化合物(150.0mg，0.14mmol，产率38.6％)。lcms(esi,m/z):1075.4[m+h]+。

2784、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2785、

2786、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg,0.14mmol)在2,2,2-三氟乙酸(10ml)中的溶液在50℃搅拌2小时。完成后，将反应溶液在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，41％b至63％b，63％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(26.3mg，0.035mmol，产率25.3％)和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(12.2mg，0.016mmol，产率11.8％)。

2787、实例111a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(d,j＝7.4hz,1h),6.80(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.25(q,j＝7.0hz,1h),5.73(s,2h),4.43(dd,j＝11.9,6.0hz,1h),4.32–4.07(m,3h),3.64(dd,j＝15.6,6.9hz,1h),3.39(d,j＝6.7hz,1h),3.17–2.95(m,2h),2.71(d,j＝11.9hz,1h),2.58–2.52(m,1h),2.36(s,3h),2.14–1.95(m,2h),1.90(d,j＝13.4hz,1h),1.86–1.67(m,2h),1.67–1.39(m,6h)。lcms(esi,m/z):735.2[m+h]+。

2788、实例111b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(d,j＝7.4hz,1h),6.80(s,2h),6.65(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.28(q,j＝6.9hz,1h),5.80(s,2h),4.50(dd,j＝12.2,6.6hz,1h),4.38–4.28(m,1h),4.27–4.07(m,2h),3.70(dd,j＝15.6,6.4hz,1h),3.27(d,j＝20.9hz,1h),3.14–2.94(m,2h),2.71(d,j＝11.7hz,1h),2.60–2.51(m,1h),2.36(s,3h),2.12–1.94(m,2h),1.89(d,j＝13.4hz,1h),1.86–1.69(m,2h),1.68–1.35(m,6h)。lcms(esi,m/z):735.2[m+h]+。

2789、实例112：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2790、

2791、合成路线

2792、

2793、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2794、

2795、将(s)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(1.90g,12.6mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入氢化钠(1.26g，31.5mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌15分钟。然后将反应溶液转移至(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(11.00g,10.5mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌6小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，并且在真空下浓缩以去除四氢呋喃。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱)纯化，以得到标题化合物(11.00g，9.4mmol，产率90.1％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1163.1[m+h]+

2796、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2797、

2798、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(11.00g,9.4mmol)在三氟乙酸(80ml)和三氟甲磺酸(8ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7，用水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相c18柱快速色谱法(水(0.1％碳酸氢铵)(a)/乙腈(b)梯度：在30min内，5％b至42％b)纯化，以得到标题化合物(3.41g，4.90mmol，产率52.8％)。lc-ms:(esi,m/z):683.1[m+h]+

2799、实例112：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.64(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.81(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.24(q,j＝6.7hz,1h),5.67(s,2h),4.57–4.18(m,4h),3.77–3.54(m,1h),3.44–3.34(m,2h),3.04–2.87(m,1h),2.76–2.55(m,2h),2.41–2.30(m,6h),2.29–1.98(m,1h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。

2800、实例113a和113b：1-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)异喹啉-3-胺和1-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)异喹啉-3-胺

2801、

2802、合成路线

2803、

2804、步骤1：1-溴-n,n-双(4-甲氧基苄基)异喹啉-3-胺

2805、

2806、将1-溴异喹啉-3-胺(500.0mg,2.2mmol)和叔丁醇钾(754.5mg,6.7mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中的溶液在25℃搅拌5分钟。然后加入4-甲氧基苄基氯(0.7ml,5.6mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。将有机层再次用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/石油醚(1:10)洗脱)纯化，以得到标题化合物(300.0mg，0.6mmol，产率28.9％)。lc-ms:(esi,m/z):463.1[m+h]+。

2807、步骤2：n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-异喹啉基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯

2808、

2809、在氮气下，向n-[3-[(1r)-1-(7-溴-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基)乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(200.0mg,0.3mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(0.4ml，0.5mmol，1.3m，在四氢呋喃中)，并且在-78℃搅拌10分钟。然后在-78℃加入氯化锌(0.3ml，0.6mmol，2m，在四氢呋喃中)，并且在45℃搅拌40分钟。然后加入1-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉-3-胺(151.4mg,0.3mmol)和四(三苯基膦)钯(102.9mg,0.1mmol)，并且在80℃搅拌15分钟。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱)纯化，以得到标题化合物(200.0mg，0.2mmol，产率76.8％)，其为有色固体。lc-ms:(esi,m/z):976.3[m+h]+

2810、步骤3：(3-((1r)-1-(9-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)异喹啉-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2811、

2812、在氮气下，向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(108.9mg,0.7mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.9ml，0.9mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌10分钟。将混合物转移至n-[3-[(1r)-1-[7-[3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-1-异喹啉基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(200.0mg,0.2mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物中，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:20)洗脱)纯化，以得到标题化合物(100.0mg，0.1mmol，产率43.9％)。lc-ms:(esi，m/z)：1098.9[m+h]+。

2813、步骤4：

2814、1-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)异喹啉-3-胺和1-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)异喹啉-3-胺

2815、

2816、将(3-((1r)-1-(9-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)异喹啉-1-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.1mmol)在三氟乙酸(1ml)和三氟甲磺酸(0.1ml)中的溶液在25℃搅拌15分钟。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过反相c18柱快速色谱法(水(0.1％碳酸氢铵)(a)/乙腈(b)梯度：在30min内，5％b至60％b)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件分离(柱：xbridge prep c18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，35％b至55％b，55％b；波长：254/220)，以得到1-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)异喹啉-3-胺(15.7mg，0.02mmol，产率23.8％)和1-((s)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)异喹啉-3-胺(15.5mg，0.02mmol，产率23.5％)。

2817、实例113a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.69–7.57(m,2h),7.46(dd,j＝8.3,6.6,hz,1h),7.22(d,j＝8.5hz,1h),7.10–7.00(m,1h),6.74(d,j＝0.9hz,1h),6.67(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),6.30(q,j＝6.9hz,1h),6.11(s,2h),5.83(s,2h),5.28(d,j＝54.4hz,1h),4.53(dd,j＝12.0,6.5hz,1h),4.31(dd,j＝12.0,6.5hz,1h),4.09(s,2h),3.75(dd,j＝15.6,6.6hz,1h),3.53–3.37(m,1h),3.24–3.00(m,2h),2.99(s,1h),2.88–2.69(m,1h),2.26–2.11(m,1h),2.10–1.90(m,2h),1.90–1.70(m,3h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):659.4[m+h]+。

2818、实例113b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.69–7.57(m,2h),7.46(dd,j＝8.3,6.6,hz,1h),7.22(d,j＝8.5hz,1h),7.10–7.00(m,1h),6.74(d,j＝0.9hz,1h),6.67(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),6.30(q,j＝6.9hz,1h),6.10(s,2h),5.78(s,2h),5.28(d,j＝54.3hz,1h),4.49(dd,j＝12.0,6.2hz,1h),4.30(dd,j＝11.9,6.6hz,1h),4.09(q,j＝10.4hz,2h),3.71(dd,j＝15.7,6.6hz,1h),3.43(dd,j＝15.8,6.4hz,1h),3.17–3.01(m,2h),2.99(s,1h),2.88–2.70(m,1h),2.31–2.12(m,1h),2.11–1.95(m,2h),1.92–1.67(m,3h),1.59(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):659.3[m+h]+。

2819、实例114a和114b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2820、

2821、合成路线

2822、

2823、

2824、步骤1：2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯

2825、

2826、向(s)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(3.00g,11.31mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(33.9ml，33.93mmol，1m，在thf中)，并且在-78℃搅拌1小时。然后逐滴加入1-氯-2-碘乙烷(4.30g,22.62mmol)，并且在室温搅拌2小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:9)洗脱)纯化，以得到2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(2.00g，6.10mmol，产率54％)，其为油状物。lcms(esi,m/z):328.1[m+h]+。

2827、步骤2：2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯

2828、

2829、将2-(2-氯乙基)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(2.00g,6.10mmol)在2,2,2-三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩，以得到1.9g粗品，其为黑色油状物，将其不经纯化即直接使用。

2830、步骤3：3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯

2831、

2832、将2-(2-氯乙基)-4,4-二氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯(621.0mg,2.73mmol)和三乙胺(1.02g,10.92mmol)在乙腈(18ml)中的溶液在85℃搅拌48小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2:3)洗脱)纯化，以得到3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯(450.0mg，2.35mmol，产率86.3％)，其为红色油状物。lcms(esi,m/z):192.2[m+h]+。

2833、步骤4：(3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇

2834、

2835、向3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯(440.0mg,2.3mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中逐滴加入氢化铝锂(2.7ml，6.9mmol，2.5m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌0.5小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭并且用四氢呋喃稀释。然后将反应溶液过滤，并且将滤液用n2吹出，以得到(3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(350mg，粗品)。lcms(esi,m/z):164.2[m+h]+。

2836、步骤5：(3-((1r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2837、

2838、在氮气下，在25℃向(3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(485.7mg,2.98mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(3.98ml，3.98mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌20min。然后将反应溶液转移至(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(900.0mg,0.99mmol)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌2h。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:3)洗脱)纯化，以得到标题化合物(780.0mg，0.54mmol，产率41.1％)，其为黄色固体。lcms(esi,m/z):1035.3[m+h]+。

2839、步骤6：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2840、

2841、将(3-((1r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,0.97mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)和1,1,2-三氯三氟乙烷(5ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将反应在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠溶液调节至ph＝7.0，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化。将产物通过制备型手性hplc用以下条件纯化：柱：chiral artcellulose-sb，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在22min内，50％b至50％b；波长：220/254nm；rt1(min)：8.841；rt2(min)：15.431；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.75ml；运行次数：6.由此得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(42.1mg，0.06mmol，产率6.3％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(38.0mg，0.05mmol，产率5.6％)。

2842、实例114a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),6.82(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.25(q,j＝6.8hz,1h),5.69(s,2h),4.53–4.41(m,1h),4.41–4.32(m,2h),4.32–4.16(m,1h),3.65(dd,j＝15.7,6.7hz,1h),3.59–3.46(m,1h),3.46–3.37(m,1h),3.27–3.15(m,1h),3.15–2.98(m,2h),2.76–2.54(m,2h),2.46–2.19(m,5h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(esi,m/z):695.30[m+h]+。手性hplc：柱：chiral cellulose-sb，4.6*100mm，3μm；流动相：hex(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1.0ml/min；保留时间：4.160min(第一个峰)。

2843、实例114b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.5,1.7hz,1h),6.82(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.25(q,j＝6.8hz,1h),5.74(s,2h),4.54–4.38(m,1h),4.36(s,2h),4.33–4.17(m,1h),3.66(dd,j＝15.6,6.8hz,1h),3.60–3.46(m,1h),3.46–3.39(m,1h),3.22–2.98(m,3h),2.79–2.54(m,2h),2.44–2.23(m,5h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(esi,m/z):695.30[m+h]+。手性hplc：柱：chiral cellulose-sb，4.6*100mm，3μm；流动相：hex(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1.0ml/min；保留时间：5.378min(第二个峰)。

2844、实例115：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2845、

2846、合成路线

2847、

2848、步骤1：(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇

2849、

2850、将l-脯氨醇(0.49ml,4.94mmol)、三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(1.58g,7.41mmol)和碳酸钾(2.04g,14.83mmol)在乙腈(12.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(2:3)洗脱)纯化，以得到(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(680.0mg，4.11mmol，产率83.3％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):166.2[m+h]

2851、步骤2：(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2852、

2853、在氮气下，向(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(49.12mg,0.30mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.6ml，0.60mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且搅拌10min。然后将反应溶液转移至n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(181.4mg,0.2mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中。将反应搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(90.0mg，0.07mmol，产率75.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1037.5[m+h]+

2854、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2855、

2856、将(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg,0.07mmol)在三氟甲磺酸(0.1ml)和1,1,2-三氯三氟乙烷(1ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。将溶剂在真空下浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过反相色谱法和制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，41％b至62％b，62％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9.22；运行次数：0)，以得到标题化合物(23.9mg，0.03mmol，产率48.6％)。lcms(esi,m/z):697.3[m+h]+。

2857、实例115：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.82(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.53–6.41(m,1h),6.34–6.22(m,1h),6.22–5.82(m,1h),5.67(s,2h),4.52–4.31(m,2h),4.30–4.18(m,1h),4.13(dd,j＝10.8,6.9hz,1h),3.63(dd,j＝15.5,6.8hz,1h),3.51–3.36(m,1h),3.34–3.18(m,2h),3.18–2.95(m,1h),2.94–2.68(m,1h),2.47–2.38(m,1h),2.36(s,3h),2.07–1.83(m,1h),1.83–1.60(m,2h),1.55(d,j＝6.8hz,3h),1.23(s,1h)。

2858、实例116：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2859、

2860、合成路线：

2861、

2862、步骤1：(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2863、

2864、在氮气下，在25℃向(s)-(2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(91.0mg,0.59mmol)在四氢呋喃(2.8ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.79ml，0.79mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入n-(3-((1r)-1-(7-(6-(双((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基)乙基)-2-吡啶基)-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(200.0mg,0.20mmol)，并且在25℃搅拌0.5小时。完成后，将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(75.0mg，0.073mmol，产率36.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1025.3[m+h]+

2865、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2866、

2867、将(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(75.0mg,0.0700mmol)在三氟乙酸(1ml,12.98mmol)中的溶液在50℃搅拌2小时。完成后，将混合物在真空下浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7，用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，30％b至55％b，55％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9.6，以得到标题化合物(8.0mg，0.012mmol，产率17.5％)。lc-ms:(esi,m/z):685.4[m+h]+

2868、实例116：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ1 7.95(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),7.76(d,j＝9.0hz,1h),6.77(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.59(s,1h),6.52(q,j＝6.8hz,1h),4.98(s,2h),4.51–4.37(m,1h),4.35–4.19(m,3h),3.78–3.59(m,2h),3.57–3.41(m,1h),3.30–3.26(m,1h),3.21–3.07(m,1h),2.86–2.64(m,2h),2.52–2.42(m,4h),2.26–2.10(m,1h),2.06–1.75(m,3h),1.65(d,j＝6.9hz,3h)。

2869、实例117：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2870、

2871、合成路线：

2872、

2873、步骤1：(s)-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇

2874、

2875、将l-脯氨醇(1.00g,9.89mmol)和3-氧杂环丁烷酮(1.00g,13.88mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在室温搅拌10min。然后逐滴加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.29g,29.68mmol)，并且在室温搅拌2小时。完成后，将所得溶液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，以得到标题化合物(400.0mg，产率25.7％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):158.1[m+h]+

2876、步骤2：(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2877、

2878、向(s)-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇(47.1mg,0.3mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中逐滴加入氢化钠(16.0mg，0.4mmol，纯度60％)，并且在室温搅拌10min。然后将反应溶液转移至n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(100.0mg,0.1mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(90.0mg，产率88.2％)。lc-ms:(esi,m/z):1029.3[m+h]+

2879、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2880、

2881、将(3-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg,0.08mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在25℃搅拌2.6天。完成后，将反应溶液在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用碳酸钠溶液、饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化(柱：xselect csh fluoro phenyl，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，33％b至58％b，58％b；波长：220/254nm；rt1(min)：7.92)，以得到标题化合物(16.7mg，0.024mmol，产率31.2％)。lc-ms:(esi,m/z):689.3[m+h]+

2882、实例117：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(d,j＝7.5hz,1h),6.80(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.24(d,j＝6.8hz,1h),5.67(s,2h),4.67–4.47(m,4h),4.42(dd,j＝12.0,6.2hz,1h),4.34–4.16(m,2h),4.08(dd,j＝10.8,6.5hz,1h),4.03–3.82(m,1h),3.63(dd,j＝15.6,6.8hz,1h),3.42–3.35(m,1h),3.03–2.83(m,2h),2.43–2.32(m,4h),2.00–1.82(m,1h),1.81–1.61(m,3h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。

2883、实例118：(6r)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2884、

2885、合成路线

2886、

2887、步骤1：2-(2-(氯甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯

2888、

2889、在氮气下，在-50℃向氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(9.00g,41.81mmol)在四氢呋喃(65ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(104ml,104mmol,1m)。将混合物在-50℃搅拌0.5小时。然后加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(20.00g,160mmol)，并且在-50℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(1.30g，4.27mmol，产率10.2％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):248.1[m-55+h]+。

2890、步骤2：2-(2-(氯甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯

2891、

2892、将2-(2-(氯甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(2.00g,6.58mmol)在二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(10ml)中的溶液在室温搅拌1小时。完成后，在真空下去除溶剂。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):204.1[m+h]+。

2893、步骤3：3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯

2894、

2895、将2-(2-(氯甲基)烯丙基)氮杂环丁烷-2-甲酸甲酯(6.17g,30.29mmol)和碳酸钾(12.1g,87.68mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液在室温搅拌0.5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将所得混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱)纯化，以得到3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯(1.50g，产率29.6％)，其为棕色油状物。lc-ms:(esi,m/z):168.1[m+h]+。

2896、步骤4：(3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇

2897、

2898、在氮气下，在0℃向3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-甲酸甲酯(280mg,1.67mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化铝锂(130mg,3.42mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭。滤出固体。过滤后，在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(4:1)洗脱)纯化，以得到(3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(80.0mg，0.58mmol，产率34.3％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):139.1[m+h]+

2899、步骤5：(3-((1r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

2900、

2901、向(3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(55.0mg,0.4mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入氢化钠(16.0mg，0.67mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入n-[3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基]乙基]-2-吡啶基]-n-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(150.0mg,0.13mmol)中的溶液中加入，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(92:8)洗脱)纯化，以得到标题化合物(60.0mg，0.06mmol，产率45.4％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1011.4[m+h]+

2902、步骤6：(6r)-6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2903、

2904、将(3-((1r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((3-亚甲基-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg,0.05mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在50℃搅拌1小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得残余物通过反相色谱法(乙腈/0.1％碳酸氢铵水溶液)纯化，以得到标题化合物(30.0mg，0.04mmol，产率84.1％)。lc-ms:(esi,m/z):671.3[m+h]+。

2905、实例118：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.74–7.58(m,1h),6.82(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.33–6.18(m,1h),5.84–5.60(m,2h),5.20(s,1h),5.12(s,1h),4.55–4.34(m,3h),4.32–4.17(m,1h),3.79–3.55(m,2h),3.54–3.39(m,2h),3.30–3.13(m,1h),3.11–2.90(m,1h),2.67(s,2h),2.47–2.40(m,1h),2.37(d,j＝2.1hz,3h),2.13–1.97(m,1h),1.58(d,j＝6.7hz,3h)。

2906、实例119：4-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇

2907、

2908、合成路线

2909、

2910、步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇

2911、

2912、将4-溴萘-2-醇(4.00g,18.0mmol)、双(频哪醇合)二硼(9.20g,36.0mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(1.50g,1.8mmol)和乙酸钾(5.3g,54.0mmol)在1,4-二噁烷(40.0ml)中的混合物在80℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物在真空中浓缩，用水稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(20:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(5.0g，17.8mmol，产率98％)，其为浅黄色固体。

2913、步骤2：3-((r)-1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺

2914、

2915、在氮气下，在室温将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.8ml，1.8mmol，1m，在四氢呋喃中)逐滴加入((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(224.0mg,1.4mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，并且将混合物在室温搅拌0.5小时。然后将混合物加入3-[(1r)-1-(7-溴-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基)乙基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(500.0mg,0.7mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中，并且在室温搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(510.0mg，0.61mmol，产率87％)。lc-ms:(esi,m/z):835.2，[m+h]+

2916、步骤3：4-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇

2917、

2918、将3-((r)-1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(300.0mg,0.36mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)萘-2-醇(146.0mg,0.54mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)(26.0mg,0.04mmol)和磷酸钾(153.0mg,0.72mmol)在四氢呋喃(8.0ml)和水(2ml)中的混合物在80℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(160.0mg，0.18mmol，产率49％)，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):900.0[m+h]+

2919、步骤4：4-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇

2920、

2921、将4-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-醇(140.0mg,0.16mmol)在三氟乙酸(2.0ml)和三氟甲磺酸(0.2ml)中的溶液在室温搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和nahco3水溶液碱化以将ph调节至10，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，34％b至56％b，56％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9.6，以得到标题化合物(13.0mg，0.02mmol，产率12％)。lc-ms:(esi,m/z):659.2[m+h]+

2922、实例119：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.96(d,j＝5.3hz,1h),7.81–7.69(m,2h),7.43–7.35(m,1h),7.30–7.12(m,3h),7.00(d,j＝2.4hz,1h),6.79(dd,j＝7.4,5.1hz,1h),6.55(dd,j＝13.8,7.0hz,1h),5.30(d,j＝54.0hz,1h),4.53–4.44(m,1h),4.43–4.17(m,3h),3.80–3.70(m,1h),3.59–3.50(m,1h),3.28–3.13(m,3h),3.05–2.96(m,1h),2.27–2.09(m,3h),2.04–1.87(m,3h),1.69(d,j＝6.9hz,3h)

2923、实例120a和120b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7r,9ar)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2924、

2925、合成路线：

2926、

2927、

2928、步骤1：3-(((2s,5s)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸叔丁酯

2929、

2930、向((2s,5s)-1-苄基吡咯烷-2,5-二基)二甲醇(5.00g，22.59mmol，反式混合物)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入氢氧化钾(250.0mg,4.46mmol)，并且搅拌20分钟。然后加入丙烯酸叔丁酯(3.14ml,21.46mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过c18硅胶快速色谱法(用水(0.1％碳酸氢铵)(a)/乙腈(b)(在30min内，5％至95％)洗脱)纯化，以得到标题化合物(2.20g，6.29mmol，产率27.9％，反式混合物)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):350.5[m+h]+

2931、步骤2：((2s,5s)-1-苄基-5-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯(反式混合物)

2932、

2933、向3-(((2s,5s)-1-苄基-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸叔丁酯(1.80g，5.15mmol，反式混合物)、n,n-二异丙基乙胺(2.0g,15.5mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(125.0mg,1.02mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入苯甲酰氯(1.2ml,10.32mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(1.50g，3.31mmol，产率64.2％，反式混合物)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):454.7[m+h]+

2934、步骤3：3-(((2s,5s)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(反式混合物)

2935、

2936、将((2s,5s)-1-苄基-5-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)甲基)吡咯烷-2-基)苯甲酸甲酯(650.0mg，1.43mmol，反式混合物)和盐酸(6.45ml,38.69mmol,6m)在1,4-二噁烷(8ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。lc-ms显示形成产物。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):398.2[m+h]+

2937、步骤4：3-(((2s,5s)-5-((苯甲酰氧基)甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(反式混合物)

2938、

2939、将3-(((2s,5s)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-1-苄基吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(700.0mg，1.76mmol，反式混合物)和活性炭载pd(0.7g，大约10％pd)在甲醇(10ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液过滤。将滤液在减压下浓缩，以得到粗产物，将其不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):308.1[m+h]+

2940、步骤5：((7s,9as)-5-氧代六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)苯甲酸甲酯(反式混合物)

2941、

2942、将3-(((2s,5s)-5-((苯甲酰氧基)甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)丙酸(700.0mg，2.28mmol，反式混合物)、丙基膦酸酐(2.17g,6.82mmol)和n,n-二异丙基乙胺(980.0mg,7.6mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(430.0mg，1.49mmol，产率65.3％，反式混合物)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):290.1[m+h]+

2943、步骤6：((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)苯甲酸甲酯(反式混合物)

2944、

2945、向((7s,9as)-5-氧代六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)苯甲酸甲酯(350.0mg，1.21mmol，反式混合物)在四氢呋喃(4ml)中的溶液加入二异丁基氢化铝(3.63ml，3.63mmol，1m，在甲苯中)，并且在-20℃搅拌2小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭并且用四氢呋喃稀释。将所得溶液过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过c18硅胶快速色谱法(用水(0.1％碳酸氢铵)/乙腈(在30min内，5％至95％)洗脱)纯化，以得到标题化合物(70.0mg，0.25mmol，产率21％，反式混合物)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):276.2[m+h]+

2946、步骤7：((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲醇(反式混合物)

2947、

2948、将((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)苯甲酸甲酯(70.0mg，0.25mmol，反式混合物)和氢氧化锂(21.0mg,0.88mmol)在四氢呋喃(2ml)、水(0.8ml)和甲醇(0.4ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用hcl/二噁烷调节至ph＝7.0，并且在真空下浓缩。然后将残余物用二氯甲烷稀释，过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):172.2[m+h]+

2949、步骤8：(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(反式混合物)

2950、

2951、在氮气下，在0℃在30分钟内向((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲醇(40.0mg，0.23mmol，反式混合物)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.3ml，0.30mmol，1m四氢呋喃中)。然后加入n-叔丁氧基羰基-n-(3-(外消旋-(1r)-1-(7-(6-(双((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基)-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-13-基)乙基)-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(所需的阻转异构体)(100.0mg,0.10mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，以得到标题化合物(40.0mg，0.038mmol，产率38.7％，反式混合物)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1043.5[m+h]+

2952、步骤9：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7r,9ar)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2953、

2954、将(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg,0.050mmol)在三氟乙酸(1.0ml)和三氟甲磺酸(10.1ml)中的溶液在25℃搅拌30分钟。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，30％b至55％b，55％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9；运行次数：0，并且通过手性制备型hplc用以下条件纯化：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3μm；流动相a：hex:dcm＝3:1)(0.5％异丙胺):ipa＝60:40；流速：1ml/min；梯度：0％b至0％b；进样体积：5ul ml，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7s,9as)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.5mg，0.0036mmol，产率7.4％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7r,9ar)-六氢-1h,3h-吡咯并[2,1-c][1,4]氧氮杂-7-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.3mg，0.0018mmol，产率3.9％)。

2955、实例120a：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.95(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.75(d,j＝7.5hz,1h),6.77(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.61–6.56(m,1h),6.52(q,j＝6.8hz,1h),4.58(dd,j＝11.1,5.5hz,2h),4.43(dd,j＝11.5,5.6hz,2h),4.27(dd,j＝12.4,6.8hz,1h),3.85–3.76(m,1h),3.73–3.55(m,5h),3.55–3.38(m,2h),3.27–3.16(m,1h),2.49–2.33(m,3h),2.21–2.07(m,1h),2.04–1.90(m,2h),1.85–1.68(m,2h),1.66(d,j＝6.9hz,3h),1.59–1.49(d,j＝10.6hz,1h)。lc-ms:(esi,m/z):703.1[m+h]+

2956、实例120b：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.96(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.76(d,j＝7.5hz,1h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.59(s,1h),6.51(q,j＝6.9hz,1h),4.64–4.37(m,4h),4.28(dd,j＝12.2,6.3hz,1h),3.85–3.74(m,1h),3.73–3.58(m,5h),3.56–3.45(m,2h),2.44(s,3h),2.21–2.09(m,1h),2.06–1.91(m,2h),1.87–1.70(m,2h),1.69–1.54(d,j＝6.9hz,5h)。lc-ms:(esi,m/z):703.1[m+h]+

2957、实例121：(s)-5-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮

2958、

2959、合成路线：

2960、

2961、步骤1：(s)-5-(((9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮

2962、

2963、类似于如一般程序a中所述。向(5s)-5-(羟基甲基)-2-吡咯烷子基ne(88.0mg,0.7600mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(76.0mg，1.9mmol，60％，分散于矿物油中)，在0℃搅拌5分钟。然后加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg,0.38mmol)，并且在65℃搅拌2小时。完成后，将反应用氯化铵溶液淬灭。反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(150mg，0.1330mmol，产率34.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1127.6[m+h]+

2964、步骤2：(s)-5-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮

2965、

2966、将(s)-5-(((9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(100.0mg,0.09mmol)在三氟乙酸(2ml)和三氟甲磺酸(0.2ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到标题化合物(35.6mg，0.055mmol，产率62％)。lc-ms:(esi,m/z):647.0[m+h]+

2967、实例121：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(s,1h),7.86(s,1h),7.64(d,j＝8.5hz,1h),6.82(s,2h),6.74–6.62(m,1h),6.48(s,1h),6.24(q,j＝6.2hz,1h),5.69(s,2h),4.50–4.36(m,1h),4.36–4.18(m,3h),3.94(s,1h),3.66(dd,j＝15.9,6.8hz,1h),3.45–3.34(m,1h),2.36(s,3h),2.32–2.02(m,3h),1.97–1.81(m,1h),1.57(d,j＝6.1hz,3h)。

2968、实例122a和122b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((r)-4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2969、

2970、合成路线

2971、

2972、步骤1：4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯

2973、

2974、在氮气下，向(2s)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯溶液(5.00g,18.85mmol)中逐滴加入含有双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(28.28ml，28.28mmol，1m，在四氢呋喃中)的四氢呋喃(50ml)，并且在-78℃搅拌30min。然后逐滴加入碘甲烷(8.05g,56.71mmol)，并且在-78℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(5.00g，17.90mmol，产率95％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):280.1[m+h]+

2975、步骤2：(4,4-二氟-1,2-二甲基-吡咯烷-2-基)甲醇

2976、

2977、在0℃向4,4-二氟-2-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(1.00g,3.58mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢化铝锂(250.0mg,6.58mmol)，并且在70℃搅拌2小时。完成后，将反应冷却至室温，用十水硫酸钠淬灭，并且过滤。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到(4,4-二氟-1,2-二甲基-吡咯烷-2-基)甲醇(400.0mg，2.4mmol，产率67.6％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):165.2[m+h]+

2978、步骤3：6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2979、

2980、在氮气下，在25℃向(4,4-二氟-1,2-二甲基-吡咯烷-2-基)甲醇(150.0mg,0.91mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.95ml，0.95mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌20min。然后将反应溶液转移至6-[13-[(1r)-1-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-吡啶基]乙基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5,7,9(14)-五烯-7-基]-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500.0mg,0.48mmol)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱)纯化，以得到6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500.0mg，0.42mmol，产率89.1％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1177.4[m+h]+

2981、步骤4：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((r)-4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

2982、

2983、将6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500.0mg,0.4200mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)和2,2,2-三氟乙酸(5ml)中的溶液在25℃搅拌10min。完成后，将产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，10％b至33％b，33％b；波长：254/220nm)并且用手性制备型hplc用以下条件纯化(柱：chiralpak if，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在9min内，25％b至25％b；波长：220/254nm)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((s)-4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(54.7mg，0.078mmol，产率18.5％),6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-(((r)-4,4-二氟-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(53.7mg，0.077mmol，产率18.1％)。

2984、实例122a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝5.2,1.6hz,1h),7.71(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.81(s,2h),6.72(dd,j＝7.5,5.2hz,1h),6.47(s,1h),6.32–5.95(m,3h),4.47(dd,j＝12.1,6.2hz,1h),4.39–4.20(m,3h),3.71(dd,j＝15.8,6.5hz,1h),3.54–3.39(m,1h),3.39–3.33(m,1h),3.06(dd,j＝14.7,11.2hz,1h),2.63–2.51(m,1h),2.36(d,j＝2.2hz,3h),2.28(s,3h),2.24–2.06(m,1h),1.58(d,j＝6.8hz,3h),1.14(s,3h)。lc-ms:(esi,m/z):697.15[m+h]+；手性hplc：柱：chiralpakif-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝80:20；流速：1.0ml/min；保留时间：1.249min(第一个峰)。

2985、实例122b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝5.0,1.7hz,1h),7.65(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.80(s,2h),6.68(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),6.47(s,1h),6.22(q,j＝6.8hz,1h),5.88(s,2h),4.45(dd,j＝11.8,6.1hz,1h),4.40–4.07(m,3h),3.68(dd,j＝15.6,6.5hz,1h),3.53–3.36(m,1h),3.31–3.16(m,1h),3.15–2.92(m,1h),2.50–2.40(m,1h),2.36(d,j＝2.2hz,3h),2.29(s,3h),2.26–2.04(m,1h),1.57(d,j＝6.8hz,3h),1.14(s,3h)。lc-ms:(esi,m/z):697.15[m+h]+手性hplc：柱：chiralpakif-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝80:20；流速：1.0ml/min；保留时间：1.739min(第二个峰)。

2986、实例123a和123b：1-((6s,8as)-6-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮和1-((6r,8ar)-6-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮

2987、

2988、合成路线

2989、

2990、步骤1：1-((6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮

2991、

2992、向(6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(900.0mg,2.0mmol)和三乙胺(808.1mg,7.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入乙酰氯(156.7mg,2.0mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:30)洗脱)纯化，以得到标题化合物(900.0mg，2.0mmol，产率87.4％)，其为白色油状物。lc-ms:(esi,m/z):313.1[m+h]+。

2993、步骤2：1-((6r,8ar)-6-(羟基甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮

2994、

2995、将1-((6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮(400.0mg,1.2mmol)和四丁基氟化铵(624.0mg,1.5mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液在50℃搅拌2小时。完成后，将残余物通过反相c18柱快速色谱法(乙腈/水(0/100))纯化，以得到1-((6r,8ar)-6-(羟基甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮(230.0mg，1.2mmol，产率90.6％)，其为白色油状物。lc-ms:(esi,m/z):199.0[m+h]+。

2996、步骤3：1-((6s,8as)-6-((((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮

2997、

2998、将1-[(6r,8ar)-6-(羟基甲基)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1h-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]乙酮(204.1mg,1.0mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液加入氢化钠(137.2mg，3.4mmol，纯度60％)中，并且在0℃搅拌15分钟。然后加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(900.0mg,0.8mmol)，并且在30℃搅拌24小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(1.00g，0.8mmol，产率96.3％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1210.5[m+h]+。

2999、步骤4：

3000、1-((6s,8as)-6-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮和1-((6r,8ar)-6-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮

3001、

3002、将1-((6s,8as)-6-((((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮(700.0mg,0.6mmol)在三氟乙酸(10ml)和三氟甲磺酸(1ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7。将所得溶液用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:5)洗脱)纯化，以得到粗制固体。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep c18obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm)，以得到50mg产物。将产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化(柱：chiral art cellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在24min内，20％b至20％b；波长：220/254nm)，以得到1-((6s,8as)-6-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮(14.1mg，0.02mmol，产率3.3％)和1-((6r,8ar)-6-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)乙烷-1-酮(21.0mg，0.03mmol，产率5％)。

3003、实例123a：1h nmr(300mhz,甲醇-d4,ppm)δ1h nmr(300mhz,甲醇-d4,ppm)δ7.96(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),7.75(d,j＝7.5hz,1h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.59(s,1h),6.50(q,j＝6.9hz,1h),4.53(dd,j＝11.1,6.2hz,1h),4.48–4.32(m,2h),4.34–4.06(m,2h),3.88–3.59(m,3h),3.59–3.34(m,2h),3.29–2.95(m,3h),2.95–2.56(m,1h),2.44(s,3h),2.31–2.15(m,1h),2.10(s,3h),2.01(s,1h),1.88–1.71(m,1h),1.66(d,j＝6.9hz,3h),1.60–1.40(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):730.4[m+h]+。

3004、手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝80:20；流速：1.0ml/min；保留时间：3.940min(第一个峰)。

3005、实例123b：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.96(dd,j＝5.1,1.6hz,1h),7.75(d,j＝7.5hz,1h),6.78(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.59(s,1h),6.50(q,j＝6.9hz,1h),4.53(dd,j＝11.1,6.2hz,1h),4.48–4.32(m,2h),4.34–4.06(m,2h),3.88–3.59(m,3h),3.59–3.34(m,2h),3.29–2.95(m,3h),2.95–2.56(m,1h),2.44(s,3h),2.31–2.15(m,1h),2.10(s,3h),2.01(s,1h),1.88–1.71(m,1h),1.66(d,j＝6.9hz,3h),1.60–1.40(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):730.3[m+h]+。

3006、手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝80:20；流速：1.0ml/min；保留时间：5.359min(第二个峰)。

3007、实例124：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3008、

3009、合成路线：

3010、

3011、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3012、

3013、在0℃向(r)-(4-甲基吗啉-2-基)甲醇(112.5mg,0.86mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(46.0mg，1.15mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在25℃搅拌10分钟。然后加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300.0mg,0.29mmol)，并且在25℃搅拌8小时。完成后，将所得溶液用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(112.0mg，0.10mmol，产率34.2％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):1143.6[m+h]+

3014、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3015、

3016、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(112.0mg,0.10mmol)在三氟甲磺酸(0.5ml)和三氟乙酸(5ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将混合物在真空下浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7。将混合物用二氯甲烷稀释并且用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：ymc-actus triart c18 exrs，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.6，以得到标题化合物(40.8mg，0.062mmol，产率62.8％)。lc-ms:(esi,m/z):663.1[m+h]+

3017、实例124：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(d,j＝5.1,1.6hz,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),6.80(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.25(d,j＝6.8hz,1h),5.63(s,2h),4.42(dd,j＝12.1,6.4hz,1h),4.34(d,j＝5.1hz,2h),4.25(dd,j＝11.9,7.3hz,1h),3.88–3.76(m,2h),3.66–3.49(m,2h),3.43–3.33(m,1h),2.76(d,j＝11.3hz,1h),2.59(d,j＝11.3hz,1h),2.36(s,3h),2.19(s,3h),2.06–1.79(m,2h),1.56(d,j＝6.7hz,3h)。

3018、实例125a和125b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3019、

3020、合成路线

3021、

3022、步骤1：4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙酯

3023、

3024、将2-叠氮基乙醇(20.00g,229.6mmol)、甲苯磺酰氯(66.00g,345.5mmol)和三乙胺(46.00g,455.4mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱)纯化，以得到4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙酯(25.00g，103.62mmol，产率45.1％)，其为黄色油状物。

3025、步骤2：(2r,5r)-吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯

3026、

3027、在氢气下，将(2r,5r)-1-苄基吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(20.00g,65.4mmol)和活性炭载pd(5g，大约10％pd)在乙酸乙酯(70ml)中的溶液在大气压下在30℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物过滤。收集滤液，并且在真空下浓缩。将产物(2r,5r)-吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(20.00g，粗品)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):216.1[m+h]+。

3028、步骤3：(2r,5r)-1-(2-叠氮基乙基)吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯

3029、

3030、将(2r,5r)-吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(4.01g,18.6mmol)、碳酸钾(5.15g,37.3mmol)和4-甲基苯磺酸2-叠氮基乙酯(3.00g,12.4mmol)在乙腈(30ml)中的溶液在80℃搅拌48小时。完成后，将反应混合物过滤。收集滤液，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:10)洗脱)纯化，以得到(2r,5r)-1-(2-叠氮基乙基)吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(1.50g，5.2mmol，产率42.4％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):285.1[m+h]+。

3031、步骤4：(6r,8ar)-1-氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯

3032、

3033、在氮气下，将(2r,5r)-1-(2-叠氮基乙基)吡咯烷-2,5-二甲酸二乙酯(400.0mg,1.4mmol)、三苯基膦(369.0mg,1.4mmol)和水(0.03ml,1.5mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液在60℃搅拌24小时。完成后，将反应混合物过滤。收集滤液，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:30)洗脱)纯化，以得到(6r,8ar)-1-氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(160.0mg，0.7mmol，产率53.6％)，其为白色固体。lc-ms:(esi，m/z)：213.0[m+h]+。

3034、步骤5：((6r,8ar)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲醇

3035、

3036、将(6r,8ar)-1-氧代八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-甲酸乙酯(150.0mg,0.7mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入氢化铝锂(134.2mg,3.5mmol)，并且在60℃搅拌3小时。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭。将反应混合物用四氢呋喃稀释，并且过滤。收集滤液，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(120.0mg，粗品)，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):157.1[m+h]+。

3037、步骤6：(6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

3038、

3039、将咪唑(915.0mg,13.4mmol)、((6r,8ar)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲醇(700.0mg,4.5mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.35g,8.9mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(1.40g，粗品)，将其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):271.1[m+h]+。

3040、步骤7：(6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

3041、

3042、将(6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(490.0mg，粗品)、甲磺酰氯(124.5mg,1.1mmol)和三乙胺(329.9mg,3.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:30)洗脱)纯化，以得到标题化合物(300.0mg，0.9mmol，产率79.1％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):349.0[m+h]+。

3043、步骤8：((6r,8ar)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲醇

3044、

3045、将(6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(260.0mg,0.7mmol)和四丁基氟化铵(390.0mg,1.5mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液在50℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(30:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(150.0mg，0.6mmol，产率85.8％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):235.0[m+h]+。

3046、步骤9：6-((r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3047、

3048、向((6r,8ar)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲醇(150.1mg,0.6mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(68.3mg，1.7mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌15min。然后加入含有6-((r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(448.0mg,0.4mmol)的四氢呋喃(4ml)，并且在30℃搅拌24小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(190.0mg，0.2mmol，产率35.7％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1246.1[m+h]+。

3049、步骤10：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3050、

3051、将6-((r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(180.0mg,0.1mmol)在三氟乙酸(0.3ml)和三氟甲磺酸(0.03ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相c18柱快速色谱法(乙腈/水(85:15))纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridgeshield rp18 obd柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，36％b至54％b，54％b；波长：254/220nm)，以得到70mg产物。将产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化(柱：chiralpak id，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在26min内，30％b至30％b；波长：220/254nm)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(22.8mg，0.03mmol，产率20.6％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-2-(甲磺酰基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(21.4mg，0.03mmol，产率19.3％)。

3052、实例125a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.64(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),6.80(s,2h),6.71–6.57(m,1h),6.48(s,1h),6.24(q,j＝6.8hz,1h),5.70(s,2h),4.53–4.34(m,2h),4.32–4.12(m,2h),3.74–3.46(m,2h),3.45–3.37(m,1h),3.26–3.13(m,2h),3.09–2.95(m,1h),2.94–2.72(m,5h),2.49–2.42(m,1h),2.41–2.31(m,3h),2.15–1.85(m,2h),1.74–1.62(m,1h),1.57(d,j＝6.8hz,3h),1.48–1.32(m,1h),1.21(d,j＝17.6hz,1h)。lc-ms:(esi,m/z):766.2[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝70:30；流速：1.0ml/min；保留时间：2.406min(第一个峰)。

3053、实例125b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.80(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.26(q,j＝6.6hz,1h),5.75(s,2h),4.51–4.34(m,2h),4.33–4.04(m,2h),3.75–3.48(m,2h),3.46–3.36(m,1h),3.28–3.13(m,2h),3.11–2.98(m,1h),2.94–2.67(m,5h),2.48–2.41(m,1h),2.40–2.30(m,3h),2.18–1.80(m,2h),1.72–1.63(m,1h),1。57(d,j＝6.8hz,3h),1.46–1.30(m,1h),1.29–1.17(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):766.2[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak id-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝70:30；流速：1.0ml/min；保留时间：3.016min(第二个峰)。

3054、实例126：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3055、

3056、合成路线

3057、

3058、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3059、

3060、在氮气下，向1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇(319.0mg,2mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.8ml，2.8mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌10分钟。然后加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700.0mg,0.67mmol)，并且在60℃搅拌4小时。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(310.0mg，0.26mmol，产率39.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1171.5[m+h]+

3061、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3062、

3063、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(270.0mg,0.23mmol)在三氟甲磺酸(0.3ml)和三氟乙酸(3.0ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect cshfluoro phenyl，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，46％b至71％b，71％b；波长：254/220nm；rt1(min)：6.52，以得到标题化合物(74.3mg，0.10mmol，产率45.7％)。lc-ms:(esi,m/z):691.2[m+h]+

3064、实例126：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.60(dd,j＝7.6,1.8hz,1h),6.79(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.18(q,j＝6.8hz,1h),5.64(s,2h),5.01(dt,j＝8.7,4.5hz,1h),4.42–4.40(m,1h),4.29–4.27(m,1h),3.69–3.58(m,1h),3.46–3.33(m,3h),3.23(s,3h),2.76-2.73(m,2h),2.49–2.45(m,2h),2.36(s,3h),2.25(q,j＝10.7hz,2h),1.99–1.96(m,2h),1.78–1.61(m,2h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。

3065、实例127：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3066、

3067、合成路线：

3068、

3069、步骤1：(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3070、

3071、向(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(62.0mg,0.5400mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入氢化钠(38.0mg，0.95mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在0℃搅拌10分钟。然后加入(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.1900mmol)，并且在60℃搅拌1小时。完成后，用0℃的饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用水稀释。所得溶液用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(7:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(150mg，0.13mmol，产率69.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1127.7[m+h]+

3072、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3073、

3074、将(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.1300mmol)在三氟乙酸(3.0ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物发明人：通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在11min内，23％b至43％b，43％b；波长：254/220nm；rt1(min)：10.72，以得到标题化合物(42.7mg，0.066mmol，产率49.6％)。lc-ms:(esi,m/z):647.1[m+h]+

3075、实例127：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.64(dd,j＝7.5,1.8hz,1h),6.81(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.26(d,j＝6.9hz,1h),5.67(s,2h),4.45-4.37(m,2h),4.29-4.15(m,2h),3.67(dd,j＝15.5,6.8hz,1h),3.38(d,j＝6.8hz,1h),2.96(dd,j＝7.4,3.8hz,1h),2.67–2.55(m,1h),2.37(s,6h),2.19(q,j＝8.4hz,1h),1.96-1.93(m,1h),1.71–1.63(m,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。

3076、实例128a和128b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3077、

3078、合成路线

3079、

3080、步骤1：2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯

3081、

3082、在氮气下，向(s)-吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(20.00g,87.3mmol)在四氢呋喃(150ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(139ml，139.5mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在-30℃搅拌1小时。然后逐滴加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(21.85g,130.8mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱)纯化，以得到标题化合物(30.00g，83.4mmol，产率95.7％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):360.2[m+h]+。

3083、步骤2：2-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

3084、

3085、将2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲酯(3.00g,8.3mmol)在三氟乙酸(25ml)中的溶液在40℃搅拌20小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法(用乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)(30％))洗脱)纯化，以得到2-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.00g，粗品)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):160.0[m+h]+。

3086、步骤3：1-(2-溴乙酰基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸甲酯

3087、

3088、将2-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.30g,14.4mmol)和n,n-二异丙基乙胺(5.59g,43.3mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在40℃搅拌20min。然后逐滴加入2-溴乙酰溴(0.9ml,10.1mmol)，并且在0℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(1.00g，3.5mmol，产率24.7％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):280.0[m+h]+。

3089、步骤4：4-氧代四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-甲酸甲酯

3090、

3091、向1-(2-溴乙酰基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-2-甲酸酯(1.00g,3.6mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入氢化钠(285.6mg，7.1mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌1小时。然后将反应在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到4-氧代-1,6,7,8-四氢吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a-甲酸甲酯(300.0mg，1.5mmol，产率42.2％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):200.2[m+h]+。

3092、步骤5：(四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲醇

3093、

3094、向4-氧代四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-甲酸甲酯(300.0mg,1.5mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入氢化铝锂(286.1mg,7.5mmol)，并且在60℃搅拌1小时。完成后，在0℃将反应用十水硫酸钠淬灭。将所得混合物过滤，将滤饼用二氯甲烷洗涤。收集滤液，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:5)洗脱)纯化，以得到标题化合物(50.0mg，0.3mmol，产率21.1％)，其为浅黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):158.1[m+h]+。

3095、步骤6：(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3096、

3097、向(四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲醇(48.5mg,0.3mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入氢化钠(30.8mg，0.7mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌15分钟。然后将反应溶液转移至(r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(270.0mg,0.2mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并且在25℃搅拌6小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱)纯化，以得到标题化合物(120.0mg，0.1mmol，产率39.9％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1169.5[m+h]+。

3098、步骤7：

3099、6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和

3100、6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3101、

3102、将(6r)-6-(4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100.0mg,0.1mmol)在三氟乙酸(1ml)和三氟甲磺酸(0.1ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用0℃的饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7。将所得溶液用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:10)洗脱)纯化，以得到粗制固体。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，27％b至52％b，52％b；波长：254/220nm)，以得到13mg产物。将产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化(柱：chiral artamylose-sa，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在21min内，10％b至10％b；波长：220/254nm)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((r)-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.4mg，0.009mmol，产率10.8％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-四氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-8a(6h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.0mg，0.001mmol，产率1.7％)。

3103、实例128a：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.98(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),6.80(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.67–6.46(m,2h),4.90-4.83(s,1h),4.51–4.35(m,2h),4.34–4.20(m,1h),3.93–3.76(m,2h),3.74–3.61(m,1h),3.61–3.42(m,3h),3.28–3.16(m,2h),3.11–2.94(m,1h),2.86–2.68(m,1h),2.46(s,3h),2.10–1.85(m,3h),1.79–1.54(m,4h)。lc-ms:(esi,m/z):689.4[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak ia-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝90:10；流速：1.0ml/min；保留时间：2.238min(第一个峰)。

3104、实例128b：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.98(dd,j＝5.1,1.7hz,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),6.80(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.67–6.46(m,2h),4.90-4.83(s,1h),4.51–4.35(m,2h),4.34–4.20(m,1h),3.93–3.76(m,2h),3.74–3.61(m,1h),3.61–3.42(m,3h),3.28–3.16(m,2h),3.11–2.94(m,1h),2.86–2.68(m,1h),2.46(s,3h),2.10–1.85(m,3h),1.79–1.54(m,4h)。lc-ms:(esi,m/z):689.4[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak ia-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝90:10；流速：1.0ml/min；保留时间：3.624min(第二个峰)。

3105、实例129a和129b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3106、

3107、合成路线

3108、

3109、步骤1：(6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪

3110、

3111、向(6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(2.00g,4.4mmol)和三乙胺(1.35g,13.3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.03g,4.4mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:30)洗脱)纯化，以得到标题化合物(500.0mg，1.4mmol，产率32％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):353.1[m+h]+。

3112、步骤2：((6r,8ar)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲醇

3113、

3114、将(6r,8ar)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(500.0mg,1.42mmol)和四丁基氟化铵(741.7mg,2.8mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液在50℃搅拌8小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:30)洗脱)纯化，以得到标题化合物(300.0mg，1.3mmol，产率88.8％)，其为无色油状物。lc-ms:(esi,m/z):239.0[m+h]+。

3115、步骤3：6-((r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3116、

3117、向((6r,8ar)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲醇(119.9mg,0.5mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(50.3mg，1.3mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌15min。然后加入6-((r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(440.0mg,0.4mmol)，并且在25℃搅拌4小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱)纯化，以得到标题化合物(300.0mg，0.2mmol，产率57.2％)，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):1250.2[m+h]+。

3118、步骤4：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3119、

3120、将6-((r)-4-((r)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150.0mg,0.1mmol)在三氟乙酸(2ml)和三氟甲磺酸(0.2ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物通过反相c18柱快速色谱法(乙腈/水(60:40))纯化，以得到粗制固体。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep obdc18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm)，以得到80mg产物。将产物通过手性制备型hplc用以下条件纯化(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18.3mg，0.02mmol，产率18.3％)和6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6r,8ar)-2-(2,2,2-三氟乙基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.1mg，0.02mmol，产率14.1％)。

3121、实例129a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(d,j＝7.5hz,1h),6.80(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.23(q,j＝6.7hz,1h),5.68(s,2h),4.54–4.32(m,2h),4.26(dd,j＝12.0,6.7hz,1h),4.13(dd,j＝10.8,6.0hz,1h),3.64(dd,j＝15.5,6.9hz,1h),3.56–3.43(m,1h),3.43–3.35(m,1h),3.11(q,j＝10.2hz,2h),3.05–2.91(m,2h),2.92–2.77(m,1h),2.75–2.64(m,1h),2.63–2.52(m,1h),2.47–2.23(m,4h),2.18–1.95(m,2h),1.92–1.73(m,1h),1.71–1.49(m,4h),1.44–1.26(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):770.4[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak if-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝90:10；流速：1.0ml/min；保留时间：2.185min(第一个峰)。

3122、实例129b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.63(d,j＝7.5hz,1h),6.80(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.23(q,j＝6.7hz,1h),5.68(s,2h),4.54–4.32(m,2h),4.26(dd,j＝12.0,6.7hz,1h),4.13(dd,j＝10.8,6.0hz,1h),3.64(dd,j＝15.5,6.9hz,1h),3.56–3.43(m,1h),3.43–3.35(m,1h),3.11(q,j＝10.2hz,2h),3.05–2.91(m,2h),2.92–2.77(m,1h),2.75–2.64(m,1h),2.63–2.52(m,1h),2.47–2.23(m,4h),2.18–1.95(m,2h),1.92–1.73(m,1h),1.71–1.49(m,4h),1.44–1.26(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):770.4[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak if-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝90:10；流速：1.0ml/min；保留时间：3.048min(第二个峰)。

3123、实例130a和130b和130c和130d：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3124、

3125、合成路线

3126、

3127、步骤1：3-溴-5-氟-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺

3128、

3129、向3-溴-5-氟-吡啶-2-胺(8.00g,41.88mmol)和4-甲氧基氯苄(26.3g,167.54mmol)在n,n-二甲基乙酰胺(80ml)中的溶液中加入氢化钠(5.9g，146.6mmol，纯度60％)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(25:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(14.3g，28.17mmol，产率67.3％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):431.3[m+h]+

3130、步骤2：1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙烷-1-酮

3131、

3132、在氮气下，将3-溴-5-氟-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-2-胺(13.0g,30.14mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(2.1g,3.01mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(31.0ml,90.42mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(100.0ml)中的溶液在80℃搅拌2h。将有机层用水洗涤。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脱)纯化，以得到1-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-氟-3-吡啶基]乙酮(12.5g，24.16mmol，产率80.2％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):395.4[m+h]+

3133、步骤3：2-[1-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-氟-3-吡啶基]乙基氨基]乙醇

3134、

3135、将1-[5-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲基氨基]-3-吡啶基]乙酮(12.0g,30.44mmol)、2-氨基乙醇(6ml,91.33mmol)和钛酸四异丙酯(17.3g,60.89mmol)在甲醇(120ml)中的溶液在80℃搅拌2小时。然后将反应冷却至室温。并且加入硼氢化钠(4.6g,121.77mmol)，并且在室温搅拌。完成后，将溶液用水稀释。然后将二氯甲烷和硅藻土依次加入溶液中。对混合物进行过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:4)洗脱)纯化，以得到标题化合物(1.80g，3.69mmol，产率8.4％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):440.5[m+h]+

3136、步骤4：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮

3137、

3138、类似于如一般程序a中所述。在氮气下，向2-[1-[2-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-5-氟-3-吡啶基]乙基氨基]乙醇(1.80g,4.1mmol)在二甲基亚砜(10.0ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(15.0ml，15mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入含有7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(2.5g,3.76mmol)的二甲基亚砜(10.0ml)，并且在60℃搅拌30min。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(3.9g，粗品)，其为红色固体。lc-ms:(esi,m/z):1084.3[m+h]+

3139、步骤5：6-(4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3140、

3141、类似于如一般程序b中所述。将7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(4.00g，粗品)、n,n-二异丙基乙胺(1.90g,14.56mmol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(1.40g,5.46mmol)在氯仿(40ml)中的溶液在70℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(1.20g，1.08mmol，产率29.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1066.3[m+h]+

3142、步骤6：6-(4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3143、

3144、在氮气下，将((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(365.6mg,2.3mmol)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(3.0ml，3.0mmol，1m，在四氢呋喃中)并且在25℃搅拌15分钟。然后加入6-(4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(700.0mg,0.66mmol)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液，并且在25℃搅拌4小时。完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液淬灭并且用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(435.0mg，0.37mmol，产率55.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1189.5[m+h]+

3145、步骤7：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((s)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3146、

3147、将6-(4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg,0.34mmol)在三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液在真空下浓缩，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠溶液调节至ph＝7.0，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。

3148、将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(6/1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，48％b至68％b，68％b；波长：254/220nm；rt1(min)：7.5；以得到6-((9r)-4-(1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((9s)-4-(1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。将6-((9r)-4-(1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺通过手性制备型hplc用以下条件分离：柱：chiral art cellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在9min内，20％b至20％b；波长：220/254nm；rt1(min)：4.52；rt2(min)：7.15；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：1.5ml；运行次数：7，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(5.6mg，0.01mmol，产率2.3％)和6-((r)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4.2mg，0.0075mmol，产率1.7％)。

3149、将6-((9s)-4-(1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺通过手性制备型hplc用以下条件分离：柱：chiral art cellulose-sc，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在10min内，30％b至30％b；波长：220/254nm；rt1(min)：4.32；rt2(min)：7.71；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：1.3ml；运行次数：2，以得到6-((s)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4.0mg，0.0073mmol，产率1.6％)和6-((s)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(9.9mg，0.18mmol，产率4.1％)。

3150、实例130a：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.88(d,j＝2.7hz,1h),7.63(dd,j＝9.1,2.9hz,1h),6.59(s,1h),6.49(q,j＝6.9hz,1h),5.30(d,j＝54.2hz,1h),4.45(dd,j＝12.8,5.6hz,1h),4.38–4.30(m,1h),4.27(s,2h),3.70(dd,j＝15.6,7.1hz,1h),3.52(dd,j＝15.8,5.8hz,1h),3.27–3.12(m,2h),3.11–2.92(m,1h),2.44(d,j＝2.1hz,3h),2.41–2.31(m,1h),2.29–2.09(m,3h),2.06–1.82(m,3h),1.66(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+手性hplc：柱：chiralpak ic-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1.0ml/min；保留时间：1.019min(第一峰)。

3151、实例130b：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.88(d,j＝2.7hz,1h),7.63(dd,j＝9.1,2.9hz,1h),6.59(s,1h),6.49(q,j＝6.9hz,1h),5.30(d,j＝54.2hz,1h),4.45(dd,j＝12.8,5.6hz,1h),4.37–4.19(m,3h),3.70(dd,j＝15.6,7.1hz,1h),3.52(dd,j＝15.8,5.8hz,1h),3.27–3.12(m,2h),3.11–2.92(m,1h),2.44(d,j＝2.1hz,3h),2.41–2.31(m,1h),2.29–2.09(m,3h),2.06–1.82(m,3h),1.66(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+

3152、手性hplc：柱：chiralpak ic-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1.0ml/min；保留时间：1.581min(第二个峰)。

3153、实例130c：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.88(d,j＝2.7hz,1h),7.63(dd,j＝9.1,2.9hz,1h),6.59(s,1h),6.49(q,j＝6.9hz,1h),5.30(d,j＝54.2hz,1h),4.45(dd,j＝12.8,5.6hz,1h),4.37–4.19(m,3h),3.70(dd,j＝15.6,7.1hz,1h),3.52(dd,j＝15.8,5.8hz,1h),3.27–3.12(m,2h),3.11–2.92(m,1h),2.44(d,j＝2.1hz,3h),2.41–2.31(m,1h),2.29–2.09(m,3h),2.06–1.82(m,3h),1.66(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+。手性hplc：chiralpak ic-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1.0ml/min；保留时间：1.093min(第一个峰)。

3154、实例130d：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.88(d,j＝2.7hz,1h),7.63(dd,j＝9.1,2.9hz,1h),6.59(s,1h),6.49(q,j＝6.9hz,1h),5.30(d,j＝54.2hz,1h),4.45(dd,j＝12.8,5.6hz,1h),4.38–4.30(m,1h),4.27(s,2h),3.70(dd,j＝15.6,7.1hz,1h),3.52(dd,j＝15.8,5.8hz,1h),3.27–3.12(m,2h),3.11–2.92(m,1h),2.44(d,j＝2.1hz,3h),2.41–2.31(m,1h),2.29–2.09(m,3h),2.06–1.82(m,3h),1.66(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):709.2[m+h]+。手性hplc：chiralpak ic-3，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝70:30；流速：1.0ml/min；保留时间：2.390(第二峰)。

3155、实例131：6-(4-((r)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3156、

3157、合成路线：

3158、

3159、步骤1：6-(4-((r)-1-(2-氨基-5-氯吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3160、

3161、将6-(4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(330.0mg,0.4800mmol)和n-氯代丁二酰亚胺(76.0mg,0.5700mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在60℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用盐水洗涤并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，20％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8，以得到标题化合物(23.4mg，0.029mmol，产率6.2％)。

3162、实例131：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(d,j＝2.4hz,1h),7.67(d,j＝2.5hz,1h),6.81(s,2h),6.48(s,1h),6.21(d,j＝6.9hz,1h),6.01(s,2h),5.28(d,j＝54.4hz,1h),4.42–4.30(m,2h),4.07(q,j＝10.3hz,2h),3.70(dd,j＝15.6,6.7hz,1h),3.52–3.37(m,2h),3.15–2.95(m,3h),2.83–2.81(m,1h),2.36(d,j＝2.2hz,3h),2.19–2.09(m,1h),2.08–2.02(m,2h),1.80–1.76(m,2h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):725.1[m+h]+

3163、合成路线

3164、

3165、实例132：(r)-8-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺

3166、

3167、步骤1：5-(2-(((r)-1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙氧基)-7-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮

3168、

3169、类似于如一般程序a中所述。向(r)-2-((1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基)氨基)乙烷-1-醇(223.0mg,0.75mmol)在二甲基亚砜(5ml)中的溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.13ml，1.13mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且搅拌15min，然后加入(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(500.0mg,0.75mmol)，并且在室温搅拌6小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用水稀释，用二氯甲烷萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:2)洗脱)纯化，以得到标题化合物(650.0mg，产率91％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):942[m+h]+。

3170、步骤2：(r)-n-苄基-8-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺

3171、

3172、类似于如一般程序b中所述。向5-[2-[[(8r)-1-(苄基氨基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-8-基]氨基]乙氧基]-7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2,6-二氯-8-氟-3h-喹唑啉-4-酮(200.0mg,0.21mmol)、n,n-二异丙基乙胺(136.0mg,1.06mmol)在1,2-二氯乙烷(3ml)中的溶液中加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(65.0mg,0.26mmol)，并且在70℃搅拌2小时。完成后，将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用石油醚/乙酸乙酯(1:2)洗脱)纯化，以得到标题化合物(120.0mg，产率61％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):924[m+h]+。

3173、步骤3：(r)-n-苄基-8-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺

3174、

3175、在氮气下，向((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(30.0mg,0.23mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.16ml，0.32mmol，2m，在四氢呋喃中)，并且在0℃搅拌15分钟。然后将反应溶液转移至(r)-n-苄基-8-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(150mg,0.16mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，并且搅拌2小时在0℃。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化，以得到标题化合物(90.0mg，产率54％)。lc-ms:(esi,m/z):1021[m+h]+。

3176、步骤4：(r)-8-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺

3177、

3178、将(r)-n-苄基-8-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氢异喹啉-1-胺(90.0mg,0.09mmol)在三氟甲磺酸(0.1ml)和2,2,2-三氟乙酸(1ml)中的混合物在25℃搅拌8小时。完成后，将残余物在真空下浓缩，并且通过制备型hplc用以下条件纯化(柱：xselect cshfluoro phenyl，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，33％b至58％b，58％b；波长：220/254nm)，以得到标题化合物(13.0mg，产率21.4％)。lc-ms:(esi,m/z):691.2[m+h]+

3179、实例132：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ7.81(d,j＝5.3hz,1h),6.58(d,j＝5.5hz,2h),6.34(t,j＝6.6hz,1h),5.18(d,j＝55.4hz,1h),4.52(d,j＝5.2hz,2h),4.49–4.36(m,2h),3.80–3.32(m,3h),3.25–3.06(m,1h),2.99–2.59(m,3h),2.55(s,3h),2.44(dd,j＝2.1,0.9hz,3h),2.38–2.19(m,2h),2.20–1.53(m,4h)。

3180、实例133a和133b：4-(1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺和4-(1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

3181、

3182、合成路线

3183、

3184、步骤1：7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

3185、

3186、类似于如一般程序a中所述。向(r)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(3.01g,9.96mmol)在二甲基亚砜(70ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠[1.0m在四氢呋喃](22.9ml,22.9mmol)，并且在25℃搅拌30分钟。然后加入7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(5.10g,7.66mmol)，并且在60℃搅拌2小时。完成后，将反应用氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将反应溶液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到标题化合物(9.40g，粗品)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):947.3[m+h]+

3187、步骤2：4-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

3188、

3189、类似于如一般程序b中所述。向7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-(2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(8.40g,8.86mmol)和n,n-二异丙基乙胺(3.43g,26.59mmol)在氯仿(100ml)中的溶液中加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(4.05g,15.95mmol)，并且在65℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:5)洗脱)纯化，以得到标题化合物(4.00g，4.13mmol，产率46.6％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):929.3[m+h]+

3190、步骤3：4-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

3191、

3192、向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(924.6mg,5.8mmol)在四氢呋喃(26ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠[1.0m在四氢呋喃](6.7ml,6.7mmol)，并且在25℃搅拌30分钟。然后加入4-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(1.80g,1.94mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(3:1)洗脱)纯化，以得到标题化合物(2.50g，1.52mmol，产率78.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1052.4[m+h]+

3193、步骤4：4-(1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺和4-(1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

3194、

3195、将4-(1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(2.30g,1.40mmol)在三氟甲磺酸(2ml)和2,2,2-三氟乙酸(20ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用碳酸钠水溶液调节至ph＝8。用水洗涤有机层。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，27％b至57％b；波长：254nm；rt1(min)：6.5，以得到4-(1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(273.8mg，0.3mmol，产率28.2％)和4-(1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(255.8mg，0.3mmol，产率27.0％)，其为黄色固体。观察到苄基甲基的外消旋化，因此将非对映异构体通过制备型sfc用以下条件纯化和分离(柱：chiralpakij柱，30*150mm，5μm；流动相a：二氧化碳，流动相b：甲醇(含0.1％氢氧化铵)；等度：25％b，9min，循环时间：8min；流速：125ml/min；压力：100bar；温度：40℃；波长：240nm；rt1(min)：2.7min，和rt2(min)：4.6min，以得到4-(1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺和4-(1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(121.5mg，0.14mmol，产率12.8％)，其为单一非对映异构体。

3196、实例133a：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.52(dd,j＝4.9,1.3hz,1h),7.37(dd,j＝5.0,2.1hz,1h),6.82(s,2h),6.48(s,1h),6.27(s,2h),6.10(q,j＝6.9,1h),5.27(d,j＝54.0hz,1h),4.50(dd,j＝12.3,6.4hz,1h),4.39(dd,j＝12.5,6.7hz,1h),4.13–3.92(m,2h),3.77(dd,j＝15.6,6.8hz,1h),3.52(dd,j＝15.7,6.3hz,1h),3.13–2.95(m,3h),2.88–2.68(m,1h),2.36(s,3h),2.17–2.05(m,1h),2.05–1.90(m,2h),1.88–1.68(m,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):692.2[m+h]+

3197、实例133b：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.52(dd,j＝4.9,1.3hz,1h),7.37(dd,j＝5.0,2.1hz,1h),6.82(s,2h),6.48(s,1h),6.27(s,2h),6.10(q,j＝6.9,1h),5.27(d,j＝54.0hz,1h),4.50(dd,j＝12.3,6.4hz,1h),4.39(dd,j＝12.5,6.7hz,1h),4.13–3.92(m,2h),3.77(dd,j＝15.6,6.8hz,1h),3.52(dd,j＝15.7,6.3hz,1h),3.13–2.95(m,3h),2.88–2.68(m,1h),2.36(s,3h),2.17–2.05(m,1h),2.05–1.90(m,2h),1.88–1.68(m,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):692.2[m+h]+

3198、实例133c：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.51(d,j＝4.9hz,1h),7.36(d,j＝4.8hz,1h),6.79(s,2h),6.47(s,1h),6.24(s,2h),6.09(q,j＝6.8hz,1h),5.36–5.16(m,1h),4.54–4.33(m,2h),4.11–3.92(m,2h),3.81–3.69(m,1h),3.56–3.47(m,1h),3.14–2.95(m,3h),2.85–2.76(m,1h),2.39–2.30(m,3h),2.14–1.92(m,3h),1.86–1.67(m,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):692.2[m+h]+

3199、lcms分析条件(对于实例134至140)。实验使用方法a运行：在配备有dad和elsd检测器的agilent lcms系统上，在正离子模式下操作。所用柱为waters x-bridge c18，50*2.1mm*5μm或等效物(流动相：a：水(0.04％三氟乙酸)；b：乙腈(0.02％三氟乙酸))，使用4.5min梯度方法的梯度，实际方法将取决于化合物的log p以及流速：0.6ml/min或0.8ml/min。柱温为40℃或50℃，在220nm处进行检测。

3200、实例134：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3201、

3202、合成路线

3203、

3204、步骤1：(3-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3205、

3206、使(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇(0.15mmol)与(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(50.4mg,0.050mmol)反应，以得到粗制标题化合物，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。

3207、步骤2：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3208、

3209、将(3-((1r)-1-((9r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约0.03mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将产物通过gilson 281和shimadzu lcms2010a制备型hplc用以下条件纯化：柱：xtimate c18柱，25*150mm，5μm；流动相a：甲酸/水(0.225％)，流动相b：乙腈；流速：25ml/min；梯度：在12.5min内，30％b至70％b；波长：254/220nm，以得到6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(16.1mg)。lc-ms:(esi,m/z):647.3[m+h]+，rt1(min)1.794

3210、实例134：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝5.0,1.8hz,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),6.79(s,2h),6.68(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.22(q,j＝7.0hz,1h),5.74(s,2h),4.50–4.30(m,3h),4.30–4.21(m,1h),3.90–3.48(m,3h),3.45–3.36(m,2h),3.01–2.63(m,5h),2.39–2.33(m,3h),2.29–2.05(m,1h),2.01–1.65(m,1h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):647.3[m+h]+

3211、实例135：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3212、

3213、合成路线

3214、

3215、步骤1：(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3216、

3217、使2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇(0.15mmol)与(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(50.4mg,0.050mmol)反应，以得到粗制标题化合物，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。

3218、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3219、

3220、将(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约0.03mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将产物通过gilson 281和shimadzu lcms 2010a制备型hplc用以下条件纯化：柱：xtimate c18柱，25*150mm，5μm；流动相a：甲酸/水(0.225％)，流动相b：乙腈；流速：25ml/min；梯度：在12.5min内，30％b至70％b；波长：254/220nm，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.1mg)。lc-ms:(esi,m/z):676.3[m+h]+，rt1(min)1.744

3221、实例135：1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.97(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.63(d,j＝7.5hz,1h),6.79(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.24(q,j＝6.8hz,1h),5.67(s,2h),4.53–4.38(m,3h),4.29–4.21(m,1h),3.69–3.60(m,1h),3.42–3.33(m,2h),3.12–2.71(m,6h),2.67–2.52(m,3h),2.44–2.09(m,6h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):676.3[m+h]+

3222、实例136：6-((r)-2-(2-(1h-吡唑-1-基)乙氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3223、

3224、合成路线

3225、

3226、步骤1：(3-((r)-1-((r)-2-(2-(1h-吡唑-1-基)乙氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3227、

3228、使2-(1h-吡唑-1-基)乙烷-1-醇(0.15mmol)与(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(50.4mg,0.050mmol)反应，以得到粗制标题化合物，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。

3229、步骤2：6-((r)-2-(2-(1h-吡唑-1-基)乙氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3230、

3231、将(3-((r)-1-((r)-2-(2-(1h-吡唑-1-基)乙氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约0.03mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将产物通过gilson 281和shimadzu lcms 2010a制备型hplc用以下条件纯化：柱：xtimate c18柱，25*150mm，5μm；流动相a：甲酸/水(0.225％)，流动相b：乙腈；流速：25ml/min；梯度：在12.5min内，30％b至70％b；波长：254/220nm，以得到6-((r)-2-(2-(1h-吡唑-1-基)乙氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(6.1mg)。lc-ms:(esi,m/z):644.2[m+h]+，rt1(min)1.979

3232、实例136：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.01–7.95(m,1h),7.82–7.67(m,2h),7.48–7.43(m,1h),6.77(d,j＝17.7hz,3h),6.53–6.44(m,2h),6.25(t,j＝2.1hz,1h),6.22–6.14(m,1h),4.76–4.67(m,2h),4.55–4.48(m,2h),4.48–4.39(m,1h),4.30(s,1h),3.73–3.61(m,1h),3.45–3.36(m,2h),2.38–2.34(m,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):644.2[m+h]+

3233、实例137：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3234、

3235、合成路线

3236、

3237、步骤1：(3-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3238、

3239、使(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(0.15mmol)与(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(50.4mg,0.050mmol)反应，以得到粗制标题化合物，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。

3240、步骤2：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3241、

3242、将(3-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约0.03mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将产物通过gilson281和shimadzu lcms2010a制备型hplc用以下条件纯化：柱：xtimate c18柱，25*150mm，5μm；流动相a：甲酸/水(0.225％)，流动相b：乙腈；流速：25ml/min；梯度：在12.5min内，30％b至70％b；波长：254/220nm，以得到6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(10.4mg)。lc-ms:(esi,m/z):661.3[m+h]+，rt1(min)2.131

3243、实例137：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(d,j＝4.9hz,1h),7.63(d,j＝7.7hz,1h),6.79(s,2h),6.67(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.22(q,j＝6.0,5.3hz,1h),5.70(s,2h),4.48–4.40(m,1h),4.40–4.30(m,1h),4.30–4.18(m,2h),3.71–3.62(m,1h),3.58–3.35(m,3h),2.77(s,5h),2.35(s,3h),2.30–2.15(m,1h),1.90–1.61(m,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h),1.36–1.20(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):661.3[m+h]+

3244、实例138：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-吗啉代乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3245、

3246、合成路线

3247、

3248、步骤1：(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-吗啉代乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3249、

3250、使2-吗啉代乙烷-1-醇(0.15mmol)与(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(50.4mg,0.050mmol)反应，以得到粗制标题化合物，其为棕褐色油状物。

3251、步骤2：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3252、

3253、将(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-吗啉代乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约0.03mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将产物通过gilson 281和shimadzulcms 2010a制备型hplc用以下条件纯化：柱：xtimate c18柱，25*150mm，5μm；流动相a：甲酸/水(0.225％)，流动相b：乙腈；流速：25ml/min；梯度：在12.5min内，30％b至70％b；波长：254/220nm，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-吗啉代乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.0mg)。lc-ms:(esi,m/z):663.3[m+h]+，rt1(min)1.78

3254、实例138：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝5.0,1.8hz,1h),7.68(d,j＝7.5hz,1h),6.79(s,2h),6.74–6.67(m,1h),6.48(s,1h),6.23(q,j＝6.9hz,1h),5.84(s,2h),4.62(s,2h),4.49–4.38(m,1h),4.32–4.22(m,1h),3.83–3.58(m,5h),3.44–3.34(m,2h),2.94(d,j＝36.4hz,3h),2.80–2.52(m,2h),2.36(d,j＝2.1hz,3h),1.57(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):663.3[m+h]+

3255、实例139：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3256、

3257、合成路线

3258、

3259、步骤1：(3-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3260、

3261、使2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙烷-1-醇(0.15mmol)与(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(50.4mg,0.050mmol)反应，以得到粗制标题化合物，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。

3262、步骤2：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-,甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3263、

3264、将(3-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约0.03mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将产物通过gilson 281和shimadzu lcms2010a制备型hplc用以下条件纯化：柱：xtimate c18柱，25*150mm，5μm；流动相a：甲酸/水(0.225％)，流动相b：乙腈；流速：25ml/min；梯度：在12.5min内，30％b至70％b；波长：254/220nm，以得到6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.5mg)。lc-ms:(esi,m/z):661.3[m+h]+，rt1(min)2.138

3265、实例139：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),6.79(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),6.48(s,1h),6.24(q,j＝6.7hz,1h),5.70(s,2h),4.53–4.37(m,3h),4.30–4.21(m,1h),3.71–3.60(m,1h),3.42–3.34(m,2h),2.88–2.65(m,3h),2.41–2.14(m,6h),2.02–1.81(m,3h),1.80–1.65(m,1h),1.56(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):661.3[m+h]+

3266、实例140：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3267、

3268、合成路线

3269、

3270、步骤1：(3-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3271、

3272、使(4-甲基吗啉-3-基)甲醇(0.15mmol)与(3-((r)-1-((r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(50.4mg,0.050mmol)反应，以得到粗制标题化合物，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。

3273、步骤2：6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3274、

3275、将(3-((1r)-1-((9r)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(约0.03mmol)在三氟乙酸(1ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将产物通过gilson281和shimadzu lcms2010a制备型hplc用以下条件纯化：柱：xtimate c18柱，25*150mm，5μm；流动相a：甲酸/水(0.225％)，流动相b：乙腈；流速：25ml/min；梯度：在12.5min内，30％b至70％b；波长：254/220nm，以得到6-((9r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基吗啉-3-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.2mg)。lc-ms:(esi,m/z):663.3[m+h]+，rt1(min)1.78

3276、实例140：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.65(d,j＝9.4hz,1h),6.80(s,2h),6.68(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),6.48(s,1h),6.27–6.19(m,1h),5.72(s,2h),4.55(dd,j＝12.3,4.0hz,1h),4.42(dd,j＝12.2,4.8hz,2h),4.27(dd,j＝11.4,8.0hz,1h),3.90(s,1h),3.75(s,1h),3.69–3.32(m,7h),2.81(s,3h),2.36(d,j＝2.1hz,3h),1.57(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):663.3[m+h]+

3277、agilent 10-min lcms方法(对于实例141至157)：实验采用agilent 1290uhplc与agilent msd(6140)质谱仪联用进行，该质谱仪使用esi作为离子源。lc分离在phenomenexxb-c18，1.7um，50×2.1mm柱上以0.4ml/分钟的流速进行。mpa(流动相a)为0.1％fa水溶液，并且mpb(流动相b)为0.1％fa的乙腈溶液。梯度以2％mpb开始并且在7min内以98％mpb结束，并且在98％mpb保持1.5min，然后平衡1.5min。lc柱温为40℃。在220nm和254nm下采集uv吸光度，并且在所有实验中应用质谱全扫描。

3278、实例141：6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3279、

3280、合成路线

3281、

3282、步骤1：(3-((1r)-1-(2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3283、

3284、使(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲醇(42mg,0.37mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(152mg)，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):987.0[m+h]+

3285、步骤2：6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3286、

3287、将(3-((1r)-1-(2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.101mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在50℃搅拌3小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过agilent 1290 infinity ii自动制备型lc/ms用以下条件纯化：柱：xselectcsh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，20％b至60％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent10-min lcms方法保留时间(min)：3.61(不需要的阻转异构体4.08)，以得到6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(22.7mg，0.035mmol，产率34.7％)。lc-ms:(esi,m/z):646.2[m+h]+。

3288、实例141：1h nmr(500mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(d,j＝6.6hz,1h),7.62(d,j＝7.6hz,1h),6.79(s,2h),6.68–6.62(m,1h),6.47(s,1h),6.25(q,j＝6.8hz,1h),5.69(s,2h),4.67(s,2h),4.50(s,1h),4.43(dd,j＝11.9,5.8hz,1h),4.26(dd,j＝11.9,6.6hz,1h),3.69–3.61(m,1h),3.60(s,2h),3.42–3.34(m,1h),2.36(s,3h),1.87–1.79(m,2h),1.56(d,j＝6.9hz,3h),1.52–1.46(m,2h)。lc-ms:(esi,m/z):646.2[m+h]+

3289、实例142：4-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-4-甲腈

3290、

3291、合成路线

3292、

3293、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((4-氰基四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3294、

3295、使4-(羟基甲基)四氢-2h-吡喃-4-甲腈(52mg,0.5mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(630.7mg，0.57mmol，产率52.3％)，其为棕褐色油状物。lc-ms:(esi,m/z):1014.9[m+h]+

3296、步骤2：4-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-4-甲腈

3297、

3298、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((4-氰基四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.099mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250hplc用以下条件纯化：柱：xselect cshprepc18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，20％b至60％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.69(不需要的阻转异构体4.14)，以得到4-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)四氢-2h-吡喃-4-甲腈(24.47mg，0.036mmol，产率36.8％)。lc-ms:(esi,m/z):673.2[m+h]+

3299、实例142：1h nmr(500mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(d,j＝4.9hz,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),6.80(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.48(s,1h),6.22(q,j＝7.0hz,1h),5.68(s,2h),4.52–4.40(m,3h),4.32–4.25(m,1h),3.93(d,j＝12.2hz,2h),3.71–3.63(m,1h),3.58–3.49(m,2h),3.46–3.38(m,1h),2.36(s,3h),2.03–1.92(m,2h),1.82–1.72(m,2h),1.58(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):673.2[m+h]+

3300、实例143：6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3301、

3302、合成路线

3303、

3304、步骤1：(3-((1r)-1-(2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3305、

3306、使(2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲醇(51mg,0.44mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(150mg,0.149mmol)反应，以得到粗制标题化合物(129mg)，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):986.9[m+h]+

3307、步骤2：6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3308、

3309、将(3-((1r)-1-(2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.101mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250 hplc用以下条件纯化：柱：triart c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，20％b至60％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.68(不需要的阻转异构体4.17)，以得到6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(21.38mg，0.0331mmol，产率32.65％)。lc-ms:(esi,m/z):646.1[m+h]+

3310、实例143：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝5.0,1.8hz,1h),7.66(d,j＝7.5hz,1h),6.80(s,2h),6.69(dd,j＝7.5,5.0hz,1h),6.47(s,1h),6.26(q,j＝7.0hz,1h),5.79(s,2h),4.59(q,j＝12.0hz,2h),4.46–4.38(m,1h),4.30–4.22(m,1h),3.70(s,2h),3.68–3.59(m,1h),3.41–3.34(m,1h),2.94–2.89(m,1h),2.36(s,3h),1.84(p,j＝3.3hz,2h),1.57(d,j＝6.9hz,3h),1.50–1.40(m,2h)。lc-ms:(esi,m/z):646.1[m+h]+

3311、实例144：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3312、

3313、合成路线

3314、

3315、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3316、

3317、使(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇(49mg,0.37mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg g,0.124mmol)，以得到粗制标题化合物(113mg)，其为棕褐色油状物，将其直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1002.0[m+h]+

3318、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3319、

3320、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.125mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在25℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过agilent 1290infinity ii自动制备型lc/ms用以下条件纯化：柱：triartc18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，30％b至70％b；波长：254nm；柱温：25℃；agilent10-min lcms方法保留时间(min)：3.80(不需要的阻转异构体4.32)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(30.65mg，0.046mmol，产率37.1％)。lc-ms:(esi,m/z):662.2[m+h]+

3321、实例144：1h nmr(500mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(d,j＝4.9hz,1h),7.62(d,j＝7.5hz,1h),6.79(s,2h),6.68–6.62(m,1h),6.47(s,1h),6.24(q,j＝6.9hz,1h),5.74(s,2h),4.47–4.40(m,1h),4.31–4.24(m,1h),4.20–4.13(m,2h),3.70–3.62(m,3h),3.60–3.52(m,2h),3.43–3.36(m,1h),2.39–2.34(m,3h),1.67–1.59(m,2h),1.57(d,j＝6.9hz,3h),1.36–1.30(m,2h),1.10(s,3h)。lc-ms:(esi,m/z):662.2[m+h]+

3322、实例145：(1r,3r)-3-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丁烷-1-醇

3323、

3324、合成路线

3325、

3326、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(((1r,3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3327、

3328、使((1r,3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇(81mg,0.37mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(119mg)，其为棕褐色油状物，将其直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1087.95[m+h]+

3329、步骤2：(1r,3r)-3-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丁烷-1-醇

3330、

3331、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(((1r,3r)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.092mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250 hplc用以下条件纯化：柱：triart c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，5％b至50％b；波长：260nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.42(不需要的阻转异构体3.88)，以得到(1r,3r)-3-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丁烷-1-醇(14.33mg，0.023mmol，产率24.6％)。lc-ms:(esi,m/z):634.2[m+h]+

3332、实例145：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝5.1,1.9hz,1h),7.70(d,j＝7.7hz,1h),6.79(s,2h),6.71(dd,j＝7.5,5.1hz,1h),6.47(s,1h),6.26–6.18(m,1h),6.04(s,2h),5.00(d,j＝6.8hz,1h),4.47–4.40(m,1h),4.36–4.22(m,4h),3.67(dd,j＝15.4,6.3hz,1h),3.40(dd,j＝14.2,6.7hz,1h),2.39–2.33(m,3h),2.18–1.89(m,5h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):634.2[m+h]+

3333、实例146：(1s,3s)-3-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丁烷-1-醇

3334、

3335、合成路线

3336、

3337、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3338、

3339、使((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲醇甲醇(81mg,0.374mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)，以得到粗制标题化合物(116mg)，其为棕褐色油状物，将其直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1087.95[m+h]+

3340、步骤2：(1s,3s)-3-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丁烷-1-醇

3341、

3342、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(((1s,3s)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丁基)甲氧基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.092mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，20％b至60％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent10-min lcms方法保留时间(min)：3.42(不需要的阻转异构体3.90)，以得到(1s,3s)-3-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丁烷-1-醇(13.25mg，0.021mmol，产率18.2％)。lc-ms:(esi,m/z):634.1[m+h]+

3343、实例146：1h nmr(500mhz,dmso-d6,ppm)δ7.98(d,j＝5.3hz,1h),7.74(d,j＝7.6hz,1h),6.79(s,2h),6.76–6.69(m,1h),6.47(s,1h),6.27–5.99(m,3h),5.02(s,1h),4.47–4.39(m,1h),4.29(d,j＝6.4hz,2h),4.02–3.93(m,1h),3.73–3.62(m,1h),3.44–3.38(m,1h),2.36(s,3h),2.34–2.27(m,2h),2.19–2.04(m,2h),1.70–1.60(m,2h),1.57(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):634.1[m+h]+

3344、实例147：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3345、

3346、合成路线

3347、

3348、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3349、

3350、使(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(63mg,0.45mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(150mg,0.149mmol)反应，以得到粗制标题化合物(121mg)，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1012.95[m+h]+

3351、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3352、

3353、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.099mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250 hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prepc18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％甲酸水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，5％b至50％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：2.89(不需要的阻转异构体3.30)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(24.84mg，0.037mmol，产率37.4％)，其为甲酸盐。lc-ms:(esi,m/z):673.2[m+h]+

3354、实例147：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.18(s,1h),7.97(dd,j＝5.0,1.8hz,1h),7.63(d,j＝7.5hz,1h),6.79(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.26(q,j＝6.6hz,1h),5.71(s,2h),4.43(dd,j＝10.8,6.4hz,1h),4.25(dd,j＝10.5,7.2hz,1h),4.15(s,2h),3.68–3.61(m,1h),3.42–3.32(m,2h),3.09–3.02(m,2h),2.73–2.64(m,2h),2.36(s,3h),2.02–1.92(m,2h),1.91–1.75(m,4h),1.70–1.61(m,2h),1.56(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):673.2[m+h]+

3355、实例148：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3356、

3357、合成路线

3358、

3359、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3360、

3361、使(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲醇(72mg,0.37mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mgg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(119mg)，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1064.90[m+h]+

3362、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3363、

3364、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.094mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250 hplc用以下条件纯化：柱：triart c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％甲酸水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，20％b至60％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.72(不需要的阻转异构体4.18)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(33.98mg，0.047mmol，产率49.9％)。lc-ms:(esi,m/z):725.2[m+h]+

3365、实例148：1h nmr(500mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(d,j＝5.2hz,1h),7.70(d,j＝8.1hz,1h),6.80(s,2h),6.74–6.69(m,1h),6.47(s,1h),6.22(q,j＝7.0hz,1h),6.09(s,2h),4.48–4.40(m,1h),4.34–4.26(m,1h),4.25–4.19(m,2h),3.72–3.65(m,1h),3.63–3.56(m,2h),3.46–3.39(m,1h),2.85(s,3h),2.75–2.69(m,2h),2.36(s,3h),1.95–1.83(m,3h),1.57(d,j＝6.9hz,3h),1.41–1.29(m,2h)。lc-ms:(esi,m/z):725.2[m+h]+

3366、实例149：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3367、

3368、合成路线

3369、

3370、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((4-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3371、

3372、使(4-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲醇(60mg,0.38mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(107mg)，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1029.85[m+h]+

3373、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3374、

3375、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((4-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.097mmol)在三氟乙酸(2ml)中的溶液在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％甲酸水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，5％b至50％b；波长：210nm；柱温：25℃；agilent 10-minlcms方法保留时间(min)：3.72(不需要的阻转异构体4.19)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((4-(甲氧基甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-1-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23.77mg，0.034mmol，产率35.5％)。lc-ms:(esi,m/z):690.2[m+h]+

3376、实例149：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.99(d,j＝5.5hz,1h),7.82(d,j＝8.2hz,1h),6.85–6.73(m,3h),6.59–6.39(m,2h),6.23(q,j＝6.8hz,1h),4.57(q,j＝12.0hz,2h),4.49–4.41(m,1h),4.36–4.29(m,1h),3.74–3.65(m,1h),3.63–3.58(m,4h),3.44(dd,j＝15.3,5.8hz,1h),3.28–3.25(m,4h),2.36(s,3h),1.79–1.74(m,2h),1.61–1.48(m,5h)。lc-ms:(esi,m/z):690.2[m+h]+

3377、实例150：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲氧基环丁基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3378、

3379、合成路线

3380、

3381、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲氧基环丁基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3382、

3383、使2-(1-甲氧基环丁基)乙烷-1-醇(49mg,0.38mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(115mg)，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1001.95[m+h]+

3384、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲氧基环丁基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3385、

3386、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲氧基环丁基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.10mmol)在三氟乙酸(2ml)中在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过agilent 1290infinityii自动制备型lc/ms用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，30％b至70％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：4.03(不需要的阻转异构体4.56)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲氧基环丁基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(21.0mg，0.032mmol，产率31.8％)。lc-ms:(esi,m/z):662.2[m+h]+

3387、实例150：1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.97(d,j＝4.9hz,1h),7.63(d,j＝7.5hz,1h),6.79(s,2h),6.69–6.64(m,1h),6.47(s,1h),6.26(q,j＝6.9hz,1h),5.67(s,2h),4.46–4.32(m,3h),4.28–4.21(m,1h),3.66–3.58(m,1h),3.39–3.32(m,1h),3.10(s,3h),2.36(s,3h),2.21–2.11(m,2h),2.10–2.00(m,2h),2.00–1.89(m,2h),1.72–1.50(m,5h)。

3388、lc-ms:(esi,m/z):662.2[m+h]+

3389、实例151：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-氟乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3390、

3391、合成路线

3392、

3393、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-氟乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3394、

3395、使2-氟乙烷-1-醇(24mg,0.37mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(105.0mg)，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):936.00[m+h]+

3396、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲氧基环丁基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3397、

3398、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-氟乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.101mmol)在三氟乙酸(2ml)中在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchimpuriflash 4250 hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％甲酸水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，5％b至50％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.57(不需要的阻转异构体4.05)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲氧基环丁基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.23mg，0.043mmol，产率42.8％)。lc-ms:(esi,m/z):596.1[m+h]+

3399、实例151：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.62(dd,j＝7.6,2.2hz,1h),6.80(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.24(q,j＝6.4hz,1h),5.63(s,2h),4.85–4.69(m,2h),4.67–4.54(m,2h),4.45–4.39(m,1h),4.30–4.22(m,1h),3.68–3.59(m,1h),3.41–3.34(m,1h),2.38–2.34(m,3h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):596.1[m+h]+

3400、实例152：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3401、

3402、合成路线

3403、

3404、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3405、

3406、使(四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇(44mg,0.38mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)，以得到粗制标题化合物(109mg)，其为棕褐色油状物。lc-ms:(esi,m/z):987.9[m+h]+

3407、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3408、

3409、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.10mmol)在三氟乙酸(2ml)中在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250 hplc用以下条件纯化：柱：triart c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，30％b至70％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.66(不需要的阻转异构体4.15)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(28.33mg，0.044mmol，产率43.2％)。lc-ms:(esi,m/z):648.1[m+h]+

3410、实例152：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),6.79(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.24(q,j＝7.1hz,1h),5.69(s,2h),4.46–4.39(m,1h),4.30–4.17(m,3h),3.91–3.83(m,2h),3.69–3.60(m,1h),3.42–3.32(m,3h),2.38–2.34(m,3h),2.06–1.97(m,1h),1.71–1.63(m,2h),1.56(d,j＝6.9hz,3h),1.33(qd,j＝12.3,4.6hz,2h)。lc-ms:(esi,m/z):648.1[m+h]+

3411、实例153：1-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈

3412、

3413、合成路线

3414、

3415、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((1-氰基环丙基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3416、

3417、使1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲腈(37mg,0.381mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)，以得到粗制标题化合物(119mg)，其为棕褐色油状物。lc-ms:(esi,m/z):968.9[m+h]+

3418、步骤2：1-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈

3419、

3420、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((1-氰基环丙基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.103mmol)在三氟乙酸(2ml)中在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250 hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，20％b至60％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.76(不需要的阻转异构体4.21)，以得到1-((((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲腈(26.8mg，0.043mmol，产率41.3％)。lc-ms:(esi,m/z):629.1[m+h]+

3421、实例153：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(dd,j＝4.9,1.7hz,1h),7.66–7.59(m,1h),6.81(s,2h),6.67(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.50–6.45(m,1h),6.23(q,j＝6.8hz,1h),5.61(s,2h),4.47–4.32(m,3h),4.26(dd,j＝11.2,7.3hz,1h),3.64(dd,j＝15.5,6.9hz,1h),3.44–3.34(m,1h),2.36(tt,j＝2.1,1.2hz,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h),1.41–1.28(m,2h),1.28–1.21(m,2h)。lc-ms:(esi,m/z):629.1[m+h]+

3422、实例154：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3423、

3424、合成路线

3425、

3426、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3427、

3428、使(1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲醇(55mg,0.38mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(119mg)，其为棕褐色油状物。lc-ms:(esi,m/z):1017.95[m+h]+

3429、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3430、

3431、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.098mmol)在三氟乙酸(2ml)中在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过agilent 1290infinity ii自动制备型lc/ms用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，30％b至70％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent10-min lcms方法保留时间(min)：3.73(不需要的阻转异构体4.20)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((1-(氟甲基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(55.9mg，0.0824mmol，产率84.0％)。lc-ms:(esi,m/z):678.1[m+h]+

3432、实例154：1h nmr(500mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(d,j＝4.9hz,1h),7.62(d,j＝7.5hz,1h),6.79(s,2h),6.66(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.24(q,j＝6.9hz,1h),5.70(s,2h),4.67(s,3h),4.57(s,1h),4.46–4.40(m,1h),4.30–4.22(m,1h),3.72(s,2h),3.69–3.60(m,1h),3.43–3.36(m,1h),2.36(s,3h),1.91–1.81(m,2h),1.66–1.50(m,5h)。lc-ms:(esi,m/z):678.1[m+h]+

3433、实例155：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-甲氧基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3434、

3435、合成路线

3436、

3437、

3438、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-甲氧基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3439、

3440、使甲醇(12mg,0.37mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(108mg)，其为棕褐色油状物，将其用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):903.95[m+h]+

3441、步骤2：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-甲氧基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3442、

3443、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-甲氧基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.11mmol)在三氟乙酸(2ml)中在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过agilent 1290infinity ii自动制备型lc/ms用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％甲酸水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，5％b至50％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.41(不需要的阻转异构体4.91)，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-甲氧基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(15.47mg，0.027mmol，产率24.8％)。lc-ms:(esi,m/z):564.1[m+h]+

3444、实例155：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.63(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),6.79(s,2h),6.66(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.27(q,j＝6.9hz,1h),5.69(s,2h),4.43(dd,j＝12.3,6.4hz,1h),4.25(dd,j＝12.1,7.0hz,1h),3.94(s,3h),3.68–3.59(m,1h),3.40–3.36(m,1h),2.38–2.34(m,3h),1.55(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):564.1[m+h]+

3445、实例156：2-(((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)乙烷-1-醇

3446、

3447、合成路线

3448、

3449、步骤1：(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3450、

3451、使2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙烷-1-醇(65mg,0.36mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(125mg,0.124mmol)反应，以得到粗制标题化合物(129mg)，其为棕褐色油状物。lc-ms:(esi,m/z):1047.9[m+h]+

3452、步骤2：2-(((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)乙烷-1-醇

3453、

3454、将(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3455、(100.0mg,0.095mmol)在三氟乙酸(2ml)中在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过agilent 1290infinity ii自动制备型lc/ms用以下条件纯化：柱：triart c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％甲酸水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，5％b至50％b；波长：254nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.24(不需要的阻转异构体4.66)，以得到2-(((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)氧基)乙烷-1-醇(14.8mg，0.025mmol，产率26.1％)。lc-ms:(esi,m/z):594.1[m+h]+

3456、实例156：1h nmr(500mhz,dmso-d6,ppm)δ7.97(d,j＝5.0hz,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),6.79(s,2h),6.67(dd,j＝7.6,4.8hz,1h),6.47(s,1h),6.27(q,j＝6.9hz,1h),5.63(s,2h),4.89(t,j＝5.6hz,1h),4.45–4.32(m,3h),4.27–4.21(m,1h),3.74(q,j＝5.3hz,2h),3.66–3.58(m,1h),3.40–3.32(m,2h),2.36(s,3h),1.56(d,j＝6.7hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):594.1[m+h]+

3457、实例157：6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3458、

3459、合成路线

3460、

3461、步骤1：(3-((1r)-1-(2-((2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯

3462、

3463、使(2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲醇(63mg,0.443mmol)与(3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)亚氨基甲酸二-叔丁酯(150mg,0.149mmol)反应，以得到粗制标题化合物(131mg)，其为棕褐色油状物。lc-ms:(esi,m/z):1013.9[m+h]+

3464、步骤2：6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3465、

3466、将(3-((1r)-1-(2-((2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲氧基)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.099mmol)中在三氟乙酸(2ml)在55℃搅拌5小时。完成后，将反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用乙酸乙酯萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将产物通过interchim puriflash 4250 hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh prep c18，50*30mm，5μm；样品溶剂：dmso；流动相a：水(0.1％氢氧化铵水溶液)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，30％b至70％b；波长：240nm；柱温：25℃；agilent 10-min lcms方法保留时间(min)：3.82(不需要的阻转异构体4.31)，以得到6-((r)-2-((2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-基)甲氧基)-4-((r)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(27.32mg，0.041mmol，产率41.1％)。lc-ms:(esi,m/z):674.2[m+h]+

3467、实例157：1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(dd,j＝4.9,1.8hz,1h),7.61(d,j＝7.5hz,1h),6.79(s,2h),6.65(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),6.47(s,1h),6.21(q,j＝7.0hz,1h),5.73(s,2h),4.48–4.39(m,1h),4.31–4.22(m,1h),4.04(s,2h),3.72–3.61(m,4h),3.44–3.35(m,1h),2.35(s,3h),1.98–1.84(m,2h),1.69–1.51(m,9h)。lc-ms:(esi,m/z):674.2[m+h]+

3468、实例158a和158b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3469、

3470、合成路线

3471、

3472、步骤1：(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇

3473、

3474、将l-脯氨醇(4.8ml,49.4mmol)、三氟甲磺酸2,2-二氟酯(12.70g,59.3mmol)和碳酸钾(20.50g,148.3mmol)在丙酮(50ml)中的溶液在25℃搅拌8小时。完成后，将反应混合物过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:8)洗脱)纯化，以得到(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(6.00g，36.3mmol，产率73.5％)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):166.1[m-h]+

3475、步骤2：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3476、

3477、向(s)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲醇(142.1mg,0.8mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(30.9mg，1.3mmol，纯度60％)，并且在0℃搅拌15分钟。然后加入3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡嗪-2-胺(400.0mg,0.4mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层混合，用水洗涤，用无水硫酸钠使其干燥，然后在真空下进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:8)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(390.0mg，0.4mmol，产率85.6％)，其为黄色固体。

3478、步骤3：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3479、

3480、将3-[(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-8-氯-3-[[(2s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基]甲氧基]-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]-n-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡嗪-2-胺(300.0mg,0.28mmol)在三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝7。将所得溶液用二氯甲烷萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9.5min内，46％b至65％b，65％b；波长：254/220nm)，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(39.6mg，0.06mmol，产率19.7％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(30.6mg，0.04mmol，产率15.4％)。

3481、实例158a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(d,j＝2.7hz,1h),7.80(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.49(s,1h),6.39–5.85(m,4h),4.53(dd,j＝12.4,6.1hz,1h),4.42–4.24(m,2h),4.14(dd,j＝10.8,6.7hz,1h),3.84(dd,j＝15.3,6.3hz,1h),3.66–3.52(m,1h),3.41–3.22(m,1h),3.15–3.06(m,1h),3.05–2.98(m,1h),2.95–2.71(m,1h),2.48–2.41(m,4h),2.00–1.85(m,1h),1.80–1.62(m,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(esi,m/z):698.1[m+h]+。

3482、实例158b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),6.82(s,2h),6.48(s,1h),6.42(s,2h),6.33–5.86(m,2h),4.70–4.55(m,1h),4.43–4.32(m,1h),4.26(dd,j＝10.8,5.1hz,1h),4.15(dd,j＝10.8,6.7hz,1h),3.99–3.85(m,1h),3.70–3.57(m,1h),3.38–3.20(m,1h),3.16–2.96(m,2h),2.90–2.69(m,1h),2.48–2.33(m,4h),2.09–1.85(m,1h),1.81–1.70(m,2h),1.69–1.53(m,4h)。lcms(esi,m/z):698.1[m+h]+。

3483、实例159a和159b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3484、

3485、合成路线：

3486、

3487、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3488、

3489、向1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-醇(128.0mg,0.80mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入氢化钠(75.0mg，1.88mmol，在矿物油中的60％分散体中)，在0℃搅拌0.5小时。然后加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(250.0mg,0.27mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且用盐水洗涤。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(3:1)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(90.0mg，0.085mmol，产率31.8％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1152.5[m+h]+

3490、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3491、

3492、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(90.0mg,0.09mmol)在三氟乙酸(1ml)和三氟甲磺酸(0.1ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(6.8mg，0.0098mmol，产率11.5％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(5.1mg，0.0074mmol，产率8.6％)。

3493、实例159a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.48(s,1h),6.36(s,2h),6.22(q,j＝6.7hz,1h),5.07–4.93(m,1h),4.55(dd,j＝11.9,6.9hz,1h),4.39(dd,j＝11.9,6.2hz,1h),3.87(dd,j＝15.5,6.2hz,1h),3.62(dd,j＝15.6,6.9hz,1h),3.43(t,j＝5.9hz,2h),3.31–3.30(m,1h),3.24(s,3h),2.81–2.59(m,2h),2.49–2.47(m,1h),2.37(d,j＝1.6hz,3h),2.32–2.17(m,2h),2.05–1.90(m,1h),1.87–1.75(m,1h),1.74–1.63(m,1h),1.62–1.46(m,4h)。lc-ms:(esi,m/z):692.1[m+h]+

3494、实例159b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.48(s,1h),6.36(s,2h),6.22(q,j＝6.7hz,1h),5.07–4.93(m,1h),4.55(dd,j＝11.9,6.9hz,1h),4.39(dd,j＝11.9,6.2hz,1h),3.87(dd,j＝15.5,6.2hz,1h),3.62(dd,j＝15.6,6.9hz,1h),3.43(t,j＝5.9hz,2h),3.31–3.30(m,1h),3.24(s,3h),2.81–2.59(m,2h),2.49–2.47(m,1h),2.37(d,j＝1.6hz,3h),2.32–2.17(m,2h),2.05–1.90(m,1h),1.87–1.75(m,1h),1.74–1.63(m,1h),1.62–1.46(m,4h)。lc-ms:(esi,m/z):692.1[m+h]+

3495、实例160a和160b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-5-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-5-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3496、

3497、合成路线：

3498、

3499、步骤1：6-溴-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3500、

3501、向6-溴-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8.0g,16.15mmol)在乙腈(150ml)中的溶液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸酯)(1.14g,32.3mmol)，并且在40℃搅拌17小时。完成后，将反应用饱和焦亚硫酸钠溶液淬灭。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过反相柱快速色谱法(用水/乙腈(3:2)洗脱)纯化，以得到6-溴-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(750mg，1.6405mmol，产率10.2％)，其为橙色固体。lc-ms:(esi,m/z):393.1[m+h]+

3502、步骤2：(r)-7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

3503、

3504、类似于如一般程序a中所述。向(r)-2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.44g,4.77mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入氢化钠(0.33g，13.65mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在0℃搅拌15分钟。然后将溶液加入7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(1.5g,4.55mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中，并且在0℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将所得溶液用水萃取并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用甲醇/二氯甲烷(1:25)洗脱)纯化，以得到(r)-7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.10g，1.80mmol，产率39.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):612.2[m+h]+

3505、步骤3：(r)-3-(1-(9-溴-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3506、

3507、类似于如一般程序b中所述。向(r)-7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-(2-((1-(3-((4-甲氧基苄基)氨基)吡嗪-2-基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(1.24g,2.03mmol)在氯仿(15ml)中的溶液中加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(1.03g,4.05mmol)和n,n-二异丙基乙胺(1.06ml,6.08mmol)，并且在70℃搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/石油醚(3:2)洗脱)纯化，以得到(r)-3-(1-(9-溴-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(800.0mg，1.35mmol，产率66.5％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):594.2[m+h]+

3508、步骤4：3-((1r)-1-(2,8-二氯-10-氟-9-(5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3509、

3510、在氮气下，将(r)-3-(1-(9-溴-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(300.0mg,0.5mmol)在四氢呋喃(3.0ml)中的溶液在-78℃搅拌。然后加入异丙基氯化镁-氯化锂(0.51ml，0.66mmol，1.3m，在四氢呋喃中)，并且在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃加入氯化锌(0.76ml，1.51mmol，2m，在2-甲基四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌30分钟。在氮气下，在25℃将溶液加入6-溴-3-氟-n-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(216.0mg,0.55mmol)和四(三苯基膦)钯(90.0mg,0.08mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中。将所得溶液在80℃搅拌1小时。完成后，将反应用水淬灭。将反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过c18硅胶快速色谱法(用乙腈/水(6:1)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(2,8-二氯-10-氟-9-(5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(100.0mg，0.12mmol，产率23.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):827.6[m+h]+

3511、步骤5：3-((1r)-1-(8-氯-10-氟-9-(5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3512、

3513、向((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(40.0mg,0.2500mmol)在四氢呋喃(1.0ml)中的溶液中加入氢化钠(25.0mg，0.63mmol，60％，分散于矿物油中)，并且在25℃搅拌30分钟。然后加入3-((1r)-1-(2,8-二氯-10-氟-9-(5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(100.0mg,0.1200mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取并且用盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(8-氯-10-氟-9-(5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(80.0mg，0.08mmol，产率69.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):950.3[m+h]+

3514、步骤6：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-5-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-5-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3515、

3516、将3-((1r)-1-(8-氯-10-氟-9-(5-氟-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(60.0mg,0.06mmol)在三氟乙酸(1.0ml)和三氟甲磺酸(0.1ml)中的溶液在25℃搅拌30分钟。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselectcsh fluoro phenyl，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，44％b至64％b，64％b；波长：254/220nm；rt1(min)：7.35，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-5-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(2.7mg，0.004mmol，产率6％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-5-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2r,7as)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(7.4mg，0.01mmol，产率16.5％)。

3517、实例160a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),7.19(s,2h),6.40(s,2h),6.28(q,j＝6.8hz,1h),5.28(d,j＝54.3hz,1h),4.55(dd,j＝12.2,6.4hz,1h),4.37(dd,j＝11.9,6.3hz,1h),4.04(s,2h),3.87(dd,j＝15.8,6.4hz,1h),3.63(dd,j＝15.5,6.7hz,1h),3.08(d,j＝7.6hz,2h),2.98(s,1h),2.82(dd,j＝15.2,8.3hz,1h),2.35(s,3h),2.16–2.08(m,1h),2.06–1.92(m,2h),1.89–1.68(m,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+

3518、实例160b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.6hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),7.20(s,2h),6.49(s,2h),6.26(q,j＝6.7hz,1h),5.28(d,j＝54.4hz,1h),4.63(dd,j＝11.7,6.9hz,1h),4.40(dd,j＝11.9,6.1hz,1h),4.10–3.89(m,3h),3.67(dd,j＝15.6,7.0hz,1h),3.15–3.03(m,2h),2.98(s,1h),2.87–2.76(m,1h),2.35(s,3h),2.19–2.08(m,1h),2.07–1.92(m,2h),1.89–1.71(m,3h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+

3519、实例161a和161b：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

3520、

3521、合成路线

3522、

3523、步骤1：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

3524、

3525、向((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲醇(226.0mg，粗品)在四氢呋喃(4.0ml)中的溶液中加入氢化钠(44.0mg，0.5mmol，纯度60％)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(343.0mg,0.4mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(586.0mg，0.5mmol，粗品)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1096.4[m+h]+

3526、步骤3：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

3527、

3528、将5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(586.0mg，0.5mmol，粗品)在三氟甲磺酸(1.0ml)和2,2,2-三氟乙酸(10.0ml)中的溶液在25℃搅拌10分钟。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用碳酸钠水溶液调节至ph＝8，用氯化钠水溶液洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化(11:1)，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xselectcsh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，11％b至26％b，26％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(20.1mg，0.1mmol，产率13.9％)和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(23.6mg，0.1mmol，产率11.8％)。

3529、实例161a：1h nmr(400mhz，甲醇-d6，ppm)δ8.42(s,1h),8.33(s,1h),6.60(s,1h),6.46(q,j＝7.0hz,1h),4.81–4.62(m,2h),4.56(dd,j＝12.5,6.3,1.5hz,1h),4.46–4.34(m,1h),3.95(dd,j＝12.6,5.8hz,1h),3.89–3.73(m,2h),3.71–3.62(m,1h),3.45(d,j＝12.5hz,1h),3.25–3.11(m,1h),2.55(dd,j＝14.0,6.2hz,1h),2.48–2.38(m,4h),2.31–2.19(m,2h),2.18–2.02(m,2h),1.79–1.67(m,5h)。lc-ms:(esi,m/z):736.3[m+h]+

3530、实例161b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.37(s,1h),8.29(s,1h),6.91(s,2h),6.82(s,2h),6.47(s,1h),6.20(d,j＝6.9hz,1h),4.56(dd,j＝12.0,6.7hz,1h),4.36(dd,j＝12.0,6.2hz,1h),4.26–4.04(m,2h),3.79(dd,j＝15.4,6.2hz,1h),3.46(dd,j＝15.5,6.9hz,1h),3.15–2.90(m,2h),2.76–2.65(m,1h),2.59–2.52(m,1h),2.36(s,3h),2.13–1.95(m,2h),1.89(d,j＝13.5hz,1h),1.84–1.67(m,2h),1.67–1.37(m,6h)。lc-ms:(esi,m/z):736.3[m+h]+

3531、实例162a和162b和162c和162d：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3532、

3533、合成路线

3534、

3535、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3536、

3537、向(3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲醇(263.2mg,1.6mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液中加入氢化钠(64.5mg，2.6mmol，纯度60％)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(500.0mg,0.5mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(900.0mg，0.8mmol，粗品)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1056.4[m+h]+

3538、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3539、

3540、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-((3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(900.0mg，0.8mmol，粗品)在三氟甲磺酸(1.0ml)和2,2,2-三氟乙酸(10.0ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝8。将溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化(11:1)，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridgeprep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，38％b至55％b，55％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.83，以得到较快的峰(78.0mg)和较慢的峰(161.5mg)，其为黄色固体。然后将较快的峰(78.0mg)通过手性制备型hplc用以下条件纯化：柱：chiralpak id，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：ipa--hplc；流速：20ml/min；梯度：在22min内，20％b至20％b；波长：220/254nm；rt1(min)：14.983；rt2(min)：17.898；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：1.1ml；运行次数：4，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(10.5mg，0.1mmol，产率2.7％)和3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(17.9mg，0.1mmol，产率4.3％)。将较慢的峰(161.5mg)通过手性制备型hplc用以下条件纯化：柱：chiralpak ie，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2mnh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在15min内，20％b至20％b；波长：220/254nm；rt1(min)：17.046；rt2(min)：20.554；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.5ml；运行次数：9，以得到3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(25.8mg，0.1mmol，产率6.2％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-3,3-二氟-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-5-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(27.0mg，0.1mmol，产率6.5％)。

3541、实例162a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),6.80(s,2h),6.47(s,1h),6.40(s,2h),6.29(q,j＝6.7hz,1h),4.55(dd,j＝12.0,6.5hz,1h),4.43–4.22(m,3h),3.87(dd,j＝15.5,6.5hz,1h),3.64(dd,j＝15.7,6.5hz,1h),3.59–3.47(m,1h),3.21–2.97(m,4h),2.47–2.20(m,6h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.2[m+h]+。手性hplc：柱：fchiralpak id-34.6*50mm，3um，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝90:10；流速：1.0ml/min，保留时间：2.846min(第一峰)。

3542、实例162b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),6.80(s,2h),6.47(s,1h),6.40(s,2h),6.29(q,j＝6.7hz,1h),4.55(dd,j＝12.0,6.5hz,1h),4.43–4.22(m,3h),3.87(dd,j＝15.5,6.5hz,1h),3.64(dd,j＝15.7,6.5hz,1h),3.59–3.47(m,1h),3.21–2.97(m,4h),2.47–2.20(m,6h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.2[m+h]+。手性hplc：柱：fchiralpak id-34.6*50mm，3um，4.6*50mm，3um；流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):ipa＝90:10；流速：1.0ml/min，保留时间：4.641min(第二峰)。

3543、实例162c：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.93(d,j＝2.6hz,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),6.82(s,2h),6.48(d,j＝7.1hz,3h),6.26(q,j＝6.9hz,1h),4.71–4.58(m,1h),4.46–4.16(m,3h),4.07–3.85(m,1h),3.78–3.62(m,1h),3.59–3.44(m,1h),3.29–2.98(m,3h),2.78–2.54(m,2h),2.45–2.20(m,5h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.2[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpak ie-3，4.6*50mm，3um流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝80:20；流速：1.0ml/min；保留时间：2.613min(第一个峰)。

3544、实例162d：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.93(d,j＝2.7hz,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),6.82(s,2h),6.45(d,j＝13.1hz,3h),6.25(q,j＝6.7hz,1h),4.62(dd,j＝11.8,6.8hz,1h),4.46–4.20(m,3h),3.96(dd,j＝15.6,6.2hz,1h),3.68(dd,j＝15.7,7.0hz,1h),3.58–3.41(m,1h),3.26–2.98(m,3h),2.77–2.57(m,1h),2.47–2.17(m,6h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):696.2[m+h]+。手性hplc：柱：chiralpakie-3，4.6*50mm，3um流动相：(hex:dcm＝3:1)(0.1％dea):etoh＝80:20；流速：1.0ml/min；保留时间：3.346min(第二个峰)。

3545、实例163a和163b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3546、

3547、合成路线

3548、

3549、步骤1：((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲醇

3550、

3551、在氮气下，在25℃向(1r,7a's)-2,2-二氟-5'-氧代二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-甲酸乙酯(400.0mg,1.5mmol)在四氢呋喃(10.0ml)中的溶液中加入氢化铝锂(351.8mg,9.2mmol)，并且在60℃搅拌30分钟。完成后，将反应用十水硫酸钠淬灭，用四氢呋喃稀释并且过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲醇(392.7mg，粗品)，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):204.1[m+h]+

3552、步骤2：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3553、

3554、向((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲醇(262.3mg,1.2mmol)在四氢呋喃(4.0ml)中的溶液中加入氢化钠(51.6mg，2.1mmol，纯度60％)，在25℃搅拌15分钟。然后加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(400.0mg,0.40mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用氯化铵水溶液淬灭并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层混合，用盐水洗涤，用无水硫酸钠使其干燥，然后在真空下进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(434.0mg，0.3mmol，产率91.9％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1096.4[m+h]+

3555、步骤3：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3556、

3557、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(200.0mg,0.2mmol)在三氟甲磺酸(1.0ml)和2,2,2-三氟乙酸(10.0ml)中的溶液在25℃搅拌10分钟。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液调节至ph＝8，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化(11:1)，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，47％b至72％b，72％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.28，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(42.3mg，0.1mmol，产率13.9％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((1r,7a's)-2,2-二氟二氢-1'h,3'h-螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7a'(5'h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(35.8mg，0.1mmol，产率11.8％)。

3558、实例163a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),6.80(s,2h),6.47(s,1h),6.39(s,2h),6.30(q,j＝6.8hz,1h),4.53(dd,j＝12.0,6.6hz,1h),4.35(dd,j＝12.0,6.3hz,1h),4.25–4.07(m,2h),3.85(dd,j＝15.6,6.5hz,1h),3.60(dd,j＝15.4,6.6hz,1h),3.15–2.91(m,2h),2.70(d,j＝12.0hz,1h),2.61–2.52(m,1h),2.36(s,3h),2.12–1.92(m,2h),1.91–1.67(m,3h),1.66–1.36(m,6h)。lc-ms:(esi,m/z):736.3[m+h]+

3559、实例163b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.93(d,j＝2.6hz,1h),7.76(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.48(d,j＝6.0hz,3h),6.28(q,j＝6.7hz,1h),4.61(dd,j＝11.8,6.9hz,1h),4.47–4.31(m,1h),4.21(d,j＝10.5hz,1h),4.08(d,j＝10.5hz,1h),3.94(dd,j＝15.4,6.2hz,1h),3.64(dd,j＝15.5,7.0hz,1h),3.16–2.92(m,2h),2.70(d,j＝11.9hz,1h),2.60–2.52(m,1h),2.41–2.30(m,3h),2.11–1.93(m,2h),1.93–1.67(m,3h),1.67–1.37(m,6h)。lc-ms:(esi,m/z):736.3[m+h]+

3560、实例164a和164b：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

3561、

3562、合成路线

3563、

3564、步骤1：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

3565、

3566、向(s)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(0.1ml,0.94mmol)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液中加入氢化钠(53.8mg，1.34mmol，纯度60％)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(250.0mg,0.27mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(419.0mg,0.28mmol)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1008.4[m+h]+

3567、步骤2：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

3568、

3569、将5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(419.0mg,0.42mmol)在三氟乙酸(20.0ml)和三氟甲磺酸(1.0ml)中的溶液在25℃搅拌24小时。完成后，将反应溶液在真空下浓缩并且用乙酸乙酯稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝8，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(4/1)洗脱)纯化。将粗产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化。柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，33％b至59％b，59％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.18，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(13.9mg，0.02mmol，产率5.1％)和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(14.5mg，0.02mmol，产率5.4％)。

3570、实例164a：1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.39(s,1h),8.30(s,1h),6.81(s,2h),6.74(s,2h),6.48(d,j＝1.4hz,1h),6.24–6.06(m,1h),4.53–4.42(m,1h),4.42–4.25(m,2h),4.24–4.11(m,1h),3.77–3.63(m,1h),3.57–3.41(m,1h),3.02–2.88(m,1h),2.66–2.55(m,1h),2.37(d,j＝2.8hz,6h),2.24–2.11(m,1h),2.02–1.84(m,1h),1.76–1.64(m,3h),1.61(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):648.3[m+h]+

3571、实例164b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.37(s,1h),8.29(s,1h),6.80(s,4h),6.51–6.44(m,1h),6.20(q,j＝6.9hz,1h),4.55(dd,j＝12.1,6.6hz,1h),4.44–4.28(m,2h),4.20(dd,j＝10.7,6.4hz,1h),3.77(dd,j＝15.5,6.4hz,1h),3.45(dd,j＝15.5,6.8hz,1h),3.02–2.89(m,1h),2.69–2.55(m,1h),2.36(d,j＝2.7hz,6h),2.18(q,j＝8.5hz,1h),2.02–1.85(m,1h),1.79–1.51(m,6h)。lc-ms:(esi,m/z):648.3[m+h]+

3572、实例165a和165b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3573、

3574、合成路线

3575、

3576、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3577、

3578、向(s)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(173.4mg,1.51mmol)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液中加入氢化钠(86.0mg,2.15mmol)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(400.0mg,0.43mmol)，并且在25℃搅拌2小时。完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(600mg，粗品)，其为红色固体。lc-ms:(esi,m/z):1070.4[m+h]+

3579、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3580、

3581、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(600mg，粗品)在三氟甲磺酸(0.5ml)和三氟乙酸(5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液在真空下浓缩并且用乙酸乙酯稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝8，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(9:1)洗脱)纯化，以得到产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化。柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，33％b至59％b，59％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.18，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(34.8mg，0.05mmol，产率14.3％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(49.1mg，0.07mmol，产率20.1％)。

3582、实例165a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.6hz,1h),6.81(s,2h),6.51–6.45(m,1h),6.39(s,2h),6.28(q,j＝6.7hz,1h),4.53(dd,j＝11.9,6.5hz,1h),4.35(dd,j＝11.8,6.3hz,1h),4.19–3.99(m,2h),3.85(dd,j＝15.6,6.5hz,1h),3.59(dd,j＝15.5,6.6hz,1h),3.42–3.23(m,1h),3.15–2.96(m,2h),2.77–2.62(m,1h),2.48–2.40(m,1h),2.40–2.21(m,4h),2.07–1.95(m,1h),1.92–1.67(m,3h),1.58(d,j＝6.7hz,3h)。

3583、实例165b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.6hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.48(d,j＝4.6hz,3h),6.27(q,j＝6.8hz,1h),4.61(dd,j＝11.8,6.9hz,1h),4.46–4.29(m,1h),4.19–3.84(m,3h),3.63(dd,j＝15.6,7.0hz,1h),3.16–2.97(m,2h),2.78–2.63(m,1h),2.44–2.16(m,5h),2.11–1.94(m,1h),1.92–1.66(m,4h),1.59(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):710.4[m+h]+

3584、实例166a和166b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3585、

3586、合成路线

3587、

3588、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3589、

3590、向(r)-(2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(304.9mg,1.72mmol)中的溶液中加入含有氢化钠(86.0mg，2.15mmol，纯度60％)的四氢呋喃(6.0ml)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(400.0mg,0.43mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(600mg，粗品)，其为红色固体。lc-ms:(esi,m/z):1070.4[m+h]+

3591、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3592、

3593、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(600mg，粗品)在三氟甲磺酸(1ml)和三氟乙酸(10ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应溶液在真空下浓缩并且用乙酸乙酯稀释。将溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝8，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(1:9)洗脱)纯化，以得到产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化。柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，33％b至59％b，59％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.18，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(87.7mg，0.12mmol，产率37.2％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((r)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(11.2mg，0.02mmol，产率4.7％)。

3594、实例166a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),6.80(s,2h),6.47(s,1h),6.35(s,2h),6.28(q,j＝6.7hz,1h),4.53(dd,j＝12.0,6.5hz,1h),4.35(dd,j＝11.9,6.4hz,1h),4.09(s,2h),3.85(dd,j＝15.7,6.4hz,1h),3.60(dd,j＝15.6,6.6hz,1h),3.43–3.34(m,1h),3.16–2.95(m,2h),2.78–2.64(m,1h),2.44–2.22(m,5h),2.05–1.95(m,1h),1.92–1.67(m,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):710.4[m+h]+

3595、实例166b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.93(d,j＝2.6hz,1h),7.77(d,j＝2.6hz,1h),6.81(s,2h),6.46(d,j＝8.7hz,3h),6.26(q,j＝6.7hz,1h),4.69–4.52(m,1h),4.38(dd,j＝11.8,6.1hz,1h),4.19–4.00(m,2h),3.94(dd,j＝16.0,5.7hz,1h),3.64(dd,j＝15.8,6.8hz,1h),3.46–3.31(m,1h),3.18–2.95(m,2h),2.70(q,j＝8.2hz,1h),2.46–2.22(m,5h),2.06–1.94(m,1h),1.93–1.67(m,3h),1.59(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):710.4[m+h]+

3596、实例167a和167b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3597、

3598、合成路线

3599、

3600、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3601、

3602、向2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙烷-1-醇(101.7mg,0.8mmol)在四氢呋喃(3.0ml)中的溶液中加入氢化钠(38.7mg，1.6mmol，纯度60％)，并且在25℃搅拌15分钟。然后加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(250.0mg,0.2mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将所得溶液用饱和氯化铵溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层混合，用盐水洗涤，用无水硫酸钠使其干燥，然后在真空下进行浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(282.5mg，粗品)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1019.4[m+h]+

3603、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3604、

3605、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(200.0mg,0.2mmol)在三氟甲磺酸(1.0ml)和2,2,2-三氟乙酸(10.0ml)中的溶液在25℃搅拌10分钟。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用碳酸钠水溶液调节至ph＝8。将有机层用氯化钠水溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化(11:1)，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱，xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在6.5min内，38％b至45％b；波长：220nm；rt1(min)：6.6，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(15.7mg，0.1mmol，产率11.7％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(10.5mg，0.1mmol，产率8.1％)。

3606、实例167a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.6hz,1h),7.78(d,j＝2.6hz,1h),7.02(d,j＝1.2hz,1h),6.80(s,2h),6.76(d,j＝1.2hz,1h),6.47(s,1h),6.39–6.23(m,3h),4.74–4.57(m,2h),4.52(dd,j＝12.3,6.5hz,1h),4.35(dd,j＝12.1,5.9hz,1h),3.83(dd,j＝15.0,6.7hz,1h),3.66–3.52(m,4h),3.10(t,j＝7.0hz,2h),2.36(s,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):659.2[m+h]+

3607、实例167b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),7.03(d,j＝1.3hz,1h),6.81(s,2h),6.77(d,j＝1.2hz,1h),6.47(s,1h),6.41(s,2h),6.28(q,j＝6.7hz,1h),4.70–4.54(m,3h),4.37(dd,j＝11.9,6.1hz,1h),3.91(dd,j＝15.4,6.2hz,1h),3.71–3.56(m,4h),3.10(t,j＝7.0hz,2h),2.36(s,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):659.3[m+h]+

3608、实例168a和168b：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3609、

3610、合成路线

3611、

3612、步骤1：(7r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮

3613、

3614、类似于如一般程序a中所述。向2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(1.73g,3.94mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0m，在四氢呋喃中)(11.2ml,11.2mmol)，并且在25℃搅拌30分钟。然后将溶液加入(r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(2.50g,3.76mmol)在二甲基亚砜(20ml)中的溶液中，并且在60℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取并且用水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到(7r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(6.00g，粗品)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1084.3[m+h]+

3615、步骤2：6-((9r)-4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3616、

3617、类似于如一般程序b中所述。(7r)-7-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(6.00g，粗品)和n,n-二异丙基乙胺(3.8ml,22.1mmol)在氯仿(60ml)中的溶液。然后加入双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(2.81g,11.08mmol)，并且在65℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释。然后用水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:9)洗脱)纯化，以得到6-((9r)-4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.30g，2.09mmol，产率37.7％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1066.3[m+h]+

3618、步骤3：6-((9r)-4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3619、

3620、向((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(176.8mg,1.1mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入氢化钠(74.9mg，1.8mmol，纯度60％)，并且在25℃搅拌30分钟。然后加入6-((9r)-4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400.0mg,0.3mmol)，并且在25℃搅拌8小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到6-((9r)-4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600mg，粗品)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):1087.5[m+h]+

3621、步骤4：6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺和6-((r)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3622、

3623、将6-((9r)-4-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600mg，粗品)在三氟甲磺酸(1ml)和2,2,2-三氟乙酸(10ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将溶剂在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液调节至ph＝8。将溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(11:1)洗脱)纯化，以得到两种产物。将这两种产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prepobd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到6-((r)-4-((r)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50.1mg，0.07mmol，产率14％)和6-((r)-4-((s)-1-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(59.0mg，0.08mmol，产率16.5％)。

3624、实例168a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(d,j＝2.8hz,1h),7.61(dd,j＝9.6,2.9hz,1h),6.81(s,2h),6.48(s,1h),6.21(q,j＝6.8hz,1h),5.68(s,2h),4.51–4.26(m,3h),4.16(dd,j＝10.9,5.7hz,1h),3.78–3.35(m,6h),3.14(t,j＝10.3hz,1h),3.02–2.75(m,3h),2.37(d,j＝2.2hz,3h),2.15–1.96(m,1h),1.84–1.67(m,1h),1.67–1.50(m,4h),1.39–1.18(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):707.2[m+h]+

3625、实例168b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.8hz,1h),7.60(dd,j＝9.6,2.9hz,1h),6.81(s,2h),6.48(s,1h),6.24(d,j＝6.8hz,1h),5.77(s,2h),4.58–4.26(m,3h),4.11(dd,j＝10.9,5.4hz,1h),3.73(d,j＝6.3hz,1h),3.68–3.38(m,5h),3.14(t,j＝10.3hz,1h),3.04–2.78(m,3h),2.37(d,j＝2.3hz,3h),2.15–1.97(m,1h),1.86–1.68(m,1h),1.59(d,j＝6.8hz,4h),1.37–1.20(m,1h)。lc-ms:(esi,m/z):707.2[m+h]+

3626、实例169a和169b：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

3627、

3628、合成路线

3629、

3630、步骤1：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

3631、

3632、在氮气下，向((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(150.3mg,1.13mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(75.2mg，1.88mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(350.0mg,0.38mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤中。lcms(esi,m/z):1026.4[m+h]+。

3633、步骤2：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

3634、

3635、将5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(400.0mg，粗品)在2,2,2-三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌16小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和亚硫酸钠调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10.5min内，32％b至50％b；波长：220nm；波长：220/254nm；rt1(min)：6.7；rt2(min)：9.2；运行次数：4，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(30.7mg，0.045mmol，产率19％)和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(46.3mg，0.068mmol，产率28.8％)。任意分配标题化合物的立体化学。

3636、实例169a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.30(s,1h),6.81(s,2h),6.78(s,2h),6.48(s,1h),6.16(q,j＝6.7hz,1h),5.19(d,j＝56.3hz,1h),4.56–4.18(m,4h),3.71(dd,j＝15.5,6.6hz,1h),3.60–3.35(m,2h),3.32–3.29(m,1h),3.03–2.89(m,1h),2.40(s,3h),2.43(d,j＝2.4hz,3h),2.24–2.07(m,1h),2.02–1.78(m,1h),1.60(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(esi,m/z):666.2[m+h]+。

3637、实例169b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),8.29(s,1h),6.86(s,2h),6.82(s,2h),6.48(s,1h),6.19(q,j＝6.7hz,1h),5.19(d,j＝55.9hz,1h),4.56(dd,j＝11.8,6.6hz,1h),4.45–4.29(m,3h),3.79(dd,j＝15.5,6.3hz,1h),3.55–3.37(m,2h),3.01–2.84(m,1h),2.43–2.41(m,1h),2.40(s,3h),2.37(d,j＝2.2hz,3h),2.25–2.05(m,1h),2.04–1.79(m,1h),1.62(d,j＝6.8hz,3h)。lcms(esi,m/z):666.2[m+h]+。

3638、实例170a和170b：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

3639、

3640、合成路线

3641、

3642、步骤1：5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺

3643、

3644、在氮气下，向[(8s)-6,6-二氟-2,3,5,7-四氢-1h-吡咯嗪-8-基]甲醇(171.5mg,0.97mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(64.5mg，1.61mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入含有5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(300.0mg,0.32mmol)的四氢呋喃(1ml)，将所得溶液在室温搅拌1.5小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1070.4[m+h]+

3645、步骤2：5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺

3646、

3647、将5-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)嘧啶-4-胺(450.0mg,0.42mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的混合物在室温搅拌16小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(92:8)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，17％b至42％b，42％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.9，以得到5-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(11.1mg，0.02mmol，产率3.6％)和5-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-2,2-二氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)嘧啶-4-胺(14.3mg，0.02mmol，产率4.7％)。任意分配标题化合物的立体化学。

3648、实例170a：1h nmr(400mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.39(s,1h),8.32(s,1h),6.59(s,1h),6.49(q,j＝6.9hz,1h),4.57–4.43(m,1h),4.39–4.23(m,3h),3.82–3.70(m,1h),3.60–3.50(m,1h),3.50–3.36(m,1h),3.23–3.06(m,2h),2.91–2.80(m,1h),2.68–2.53(m,1h),2.43(d,j＝1.2hz,3h),2.40–2.26(m,1h),2.22–2.11(m,1h),2.06–1.83(m,3h),1.70(d,j＝6.9hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+。

3649、实例170b：1h nmr(400mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.39(s,1h),8.32(s,1h),6.58(s,1h),6.50(q,j＝6.9hz,1h),4.54(dd,j＝12.5,6.0hz,1h),4.40–4.23(m,3h),3.80(dd,j＝15.6,6.7hz,1h),3.58–3.36(m,2h),3.22–3.06(m,2h),2.92–2.79(m,1h),2.69–2.53(m,1h),2.43(d,j＝1.2hz,3h),2.41–2.26(m,1h),2.22–2.12(m,1h),2.08–1.83(m,3h),1.70(d,j＝7.0hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+。

3650、实例171a和171b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3651、

3652、合成路线

3653、

3654、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3655、

3656、在氮气下，在0℃向((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲醇(71.5mg,0.40mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.67ml，0.67mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌1小时。在氮气下，在25℃将反应混合物加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(250.0mg,0.27mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(130.2mg，0.11mmol，产率41.1％)，其为浅橙色固体。lc-ms:(esi,m/z):1070.4[m+h]+

3657、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3658、

3659、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(130.0mg,0.11mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，41％b至62％b，62％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.18，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(14.7mg，0.02mmol，产率18.4％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3s,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(12.0mg，0.02mmol，产率14.8％)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+

3660、实例171a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.4hz,1h),6.81(s,2h),6.48(s,1h),6.35(s,2h),6.29(q,j＝6.9hz,1h),4.58–4.47(m,1h),4.43–4.25(m,3h),3.92–3.77(m,1h),3.65–3.53(m,1h),2.94–2.69(m,2h),2.60–2.51(m,1h),2.42–2.27(m,6h),2.26–2.11(m,1h),1.81–1.68(m,1h),1.65–1.33(m,5h)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+

3661、实例171b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.87(d,j＝2.7hz,1h),7.70(d,j＝2.7hz,1h),6.75(s,2h),6.38(d,j＝13.2hz,3h),6.20(q,j＝6.9hz,1h),4.69–4.52(m,1h),4.44–4.21(m,3h),3.96–3.80(m,1h),3.69–3.51(m,1h),2.88–2.64(m,2h),2.56–2.46(m,1h),2.35–2.22(m,6h),2.21–2.03(m,1h),1.79–1.62(m,1h),1.59–1.25(m,5h)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+

3662、实例172a和172b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3663、

3664、合成路线

3665、

3666、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3667、

3668、在氮气下，在0℃向((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲醇(77.2mg,0.44mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.73ml，0.73mmol，1m，在四氢呋喃中)，并且在25℃搅拌1小时。在氮气下，在25℃将反应混合物加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(270.0mg,0.29mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用氯化铵饱和溶液淬灭，在真空下浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)纯化，以得到3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(180.2mg，0.14mmol，产率48.6％)，其为浅橙色固体。lc-ms:(esi,m/z):1070.4[m+h]+

3669、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3670、

3671、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(150.0mg,0.14mmol)在三氟乙酸(6ml)和三氟甲磺酸(0.6ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和溶液调节至ph>7，用二氯甲烷萃取，并且将有机层合并。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(8:1)洗脱)纯化，以得到产物。将产物通过制备型hplc用以下条件进一步纯化：柱：xselect csh c18 obd柱30*150mm 5μm，n；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，23％b至37％b，37％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8,10，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(15.0mg，0.02mmol，产率14.1％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((3r,6s)-1,1-二氟-5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(29.1mg，0.04mmol，产率27.3％)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+

3672、实例172a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.96(d,j＝2.7hz,1h),7.79(d,j＝2.7hz,1h),6.82(s,2h),6.49(s,1h),6.37–6.18(m,3h),4.57–4.19(m,4h),3.90–3.76(m,1h),3.63–3.49(m,1h),3.04–2.81(m,2h),2.46–2.39(m,1h),2.39–2.31(m,6h),2.10–1.95(m,1h),1.93–1.79(m,1h),1.59(d,j＝6.9hz,3h),1.52–1.34(m,2h)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+

3673、实例172b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),6.82(s,2h),6.49(s,1h),6.41(s,2h),6.29(q,j＝6.6hz,1h),4.66–4.53(m,1h),4.45–4.20(m,3h),3.98–3.83(m,1h),3.68–3.56(m,1h),3.10–2.83(m,2h),2.45–2.26(m,7h),2.12–1.98(m,1h),1.95–1.75(m,1h),1.60(d,j＝6.9hz,3h),1.53–1.32(m,2h)。lc-ms:(esi,m/z):710.2[m+h]+

3674、实例173a和173b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3675、

3676、合成路线

3677、

3678、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3679、

3680、向n-甲基-l-脯氨醇(61.9mg,0.54mmol)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中加入氢化钠(32.2mg，0.81mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(280mg，0.25mmol，产率92.1％)，将混合物在室温搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1008.4[m+h]+

3681、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3682、

3683、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(280.0mg,0.28mmol)在三氟乙酸(5ml)和三氟甲磺酸(0.5ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(93:7)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9.5min内，40％b至60％b；波长：254nm；rt1(min)：6.2，8.2(min)：；运行次数：2，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(14.8mg，0.02mmol，产率8.1％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(17.4mg，0.03mmol，产率9.6％)。任意分配标题化合物的立体化学。

3684、实例173a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.7hz,1h),7.79(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.48(s,1h),6.43–6.22(m,3h),4.53(dd,j＝12.3,6.3hz,1h),4.44–4.25(m,2h),4.18(dd,j＝10.8,6.3hz,1h),3.84(dd,j＝15.7,6.5hz,1h),3.58(dd,j＝15.5,6.7hz,1h),3.11–2.85(m,1h),2.60–2.52(m,1h),2.37–2.36(m,6h),2.25–2.11(m,1h),2.03–1.86(m,1h),1.81–1.62(m,3h),1.58(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):648.3[m+h]+。

3685、实例173b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),6.81(s,2h),6.48(s,1h),6.41(s,2h),6.29(q,j＝6.7hz,1h),4.69–4.52(m,1h),4.45–4.32(m,1h),4.32–4.15(m,2h),3.92(dd,j＝15.7,6.2hz,1h),3.63(dd,j＝15.6,6.9hz,1h),3.03–2.88(m,1h),2.59–2.52(m,1h),2.36(d,j＝3.6hz,3h),2.35(s,3h),2.25–2.12(m,1h),2.03–1.87(m,1h),1.77–1.62(m,3h),1.59(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):648.2[m+h]+。

3686、实例174a和174b：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3687、

3688、合成路线

3689、

3690、步骤1：3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺

3691、

3692、向3-羟基-1-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(66.5mg,0.54mmol)在四氢呋喃(3ml)中的混合物中加入氢化钠(64.5mg,1.61mmol)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[外消旋-(1r)-1-[7-[6-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3,8-二氯-6-氟-10-氧杂-2,4,13-三氮杂三环[7.4.1.05,14]十四-1,3,5(14),6,8-五烯-13-基]乙基]吡嗪-2-胺(250.0mg,0.27mmol)，在室温搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):980.4[m+h]+

3693、步骤2：3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺

3694、

3695、将3-((1r)-1-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺(320.0mg,0.33mmol)在三氟乙酸(3ml)和三氟甲磺酸(0.3ml)中的混合物在室温搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(用二氯甲烷/甲醇(92:8)洗脱)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10.5min内，35％b至49％b；波长：254nm；rt1(min)：6，8(min)：；运行次数：2，以得到3-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(9.8mg，0.02mmol，产率4.7％)和3-((r)-1-((s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡嗪-2-胺(16.4mg，0.03mmol，产率7.7％)。任意分配标题化合物的立体化学。

3696、实例174a：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.95(d,j＝2.7hz,1h),7.78(d,j＝2.7hz,1h),6.79(s,2h),6.46(s,1h),6.32–6.19(m,3h),5.22–5.06(m,1h),4.49(dd,j＝11.8,6.6hz,1h),4.34(dd,j＝12.0,6.1hz,1h),3.85–3.58(m,3h),3.52(dd,j＝15.8,6.6hz,1h),3.08–2.90(m,2h),2.35(d,j＝2.2hz,3h),2.27(s,3h),1.56(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):620.1[m+h]+。

3697、实例174b：1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ7.94(d,j＝2.7hz,1h),7.77(d,j＝2.7hz,1h),6.79(s,2h),6.46(s,1h),6.34(s,2h),6.26(q,j＝6.6hz,1h),5.22–5.08(m,1h),4.57(dd,j＝11.9,6.6hz,1h),4.33(dd,j＝12.1,6.2hz,1h),3.85(dd,j＝15.6,6.3hz,1h),3.74–3.51(m,3h),3.04–2.91(m,2h),2.35(d,j＝2.3hz,3h),2.26(s,3h),1.57(d,j＝6.8hz,3h)。lc-ms:(esi,m/z):620.1[m+h]+。

3698、实例175：4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

3699、

3700、合成路线

3701、

3702、步骤1：4-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

3703、

3704、在氮气下，向((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇(405.7mg,2.58mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中加入氢化钠(172.0mg，4.30mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌15分钟。然后加入4-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(800.0mg,0.86mmol)，并且在0℃搅拌2小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1050.4[m+h]+。

3705、步骤2：4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

3706、

3707、将4-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(840.0mg，粗品)在三氟甲磺酸(1ml)和2,2,2-三氟乙酸(10ml)中的溶液在25℃搅拌0.5小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和碳酸氢钠溶液调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：xbridge shield rp18obd柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在10min内，28％b至42％b；波长：254/220nm；rt1：10min，以得到4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-2-(((6s,8as)-六氢-1h-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(44.6mg，0.06mmol，产率20.1％)。lc-ms:(esi,m/z):690.4[m+h]+。

3708、实例175：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.54(d,j＝4.9hz,1h),7.54(d,j＝4.9,0.9hz,1h),6.61(s,1h),6.41(q,j＝6.9hz,1h),4.65–4.48(m,1h),4.48–4.21(m,3h),3.92–3.71(m,3h),3.71–3.52(m,3h),3.40–3.34(m,1h),3.16–3.05(m,2h),3.05–2.91(m,1h),2.46(d,j＝2.2hz,3h),2.30–2.11(m,1h),2.00–1.83(m,1h),1.83–1.74(m,1h),1.71(d,j＝6.9hz,3h),1.58–1.39(m,1h)。

3709、实例176：4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺

3710、

3711、合成路线

3712、

3713、步骤1：4-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

3714、

3715、在氮气下，向(s)-(1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇(536.4mg,3.55mmol)在四氢呋喃(11ml)中的溶液中加入氢化钠(189.2mg，4.73mmol，60％，分散于矿物油中)，将混合物在0℃搅拌10分钟。然后加入4-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(1.1g,1.18mmol)，并且在25℃搅拌1小时。完成后，将反应用饱和氯化铵溶液淬灭。将所得溶液用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且浓缩。将粗产物不经纯化即直接用于下一步骤中。lc-ms:(esi,m/z):1044.4[m+h]+。

3716、步骤2：4-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺

3717、

3718、将4-((r)-1-(9-((r)-6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-n-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(1.1g，粗品)在2,2,2-三氟乙酸(20ml)和三氟甲磺酸(2.0ml)中的溶液在25℃搅拌1小时。完成后，在真空下去除溶剂。将所得溶液用二氯甲烷稀释，并且将ph用饱和亚硫酸钠调节至7。将所得溶液用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，并且通过反相色谱法(乙腈/0.1％nh4cl水溶液)纯化，以得到粗产物。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；梯度：在9min内，26％b至51％b；254/220nm；rt1：8.88min，以得到4-((r)-1-((r)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-2-(((s)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)哒嗪-3-胺(38.5mg，0.056mmol，产率13.3％)。lc-ms:(esi,m/z):684.2[m+h]+。

3719、实例176：1h nmr(300mhz，甲醇-d4，ppm)δ8.56(d,j＝4.8hz,1h),7.56(d,j＝5.0,1.0hz,1h),6.61(s,1h),6.44(q,j＝6.9hz,1h),5.87(tdd,j＝56.4,5.5,3.2hz,1h),4.65–4.47(m,2h),4.47–4.33(m,2h),3.91–3.68(m,2h),3.67–3.44(m,2h),3.31–3.08(m,2h),2.92–2.72(m,1h),2.46(d,j＝2.1hz,3h),2.23–2.11(m,2h),1.71(d,j＝6.9hz,3h)。

3720、实例501：6-(8-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3721、

3722、步骤1：7-溴-6-氯-5-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4-醇

3723、

3724、在氮气下，在0℃向2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(100mg,0.760mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入60％nah(181mg,4.55mmol)。将所得溶液在室温搅拌30min。然后加入7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4-醇(209mg,0.750mmol)。在65℃搅拌1小时。将反应用乙酸淬灭并且在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.05％nh4hco3))，以得到145mg(产率49％)标题化合物，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝389。

3725、步骤2：2-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺

3726、

3727、在氮气下，将7-溴-6-氯-5-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4-醇(125mg,0.320mmol)、pybop(251mg,0.480mol)和dipea(415mg,0.800mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液在室温搅拌24小时。将所得溶液用dcm稀释并且用水和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至30％meoh/dcm)，以得到113mg(产率94％)标题化合物，其为白色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝371。

3728、步骤3：2-(8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺

3729、

3730、在氮气下，将2-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺(90.0mg,0.240mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(185mg,0.730mmol),pd(dppf)cl2(35.0mg,0.050mmol)和koac(71.0mg,0.730mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的混合物在80℃搅拌5小时。滤除固体。将滤液用etoac稀释并且用水萃取。产物在水相中。将该水相在真空下浓缩，以得到90mg(粗产物)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝337(对应的硼酸质量)。将该粗产物用于下一步，而不经进一步纯化。

3731、步骤4：6-(8-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3732、

3733、在氮气下，将2-(8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺(80.0mg,0.190mmol)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(32.0mg,0.130mmol)、pd(pph3)4(14.0mg,0.0100mmol)和k2co3(35.0mg,0.260mmol)在乙腈(1.5ml)和水(0.3ml)中的溶液在100℃搅拌1小时。将混合物分配在etoac与水之间。有机相在真空下浓缩。将残余物通过制备型hplc(xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，30％b至60％b；254nm；rt1：6.33)纯化，以得到15.4mg(产率26％)标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝467。1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.40(s,1h),7.14(s,1h),6.75(s,2h),6.45(s,1h),4.69–4.54(m,2h),4.11–3.81(m,4h),2.57(t,j＝6.6hz,2h),2.36(d,j＝2.3hz,3h),2.23(s,6h)。

3734、实例502：2-((2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)(甲基)氨基)乙烷-1-醇

3735、

3736、步骤1：(2-((2-((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5yl)氧基)乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

3737、

3738、在0℃向(2-((2-羟基乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(682mg，3.13mmol，中间体12)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入60％nah(480mg,12.5mmol)。将溶液温热至室温并且搅拌0.5小时。然后在室温加入7-溴-6-氯-5-氟喹唑啉-4-醇(576mg,2.07mmol)，并且在65℃搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至10％meoh/dcm)，以得到946mg(产率95％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝475.1。

3739、步骤2：(2-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

3740、

3741、将(2-((2-((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5yl)氧基)乙基)氨基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.47mmol)、dipea(2.85g,22.0mmol)和pybop(3.06g,5.88mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液在25℃搅拌8小时。将所得混合物分配在二氯甲烷与水之间。有机相在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％meoh的水(0.1％nh4hco3))，以得到367mg(产率54％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝457.1

3742、步骤3：(2-(8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

3743、

3744、在氮气下，将(2-(9-溴-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4yl)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(347mg,0.760mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(579mg,2.28mmol)、koac(148mg,1.52mmol)和pdcl2(dppf)(55.3mg,0.0700mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的溶液在100℃搅拌2小时。在真空下除去溶剂。将残余物用石油和etoac的混合物(石油醚/etoac＝10:1)处理。滤出固体。将滤液在减压下浓缩，以得到385mg(粗品)标题化合物。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝505。

3745、步骤4：(2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

3746、

3747、在氮气下，将(2-(8-氯-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(385mg,0.760mmol)、6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(193mg,0.760mmol)、kf(88.4mg,1.52mmol)和pd(pph3)2cl2(53.6mg,0.0800mmol)在乙腈(5ml)和水(1ml)中的混合物在100℃搅拌1.5h。将混合物冷却至环境温度，并且分配在etoac与水之间。有机相在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.05％tfa))，以得到214mg(产率50％)标题化合物，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝553.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.84(s,1h),7.23(s,1h),6.85(s,2h),6.50(s,1h),4.97–4.69(m,2h),4.55–4.41(m,1h),4.27–3.92(m,3h),3.61–3.51(m,2h),2.86(s,3h),2.36(s,3h),1.17(s,9h)。

3748、步骤5：6-(8-氯-4-(2-(甲基氨基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐

3749、

3750、向(2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg,0.130mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入hcl/二噁烷(5ml,4m)。在室温搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩，以得到59.6mg(粗品)产物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝453.3。将粗品不经进一步纯化即用于下一步骤中。

3751、步骤6：6-(8-氯-4-(2-(甲基氨基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3752、

3753、向6-(8-氯-4-(2-(甲基氨基)乙基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(57.3mg,0.130mmol)在乙腈(5ml)中的溶液中加入dipea(49.9mg,0.390mmol)。然后加入2-溴乙烷-1-醇(31.5mg,0.250mmol)。将反应混合物在50℃搅拌8小时，并且在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.1％nh4hco3))，以得到31.0mg(不纯)标题化合物，将其通过制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，17b至47b；254nm；rt：9.17)再次纯化，以得到14.8mg(产率23％)标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝497.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.38(s,1h),7.12(s,1h),6.73(s,2h),6.44(s,1h),4.71–4.55(m,2h),4.35(t,j＝5.2hz,1h),4.05–3.83(m,4h),3.45(dd,j＝11.6,6.0hz,2h),2.68(t,j＝6.0hz,2h),2.50–2.45(m,2h),2.36(s,3h),2.28(s,3h)

3754、化合物501至506按照如实例501中所述的类似的实验程序(使用适当取代的试剂)进行制备。

3755、实例507和508：2-((5s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-4-(吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(两种未知的单一异构体)

3756、

3757、步骤1：3-(((s)-1-((7-溴-6-氯-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)-3-氰基丙烷-2-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

3758、

3759、在氮气下，在0℃向3-[[(1s)-1-(氰基甲基)-2-羟基-乙基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(139mg，0.520mmol，中间体15)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入60％nah(31.4mg,0.790mmol)。将所得溶液在室温搅拌0.5h。然后加入7-溴-6-氯-5-氟-喹唑啉-4-醇(72.1mg,0.260mmol)。在室温搅拌2小时。将反应用水淬灭并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至10％meoh/dcm)，以得到130mg(产率95.3％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝526.1。

3760、步骤2：3-((s)-9-溴-8-氯-5-(氰基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(两种单一未知异构体)

3761、

3762、在室温向3-[[(1s)-1-[(7-溴-6-氯-4-羟基-喹唑啉-5-基)氧基甲基]-2-氰基-乙基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg,0.210mmol)和dipea(108mg,0.840mmol)在1,2-二氯乙烷(4ml)中的溶液中加入bopcl(159mg,0.630mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。然后将所得溶液在60℃搅拌过夜，并且在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.1％fa))，以得到65mg(两种异构体的混合物)标题化合物，其为白色固体。将混合物通过手性hplc分离(柱：chiralpak ig，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：18ml/min；梯度：在22min内，50％b至50％b；波长：220/254nm；rt1(min)：11.31；rt2(min)：22.07；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：2ml；运行次数：5)，以得到22.1mg较快的峰和24.1mg较慢的峰，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝508.1。

3763、步骤3：3-((s)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5-(氰基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(两种单一未知异构体)

3764、

3765、在氮气下，将3-((s)-9-溴-8-氯-5-(氰基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20.1mg，0.040mmol，步骤2的较快的峰)、n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基锡烷基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(55.6mg，0.080mmol，中间体10)、pd(pph3)4(9.20mg,0.010mmol)、cui(1.10mg,0.010mmol)和licl(4.30mg,0.100mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的混合物在110℃搅拌1h。将混合物冷却至室温，并且滤除固体。在减压条件下浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至40％etoac/dcm)，以得到27.1mg(产率81.2％)标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝844.3。

3766、类似于如上所述的方法，由3-((s)-9-溴-8-氯-5-(氰基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(步骤2的较慢的峰)和n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基锡烷基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(中间体10)制备另一种异构体22.1mg。

3767、步骤4：2-((5s)-9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-4-(吡咯烷-3-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(两种单一未知异构体)

3768、

3769、将3-((s)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5-(氰基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(26.9mg，0.030mmol，步骤3的较快的峰)在2,2,2-三氟乙酸(1ml)中的溶液在50℃搅拌5小时。在真空下浓缩。将残余物用制备型hplc(柱：xbridge prep c18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，16％b至40％b，40％b；波长：254/220nm；rt1(min)：8.85；运行次数：0)纯化，以得到5.90mg(产率36.7％)标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝504.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.49(s,1h),7.21(s,1h),6.76(d,j＝12.1hz,2h),6.45(s,1h),5.29–5.15(m,1h),4.85–4.78(m,1h),4.67–4.50(m,2h),3.77–3.55(m,1h),3.17–3.08(m,1h),3.08–2.98(m,1h),2.98–2.82(m,3h),2.81–2.70(m,1h),2.38(s,3h),2.25–1.96(m,1h)

3770、将3-((s)-9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-5-(氰基甲基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(21.9mg，0.030mmol，步骤3的较慢的峰)在2,2,2-三氟乙酸(1ml)中的溶液在50℃搅拌5小时。在真空下浓缩。将残余物用制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱，30*150mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，22％b至45％b，45％b；波长：220/254nm；rt1(min)：9.92；运行次数：0)纯化，以得到4.40mg(产率33.7％)标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝504.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.50(s,1h),7.21(s,1h),6.79(d,j＝12.4hz,2h),6.46(s,1h),5.25–5.08(m,1h),4.88–4.72(m,1h),4.70–4.46(m,2h),3.62–3.45(m,1h),3.19–3.09(m,2h),3.09–2.92(m,3h),2.89–2.77(m,1h),2.35(s,3h),2.25–2.07(m,1h),1.92–1.76(m,1h)。

3771、实例509：6-(8-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3772、

3773、步骤1：7-溴-2,6-二氯-5-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮

3774、

3775、在氮气下，在0℃向2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(235mg,1.78mmol)在四氢呋喃(16ml)中的溶液中加入nah(214mg,5.35mmol)。将溶液在室温搅拌30min。然后在0℃加入7-溴-2,6-二氯-5-氟喹唑啉-4(3h)-酮(552mg,1.77mmol)。将反应混合物在65℃搅拌1小时。将反应用0℃的水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％-20％甲醇/二氯甲烷)，以得到230mg(产率30％)黄色固体状标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝423。

3776、步骤2：2-(9-溴-2,8-二氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺

3777、

3778、在氮气下，将7-溴-2,6-二氯-5-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(350mg,0.830mmol)、pyaop(861mg,1.65mmol)和dbu(376mg,2.48mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％-20％甲醇/二氯甲烷)，以得到280mg(产率84％)黄色固体状标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝405。

3779、步骤3：2-(9-溴-8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺

3780、

3781、在氮气下，在0℃向((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(49.5mg，0.370mmol，中间体8)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入60％nah(20.0mg,0.500mmol)。将溶液在室温搅拌30min。然后在0℃加入2-(9-溴-2,8-二氯-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺(100mg,0.250mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将反应乙酸淬灭，并且用水稀释。将所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％-20％甲醇/二氯甲烷)，以得到120mg(产率96％)黄色固体状标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝502。

3782、步骤4：2-(8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺

3783、

3784、在氮气下，将2-(9-溴-8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺(100mg,0.200mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(152mg,0.600mmol)、pd(dppf)cl2(29.0mg,0.0400mmol)和koac(59.0mg,0.600mmol)在1,4-二噁烷(14ml)中的混合物在80℃搅拌3h。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。加入石油醚/乙酸乙酯(9:1)。滤除固体，并且将滤液在减压下浓缩，以得到189mg(粗品)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝468(对应的硼酸质量信号)。将该粗制品用于下一步，而不经进一步纯化。

3785、步骤5：6-(8-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3786、

3787、在氮气下，将6-溴-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(4.80mg,0.0200mmol)和2-(8-氯-2-(((2s,4r)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺(94.0mg,0.180mmol)、pd(pph3)4(3.20mg,0.00300mmol)和k2co3(7.50mg,0.0500mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1ml)和水(0.2ml)中的溶液在100℃搅拌1h。将反应混合物分配在水与etoac之间。将有机相在减压下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.05％nh4hco3))，以得到20mg粗产物，其为黄色固体。将粗产物通过制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在7min内，38％b至68％b；254nm；rt1：6.07min)再次纯化，以得到7.1mg(产率59％)标题化合物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝598。1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ6.91(s,1h),6.72(s,2h),6.43(s,1h),5.18(d,j＝55.8hz,1h),4.65-4.49(m,2h),4.40-4.28(m,1h),4.27-4.15(m,1h),4.05-3.90(m,3h),3.91–3.79(m,1h),3.50-3.35(m,1h),2.94–2.85(m,1h),2.55(t,j＝6.3hz,2h),2.39(s,4h),2.34(s,3h),2.21(s,6h),2.16–2.04(m,1h),1.96–1.75(m,1h)。

3788、化合物509至512按照如实例509中所述的类似的实验程序(使用适当取代的试剂)进行制备。

3789、实例513和514：6-((r)-8-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-10-氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(两种阻转异构体)

3790、

3791、步骤1：7-溴-2,6-二氯-5-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮

3792、

3793、在氮气下，向7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(190mg,1.44mmol)在四氢呋喃(6ml)中的溶液中加入60％nah(190mg,4.77mmol)，并且将溶液在室温搅拌10min。然后加入7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(524mg，1.59mmol，中间体1)。将所得溶液在室温搅拌1小时。将反应用acoh淬灭，分配在水与dcm之间。合并的有机层经无水na2so4干燥并且在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.05％nh4hco3))，以得到510mg(产率72％)标题化合物，其为棕色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝441。

3794、步骤2：2-(9-溴-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺

3795、

3796、将7-溴-2,6-二氯-5-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)-8-氟喹唑啉-4(3h)-酮(984mg,2.23mmol)、dipea(4.32g,33.3mmol)和bop-cl(1.70g,6.67mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液在室温搅拌12小时。在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含0％至100％acn的水(0.05％nh4hco3))，以得到338mg(产率35％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝423。

3797、步骤3：6-(2,8-二氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3798、

3799、在氮气下，在-78℃向2-(9-溴-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺(200mg,0.473mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液中加入iprmgcl.licl(0.40ml，1.3m，在thf中)，并且将反应在-78℃搅拌1小时。然后在-78℃加入zncl2(0.28ml，2m，在thf中)。将溶液在-78℃搅拌15min，并且在室温再搅拌15min。然后加入6-溴-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(197mg，0.399mmol，中间体10，步骤1)和pdcl2(pph3)2(29.0mg,0.0413mmol)在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液。在50℃搅拌12小时。将混合物分配在水与etoac之间。将有机层在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.05％nh4hco3))，以得到107mg(产率29％)标题化合物，其为浅黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝759。

3800、步骤4：6-(8-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-10-氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3801、

3802、在氮气下，在0℃向(s)-(2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(25.9mg,0.169mmol，中间体5)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入60％nah(20.3mg,0.510mmol)。将反应在室温搅拌15min。然后加入6-(2,8-二氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-10-氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(107mg,0.140mmol)，并且将反应在室温搅拌12小时。将反应用acoh淬灭，用水稀释，并且用dcm萃取三次。合并的有机层经无水na2so4干燥并且在真空下蒸发。将残余物通过硅胶快速色谱法(含有0％至20％meoh的dcm)纯化，以得到75mg(产率60％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝876。

3803、步骤5：6-((r)-8-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-10-氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3804、

3805、将6-(8-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-10-氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(75.0mg,0.0857mmol)在tfa(3ml)中的溶液在50℃搅拌5小时。在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.05％nh4hco3))，并且然后通过制备型hplc(柱：xbridge prep obdc18柱，30×150mm，5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在10min内，32％b至62％b；254nm；rt：8.90min)进一步纯化，以得到17mg两种阻转异构体的混合物。将阻转异构体通过制备型手性hplc(柱：chiral art cellulose-sc，2×25cm，5um；流动相a：hex(10mmol/l nh3)，流动相b：etoh；流速：18ml/min；梯度：在14min内，50％b至50％b；rt1：7.007min；rt2：9.553min)分离，以得到5.0mg化合物513(较快的峰)和3.9mg化合物514(较慢的峰)。

3806、化合物513：lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝636。1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ6.78(s,2h),6.47(s,1h),4.90(s,2h),4.65-4.45(m,2h),4.12–3.80(m,6h),3.65-3.55(m,2h),3.08-2.98(m,1h),2.70-2.55(m,5h),2.30(s,3h),2.25(s,6h),2.01–1.73(m,4h)

3807、化合物514：lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝636。1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ6.77(s,2h),6.46(s,1h),4.87(s,2h),4.60-4.45(m,2h),4.09–3.86(m,5h),3.85–3.72(m,1h),3.53(d,j＝14.1hz,1h),3.18(d,j＝14.1hz,1h),3.02-2.94(m,1h),2.59–2.51(m,4h),2.35(s,4h),2.21(s,6h),1.99-1.90(m,1h),1.90–1.70(m,2h),1.70–1.60(m,1h)

3808、化合物515至522按照如实例513和514中所述的类似的实验程序(使用适当取代的试剂)进行制备。

3809、实例523和524：6-((r)-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-8,10-二氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(两种单一未知阻转异构体)

3810、

3811、步骤1：7-溴-2-氯-5-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮

3812、

3813、在氮气下，在0℃向2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙烷-1-醇(338mg,2.56mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入60％nah(384mg,9.62mmol)。将反应在室温搅拌0.5h。然后加入7-溴-2-氯-5,6,8-三氟喹唑啉-4(3h)-酮(1.00g，3.19mmol，中间体3)。在室温搅拌2h。将反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含0％至100％acn的水(0.1％nh4hco3))，以得到760mg(产率58％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝425

3814、步骤2：2-(9-溴-2-氯-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺

3815、

3816、将7-溴-2-氯-5-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)乙氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4(3h)-酮(760mg,1.79mmol)、bopcl(1.37g,5.37mmol)和dipea(3.47g,26.9mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液在室温搅拌3小时。在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含0％至100％acn的水(0.1％nh4hco3))，以得到177mg(产率24％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝407。

3817、步骤3：(2-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)氯化锌(ii)

3818、

3819、在氮气下，向预冷却(-78℃)的2-(9-溴-2-氯-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺(200mg,0.480mmol)在四氢呋喃(1.2ml)中的溶液中加入i-prmg licl(0.4ml，1.3m，在thf中)。在-78℃搅拌1h。然后加入含有zncl2的thf(0.240ml，2m，在thf中)，并且将混合物在室温搅拌1h。将溶液直接用于下一步骤中。

3820、步骤4：6-(2-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3821、

3822、在氮气下，将(2-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)氯化锌(ii)(来自上一步骤的粗品)、6-溴-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(243mg，0.490mmol，中间体10，步骤1)和pdcl2(pph3)2(48.8mg,0.0800mmol)在thf中的溶液在50℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并且分配在水与乙酸乙酯之间。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至20％meoh/dcm)，以得到45mg(产率12％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝743。

3823、步骤5：6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-8,10-二氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺

3824、

3825、在氮气下，在0℃向(s)-(2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲醇(10.8mg，0.070mmol，中间体5)在thf(2ml)中的溶液中加入60％nah(7.1mg,0.180mmol)。将溶液在室温搅拌0.5h。然后加入6-(2-氯-4-(2-(二甲基氨基)乙基)-8,10-二氟-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(44.0mg,0.0600mmol)。在40℃搅拌过夜。将反应用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。利用预填充的c18柱纯化残余物(溶剂梯度：含有0％至100％acn的水(0.1％nh4hco3))，以得到41mg(纯度70％)，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝861。

3826、步骤6：6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-8,10-二氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(两种单一未知阻转异构体)

3827、

3828、将6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-8,10-二氟-2-(((s)-2-亚甲基四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)-n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(41.0mg,0.050mmol)在2,2,2-三氟乙酸(1.5ml)中的溶液在50℃搅拌3小时。在真空下浓缩。将粗产物通过制备型hplc用以下条件纯化：柱：xselect csh obd柱30*150mm 5um；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在8min内，6％b至25％b；220nm；rt1：7.82min，以得到11mg(两种阻转异构体的混合物)标题化合物。将阻转异构体通过手性制备型hplc用以下条件分离：柱：(chiralart cellulose-sc，2*25cm，5um；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.5％2m nh3-meoh)，流动相b：etoh；流速：20ml/min；梯度：在10min内，30％b至30％b；220/254nm；rt1：4.5min；rt2：8.215min)，以得到3.1mg(产率10.5％)化合物523和2.5mg(产率8.10％)实例524。

3829、化合物523：lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝620。1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm):δ6.83(s,2h),6.49(s,1h),4.91(s,2h),4.57–4.48(m,2h),4.07–3.86(m,6h),3.57(s,1h),3.25(s,1h),3.15(s,1h),2.70-2.55(m,4h),2.35(s,4h),2.27(s,6h),1.97-1.92(m,1h),1.90-1.75(m,2h),1.74–1.66(m,1h)。

3830、化合物524：lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝620。1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm):δ6.83(s,2h),6.49(s,1h),4.90(s,2h),4.62-4.40(m,2h),4.08–3.76(m,6h),3.57(d,j＝14.1hz,1h),3.21(d,j＝14.1hz,1h),3.01(dt,j＝10.1,5.4hz,1h),2.64–2.54(m,4h),2.35(s,4h),2.24(s,6h),2.00-1.90(m,1h),1.90–1.74(m,2h),1.73-1.65(m,1h)。

3831、实例525：2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(四种单一未知异构体)

3832、

3833、步骤1：4-((7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)-3-(甲基氨基)丁腈

3834、

3835、在氮气下，在0℃向4-羟基-3-(甲基氨基)丁腈(350mg，3.07mmol，中间体15)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入60％nah(245mg,6.15mmol)。将所得溶液在室温搅拌0.5h。然后加入7-溴-6-氯-5,8-二氟喹唑啉-4-醇(600mg，2.03mmol，中间体2)。在室温搅拌2小时。用水使反应淬灭。在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至10％meoh/dcm)，以得到430mg(产率54.5％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝389。

3836、步骤2：2-(9-溴-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

3837、

3838、在室温向4-((7-溴-6-氯-8-氟-4-羟基喹唑啉-5-基)氧基)-3-(甲基氨基)丁腈(429mg,1.10mmol)和dbu(670mg,4.41mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入pyaop(1.14g,2.19mmol)。将所得溶液在室温搅拌1h。在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至60％etoac/dcm)，以得到650mg(产率95.3％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝371。

3839、步骤3：2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

3840、

3841、在氮气下，将2-(9-溴-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(598mg,1.61mmol)、n,n-双(4-甲氧基苄基)-4-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-2-胺(1.59g，2.49mmol，中间体9)、pd(pph3)4(374mg,0.320mmol)、cui(30.8mg,0.160mmol)和licl(169mg,4.05mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的溶液在110℃搅拌1h。将混合物冷却至室温，并且滤除固体，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至60％etoac/dcm)，以得到598mg(产率58.1％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝639.2。

3842、步骤4：2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

3843、

3844、将2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(300mg,0.470mmol)和nis(105mg,0.470mmol)在乙酸(4ml)中的溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并且用etoac萃取。将合并的有机层用na2s2o3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至30％etoac/dcm)，以得到220mg(产率61.3％)标题化合物，其为黄色固体。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝765.1。

3845、步骤5：2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈

3846、

3847、在0℃向2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-碘-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(200mg,0.260mmol)和cu(167mg,2.62mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入cu(o2cf2so2f)2(1.09g,2.61mmol)。将所得溶液在90℃搅拌0.5h。将反应冷却至室温，用水稀释并且用etoac萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法纯化(梯度：0％至40％etoac/dcm)，以得到135mg(产率73％)标题化合物，其为黄色油状物。lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝707.2。

3848、步骤6：2-(9-(6-氨基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(四种未知单一异构体)

3849、

3850、将2-(9-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-8-氯-10-氟-4-甲基-5,6-二氢-4h-[1,4]氧氮杂并[5,6,7-de]喹唑啉-5-基)乙腈(130mg,0.180mmol)在2,2,2-三氟乙酸(3ml)中的溶液在50℃搅拌5小时。在真空下浓缩。将残余物用制备型hplc(柱：xbridge prep c18 obd柱，30*100mm，5μm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：在9min内，22％b至45％b，45％b；波长：254/220nm；rt1(min)：9.48；运行次数：0)，以得到37.0mg(四种异构体的混合物)标题化合物。将混合物通过手性hplc分离(柱：chiralpak ie，2*25cm，5μm；流动相a：hex:dcm＝3:1(0.1％dea)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在14min内，10％b至10％b；波长：220/254nm；rt1(min)：13.49；rt2(min)：23.50；rt3(min)：29.7；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.5ml；运行次数：6)，以得到4.30mg(产率5.00％)化合物525a(第三峰)、5.10mg(产率5.90％)化合物525b(第四峰)和16.0mg(化合物525c和化合物525d的混合物)。然后将16mg混合物通过手性hplc(柱：chiralpak ig，2*25cm，5μm；流动相a：hex(0.5％2m nh3-meoh)--hplc，流动相b：etoh--hplc；流速：20ml/min；梯度：在14min内，20％b至20％b；波长：220/254nm；rt1(min)：10.031；rt2(min)：11.68；样品溶剂：etoh--hplc；进样体积：0.5ml；运行次数：6)再次分离，以得到4.50mg(产率5.20％)化合物525c(第一峰)和4.30mg(产率5.00％)化合物525d(第二峰)。

3851、化合物525a：lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝467.1；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.57(s,1h),6.87(s,2h),6.49(s,1h),4.80–4.71(m,1h),4.58(d,j＝13.1hz,1h),4.47–4.38(m,1h),3.39(s,3h),3.25–3.16(m,1h),3.12–3.02(m,1h),2.38(s,3h)

3852、化合物525b：lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝467.1；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.57(s,1h),6.83(s,2h),6.49(s,1h),4.80–4.68(m,1h),4.54(d,j＝13.2hz,1h),4.49–4.39(m,1h),3.38(s,3h),3.22–3.06(m,2h),2.37(s,3h)

3853、化合物525c：lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝467.1；1h nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.58(s,1h),6.89(s,2h),6.50(s,1h),4.83–4.69(m,1h),4.60(d,j＝13.3hz,1h),4.49–4.38(m,1h),3.40(s,3h),3.29–3.15(m,1h),3.13–3.01(m,1h),2.39(s,3h)

3854、化合物525d：lc-ms:(esi,m/z):[m+h]+＝467.1；1h nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.57(s,1h),6.83(s,2h),6.49(s,1h),4.80–4.68(m,1h),4.54(d,j＝13.2hz,1h),4.49–4.39(m,1h),3.38(s,3h),3.22–3.06(m,2h),2.37(s,3h)。

3855、生物测定

3856、kras生化测定–bodipy-gdp交换tr-fret。通过评估krasg12d中sos1介导的核苷酸交换的抑制来评定生化化合物效力。利用时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)监测sos1促进的荧光标记的gdp(bopidy-gdp)的交换。将溶于dmso中的化合物作为浓度系列分配到384孔白色测定板中。加入在10μl/孔测定缓冲液(20mm hepes，ph 7.5，50mm nacl，10mmmgcl2、0.01％tween-20和1mm二硫苏糖醇)中制备的生物素标记的重组人kras(1.5nm突变g12d或野生型)和0.15nm铽标记的链霉亲和素蛋白(cisbio)的预先形成的络合物，并且孵育10分钟。通过在测定缓冲液中添加5μl 3nm重组人sos1和300nm bodipy-gdp来引发反应。孵育60分钟后，在337nm激发波长以及490nm和520nm发射波长下测量荧光。将tr-fret比率确定为520nm处的荧光除以490nm处的荧光乘以10,000。基于对照样品将结果归一化为抑制百分比：dmso(0％抑制)和处于完全抑制(100％抑制)浓度的对照化合物。将归一化的tr-fret结果相对于化合物浓度作图，并且将数据拟合至4参数hill方程以确定ic50值。

3857、kras3d细胞增殖测定。通过评估纯合突变kras g12d人胰腺细胞系(aspc-1和sw1990)相比于kras野生型人肺腺癌细胞系(pc-9)的3d培养物中对增殖的抑制来评定化合物的细胞效力。将细胞接种到384孔黑色圆底、超低附着测定板中的50μl细胞生长培养基(rpmi-1640，包含10％胎牛血清和2mm l-谷氨酰胺)。在37℃和5％co2下孵育过夜后，将溶于dmso中的化合物作为稀释系列加入孔中，总体积为150nl(最终浓度为0.3％dmso)。将细胞在37℃和5％co2下孵育7天。通过加入40μl/孔的celltiter-3d(promega)来定量细胞增殖。该试剂与机械破碎相结合，释放出细胞atp，以促进基于荧光素酶的酶/底物化学发光检测系统的活性。在环境条件下振摇孵育25分钟并且在不振摇的情况下再孵育10分钟后，通过反复向上和向下移液以破坏球体来混合孔中的内容物，并且然后将板离心以去除气泡。将板在环境条件下再孵育15分钟，并且在读板仪(例如envision[perkinelmer])上读取发光。基于以下对照样品将结果归一化为抑制百分比：dmso(0％抑制)和1um星形孢菌素(100％抑制)。将归一化发光结果相对于化合物浓度作图，并且将数据拟合至4参数hill方程以确定ic50值。

3858、kras g12d nanobret测定。通过在nanobrettm测定(promega)中监测raf-rbd/krasg12d相互作用的抑制来评定细胞靶标接合。该测定使用与荧光素酶融合的raf-rbd以及与融合的强力霉素诱导型kras g12d稳定共转染的hct115结肠癌细胞系。将细胞接种到384孔白色组织培养处理的测定板中的40μl包含强力霉素的培养基(rpmi-1640，包含10％胎牛血清、2mm谷氨酰胺、2ng/ml嘌呤霉素和4ng/ml杀稻瘟菌素)中，在37℃、5％co2下在20h至24h内诱导kras g12d-纳米荧光素酶表达。然后去除该培养基并且更换为测定培养基(opti-包含4％胎牛血清)和0.1μm halotag618配体。在37℃、5％co2下的后续4h孵育期间，halotag618配体与halotag标记的kras g12d结合。然后将溶于dmso中的化合物作为稀释系列加入孔中，总体积为160nl(最终包含0.4％dmso)，并且将板在37℃、5％co2下孵育过夜。在最后一步，将opti-mem中的10μl nanoglo底物加入各个孔中，并且在envision读板仪(perkinelmer)上读取460nm(荧光素酶信号)和610nm(nanobret信号)的发射读数。raf-rbd/kras g12d相互作用导致从raf-rbd附近的荧光素酶反应的产物到kras g12d上的halotag配体受体的生物发光共振能量转移(bret)，并且生成nanobret信号。化合物与kras g12d的结合及其与raf-rbd相互作用的破坏导致该信号下降。将化合物孔的荧光素酶信号和nanobret信号除以dmso对照孔的平均对应信号。然后通过将对照调整后的nanobret信号除以类似调整后的荧光素酶信号来计算nanobret比率。基于对照样品将结果归一化为抑制百分比：dmso(0％抑制)和处于完全抑制(100％抑制)浓度的对照化合物。将归一化的nanobret比率结果相对于化合物浓度作图，并且将数据拟合至4参数hill方程以确定ic50值。

3859、表3：化合物的活性(以um报告)

3860、 

3861、 

3862、 

3863、 

3864、 

3865、 

3866、 

3867、

3868、

3869、表4：化合物的活性(以um报告)

3870、

3871、#imgpt2751#

3872、*nd＝未确定

3873、本文使用的所有技术和科学术语具有相同的含义。已努力确保所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑到一些实验误差和偏差。

3874、在本说明书和权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包括”、“包含”和“含有”这些词是在非排他性意义上使用的。应理解的是，本文所述的实施例包括“由实施例组成”和/或“基本上由实施例组成”。

3875、若提供数值的范围，则应理解的是，介于该范围上限与下限之间的每个中间值(到下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定)以及所指定范围内的任何其他指定值或中间值，均涵盖在本文之内。这些小范围的上限和下限可独立地包括在该较小范围内，并且也涵盖在本文之内，以所指定范围内任何明确排除的限值为准。在规定范围包括一个或两个限值的情况下，本文还包括排除那些包括的限值中的一个或两个的范围。

3876、对于本领域技术人员而言，在受益于上文的描述和相关附图中所提出的教导的情况下，将想到本文所述的化合物和方法的许多变型例和其他实施例。因此，应当理解的是，本文所述的化合物和方法不限于所公开的具体实施例，并且变型例和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。因此，本发明的范围不应参考上述说明书来确定，而应参考所附的权利要求书及其所享有的等同形式的全部范围来确定。尽管本文采用了特定的术语，但这些术语仅在通用和描述性的意义上使用，而非出于限制的目的。

3877、本文所引用的专利、已公开的专利申请和科学文献建立了本领域的技术人员的知识，并且据此全文以引用方式并入本文，如同其具体且单独地引用一样。