聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂的制作方法

本发明涉及聚(adp-核糖)聚合酶(parp)抑制剂、含有它们的药物组合物、制备它们的方法以及用它们治疗和/或预防parp介导的疾病或障碍的方法。

背景技术：

1、聚(adp-核糖)聚合酶(pars)属于催化adp-核糖单元添加到dna或不同受体蛋白质上的18个成员的家族，其影响多种不同的细胞过程，如复制、转录、分化、基因调节、蛋白质降解和纺锤体维持。parp-1和parp-2是已经得到广泛研究的parp中的两种酶，并且研究表明这两种酶被dna损伤激活并参与dna修复。这两种蛋白的丢失导致通过同源重组来修复双链断裂时的肿瘤特异性功能障碍。基于以下概念，parp抑制剂(parpi)被认为是抗癌药物：如果parp酶不修复dna损伤，这可能导致癌细胞发生太多突变并触发细胞死亡。四种parpi目前被批准用于临床应用：奥拉帕尼(olaparib)、鲁卡帕尼(rucaparib)、尼拉帕尼(niraparib)和他拉唑帕尼(talazoparib)。parpi疗法的出现可能对癌症患者的治疗具有显著的影响，因此迫切需要开发具有更理想的功效和安全性特征的新parp抑制剂。

2、国际公开wo 2021/220120全文以引用方式并入本文。

技术实现思路

1、本发明涉及parp抑制剂及其盐(例如，药学上可接受的盐)。这些化合物适用于治疗与parp相关的疾病、障碍或病症，例如增殖性疾病，诸如癌症。

2、在一个方面，本发明涉及4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮或其药学上可接受的盐。

3、在另一方面，本发明涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物1)或其药学上可接受的盐。

4、在另一方面，本发明涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮)(化合物2)或其药学上可接受的盐。

5、在一个实施方案中，化合物1的药学上可接受的盐具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。在另一个实施方案中，化合物1基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物2。

6、在一个实施方案中，化合物2的药学上可接受的盐具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。在另一个实施方案中，化合物2基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物1。

7、在另一个实施方案中，本发明涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的盐酸盐(例如，单盐酸盐)(化合物1a)。另一个实施方案是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶盐酸盐(例如，单盐酸盐)。

8、在另一个实施方案中，本发明涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物2a)的盐酸盐(例如，单盐酸盐)。另一个实施方案是((s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶盐酸盐(例如，单盐酸盐)。

9、在另一个实施方案中，本发明涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)(化合物1b)。另一个实施方案是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶苯磺酸盐(例如单苯磺酸盐)。

10、在另一个实施方案中，本发明涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物2b)的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)。另一个实施方案是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)。

11、在另一个实施方案中，本发明涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的4-甲基苯磺酸盐(ptsa)(例如，单4-甲基苯磺酸盐)(化合物1c)。另一个实施方案是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶4-甲基苯磺酸盐(ptsa)(例如，单4-甲基苯磺酸盐)。

12、在另一个实施方案中，本发明涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物2c)的4-甲基苯磺酸盐(ptsa)(例如，单4-甲基苯磺酸盐)。另一个实施方案是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶4-甲基苯磺酸盐(ptsa)(例如，单4-甲基苯磺酸盐)。

13、在另一个实施方案中，本发明涉及(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(化合物1d)。另一个实施方案是(r)-(+)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)。

14、在另一个实施方案中，本发明涉及(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮(化合物2d)的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)。另一个实施方案是(s)-(-)-4-((5-(3-羟基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)甲基)酞嗪-1(2h)-酮的结晶甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)。

15、化合物1和2的化学结构如下所示。

16、

17、本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明任何实施方案的一种或多种化合物(例如，化合物1和/或化合物2，以及它们的药学上可接受的盐，或它们的混合物)和药学上可接受的载体。药物组合物还可包含一种或多种附加活性成分。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的本发明任何实施方案的一种或多种化合物。

18、本发明还提供了一种药物组合物，其包含化合物1的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

19、本发明还提供了一种药物组合物，其包含化合物2的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

20、在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含化合物1或其药学上可接受的盐，其中化合物1(或其药学上可接受的盐)以化合物2(或其药学上可接受的盐)的对映体过量存在，例如，化合物1具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。在一个实施方案中，在药物组合物中，化合物1(或其药学上可接受的盐)基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物2(或其药学上可接受的盐)。

21、在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含化合物2或其药学上可接受的盐，其中化合物2(或其药学上可接受的盐)以化合物1(或其药学上可接受的盐)的对映体过量存在，例如化合物2(或其药学上可接受的盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。在一个实施方案中，在药物组合物中，化合物2(或其药学上可接受的盐)基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物1(或其药学上可接受的盐)。

22、在一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。

23、在一个实施方案中，化合物1的ptsa盐(例如，单ptsa盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。

24、在一个实施方案中，化合物1的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。

25、在一个实施方案中，化合物1的盐酸盐(例如，单盐酸盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。

26、在一个实施方案中，化合物2的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。

27、在一个实施方案中，化合物2的ptsa盐(例如，单ptsa盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。

28、在一个实施方案中，化合物2的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。

29、在一个实施方案中，化合物2的盐酸盐(例如，单盐酸盐)具有至少约70％、约80％、约90％、约95％、约98％或约99％的对映体过量(e.e.)。

30、在另一个实施方案中，化合物1的盐酸盐(例如，单盐酸盐)表现出在约223℃至约232℃范围内(例如，约228℃或约228.3℃)具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。

31、在另一个实施方案中，化合物1的盐酸盐(例如，单盐酸盐)表现出在约228℃(例如，约228.3℃或约228.33℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱。在另一个实施方案中，化合物1的盐酸盐(例如，单盐酸盐)表现出在约228℃(例如，约228.3℃或约228.33℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱，其中δ焓为约67.36j/g。

32、在另一个实施方案中，化合物1的盐酸盐(例如，单盐酸盐)表现出基本上如图1所描绘的dsc热谱图。

33、在另一个实施方案中，化合物1的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)表现出在约226℃至236℃范围内(例如，约231℃或约231.5℃)具有特征吸热峰的dsc图谱。

34、在另一个实施方案中，化合物1的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)表现出在约231℃具有特征吸热峰的dsc图谱。在另一个实施方案中，化合物1的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)表现出在约231℃(例如，约231.5℃或约231.48℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱，其中δ焓为约83.04j/g。

35、在另一个实施方案中，化合物1的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)表现出基本上如图2所描绘的dsc热谱图。

36、在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)(例如，通过使用实施例1c的方法2制备)表现出在约165℃至约175℃范围内(例如，约170℃或约170.2℃)具有特征吸热峰的dsc图谱。

37、在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)表现出在约170℃(例如，约170.2℃或约170.24℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱。在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)表现出在约170℃(例如，约170.2℃或约170.24℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱，其中δ焓为55j/g(例如，约55.16j/g)。

38、在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)表现出基本上如图3所描绘的dsc热谱图。

39、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过实施例1d的方法1、2或4制备)表现出在约190℃至约220℃范围内具有特征吸热峰的dsc图谱。

40、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过方法3制备)表现出在约165℃至约175℃范围内具有特征吸热峰的dsc图谱。

41、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4a、图4b、图4c或图4d中所描绘的dsc热谱图。

42、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4a所描绘的dsc热谱图。

43、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4b所描绘的dsc热谱图。

44、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4c所描绘的dsc热谱图。

45、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4d所描绘的dsc热谱图。

46、在另一个实施方案中，根据实施例1d的方法1制备的化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出在约205℃(例如，约204.9℃或约204.94℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱。

47、在另一个实施方案中，根据实施例1d的方法1制备的化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4a所描绘的dsc热谱图。

48、在另一个实施方案中，根据实施例1d的方法2制备的化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出在约208℃(例如，约208.2℃或约208.24℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱。

49、在另一个实施方案中，根据实施例1d的方法2制备的化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4b所描绘的dsc热谱图。

50、在另一个实施方案中，根据实施例1d的方法3制备的化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出在约171℃(例如，约171.8℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱。

51、在另一个实施方案中，根据实施例1d的方法3制备的化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4c所描绘的dsc热谱图。

52、在另一个实施方案中，根据实施例1d的方法4制备的化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出在约210℃(例如，约210.28℃)处具有特征吸热峰的dsc图谱。.

53、在另一个实施方案中，根据实施例1d的方法4制备的化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图4d所描绘的dsc热谱图。

54、在另一个实施方案中，化合物1的盐酸盐(例如单盐酸盐)表现出在5.32、10.65、14.91、15.22、16.68、19.90、21.75、21.99、23.84、25.08、27.14±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱。

55、在另一个实施方案中，化合物1的盐酸盐(例如，单盐酸盐)表现出基本上如图5所描绘的xrpd图谱。

56、在另一个实施方案中，化合物1的盐酸盐(例如，单盐酸盐)表现出在5.32、10.65、14.91、15.22、16.68、19.90、21.75、21.99、23.84、25.08、27.14±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)特征峰的x射线粉末衍射(xrpd)图谱；以及在约226℃至236℃范围内(例如，约231℃、约231.5℃或约231.48℃)具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。

57、在另一个实施方案中，化合物1的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)表现出在4.91、5.42、13.76、14.61、18.47、21.14、22.19、23.07、23.84、25.28±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)特征峰的xrpd图谱。

58、在另一个实施方案中，化合物1的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)表现出基本上如图6所描绘的xrpd图谱。

59、在另一个实施方案中，化合物1的苯磺酸盐(例如，单苯磺酸盐)表现出在4.91、5.42、13.76、14.61、18.47、21.14、22.19、23.07、23.84、25.28±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)特征峰的xrpd图谱；以及在约226℃至236℃范围内(例如，约231℃、约231.5℃或约231.48℃)具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。

60、在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)(例如，通过实施例1c的方法1制备)表现出在6.81、13.22、13.96、20.52、21.87、22.67、24.48±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)特征峰的xrpd图谱。

61、在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)(例如，通过使用实施例1c的方法1制备)表现出基本上如图7a所描绘的xrpd图谱。

62、在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)(例如，通过使用实施例1c的方法2制备)表现出显示选自6.98、13.82、15.98、18.50、19.50±0.05、0.1或0.2°2θ的一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)峰的xrpd图谱。

63、在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)(例如，通过使用实施例1c的方法2制备)表现出基本上如图7b所描绘的xrpd图谱。

64、在另一个实施方案中，化合物1的甲基苯磺酸盐(例如，单甲基苯磺酸盐)(例如，使用方法2制备)表现出在选自6.98、13.82、15.98、18.50、19.50±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)峰的xrpd图谱；以及在约165℃至175℃范围内(例如，约170℃、约170.2℃或约170.24℃)具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。

65、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法1制备)表现出在5.84、11.17、13.78、14.60、19.17、20.03、21.32、22.24、22.77、26.40±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)特征峰的xrpd图谱。在某些实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)的其他结晶形式。

66、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图8a所描绘的xrpd图谱。

67、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法1制备)表现出在5.84、11.17、13.78、14.60、19.17、20.03、21.32、22.24、22.77、26.40±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)特征峰的xrpd图谱；以及在约205℃(例如，约204.9℃或约204.94℃)处具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。

68、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法2制备)表现出在5.74、11.20、13.69、14.67、19.20、20.05、21.29、22.57、26.38±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)特征峰的xrpd图谱。在某些实施方案中，化合物1的这种结晶甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)的其他结晶形式。

69、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图8b所描绘的xrpd图谱。

70、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法2制备)表现出在5.74、11.20、13.69、14.67、19.20、20.05、21.29、22.57、26.38±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)特征峰的xrpd图谱；以及在约208℃(例如，约208.2℃或约208.24℃)处具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。

71、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法3制备)表现出在5.73、11.02、11.19、13.68、14.55、15.11、19.11、20.04、21.28、22.19、22.65、26.15±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)特征峰的xrpd图谱。在某些实施方案中，化合物1的结晶甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)基本上不含(例如，含有按重量计小于约30％、小于约20％、小于约10％、小于约5％或小于约1％的)或不含化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)的其他结晶形式。

72、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)表现出基本上如图8c所描绘的xrpd图谱。

73、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法3制备)表现出在5.73、11.02、11.19、13.68、14.55、15.11、19.11、20.04、21.28、22.19、22.65、26.15±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个峰)特征峰的xrpd图谱；以及在约171℃(例如，约171.8℃)处具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。

74、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法4制备)表现出在5.67、10.81、14.34、19.03、20.40、21.96、23.44、24.52、25.94±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)特征峰的xrpd图谱。

75、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法4制备)表现出基本上如图8d所描绘的xrpd图谱。

76、在另一个实施方案中，化合物1的甲磺酸盐(例如，单甲磺酸盐)(例如，通过使用实施例1d的方法4制备)表现出在5.67、10.81、14.34、19.03、20.40、21.96、23.44、24.52、25.94±0.05、0.1或0.2°2θ处显示一个或多个(诸如1、2、3、4、5、6、7或8个)特征峰的xrpd图谱；以及在约210℃(例如，约210.28℃)处具有特征吸热峰的差示扫描量热仪(dsc)图谱。

77、本发明的另一方面涉及制备化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐的方法。在一个实施方案中，该方法包括将化合物1或化合物2或它们的盐(不同于所需的盐)转化为化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐或盐酸盐。

78、本发明的另一方面涉及制备化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐的方法。在一个实施方案中，该方法包括在选自例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基戊基酮、环己酮、异佛尔酮、二异丁基酮和二丙酮醇的合适溶剂的存在下，将化合物1或化合物2或它们的盐(不同于所需的盐)转化为化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐或盐酸盐。

79、还提供了通过本文所公开的用于制备盐的任何方法获得的化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐。

80、在另一个实施方案中，制备化合物1和化合物2的盐的示例性方法如表1中所述。

81、表1

82、

83、

84、*上表中所公开的熔点是使用毛细管法物理测定的。将盐放入毛细管中并加热直至完全熔化。

85、本发明的另一个实施方案涉及根据本文所述的任何实施方案的化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐，其用作药物。

86、本发明的另一个实施方案涉及根据本文所述的任何实施方案的化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐，其用于治疗parp相关疾病、障碍或病症，例如增殖性疾病，诸如癌症。

87、本发明的另一个实施方案涉及根据本文所述的任何实施方案的化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐，其用于治疗parp相关疾病、障碍或病症(例如增殖性疾病，诸如癌症)的药物组合物中。

88、本发明的另一个实施方案涉及根据本文所述的任何实施方案的化合物1或化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐在制备用于治疗parp相关疾病、障碍或病症(例如增殖性疾病，诸如癌症)的药物方面的用途。

89、本发明还提供了一种药物组合物，其包含根据本文所述的任何实施方案的化合物1的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐，以及药学上可接受的载体。药物组合物还可包含一种或多种附加活性成分。

90、本发明还提供了一种药物组合物，其包含根据本文所述的任何实施方案的化合物2的甲磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐(ptsa)、苯磺酸盐或盐酸盐，以及药学上可接受的载体。药物组合物还可包含一种或多种附加活性成分。

91、本发明还提供了抑制受试者(例如，有需要的受试者)的parp的方法，该方法包括向受试者施用有效量的根据本文所述的任何实施方案的化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐。

92、另一个实施方案是治疗、预防和/或抑制受试者(例如，有需要的受试者)的parp介导的疾病、障碍或病症(诸如癌症或其他增殖性疾病或障碍)的方法，该方法包括向受试者施用有效量的根据本文所述的任何实施方案的本发明化合物。

93、在一个实施方案中，所施用的化合物(例如，根据本文所述的任何实施方案，化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)的量足以通过抑制parp来治疗parp相关疾病、障碍或病症。

94、本发明的另一个实施方案是用于治疗增殖性疾病的方法，该方法包括向受试者(例如，有需要的受试者)施用有效量的根据本文所述的任何实施方案的至少一种本发明化合物(例如，根据本文所述的任何实施方案，化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)。在一个实施方案中，所施用的化合物(例如，根据本文所述的任何实施方案，化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)的量足以通过抑制parp来治疗增殖性疾病。

95、本发明的另一个实施方案是通过将有效量的至少一种本发明化合物(例如，根据本文所述的任何实施方案，化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)(同时或按顺序)与至少一种其他抗癌剂组合而施用于受试者(例如，有需要的受试者)来治疗增殖性疾病的方法。在一个实施方案中，所施用的化合物(例如，根据本文所述的任何实施方案，化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)的量足以通过抑制parp来治疗(或促进治疗)增殖性疾病。

96、另一个实施方案是治疗受试者(例如，有需要的受试者)的parp相关疾病、障碍或病症的方法，该方法包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物包含任选地与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的本文所述的任何实施方案的化合物(例如，根据本文所述的任何实施方案，化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，该组合物包含治疗有效量的用于治疗parp相关疾病、障碍或病症的本文所述的任何实施方案的化合物(例如，根据本文所述的任何实施方案，化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)。

97、附加实施方案提供了治疗受试者(例如，有需要的受试者)的癌症的方法，该方法包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物包含任选地与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的本文描述的任何实施方案的化合物(例如，根据本文描述的任何实施方案的化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)。在某些实施方案中，该组合物包含治疗有效量的用于治疗癌症的本文所述的任何实施方案的化合物(例如，根据本文所述的任何实施方案，化合物1的药学上可接受的盐或化合物2的药学上可接受的盐)。

98、本文所述的化合物可用于治疗多种癌症，包括但不限于：

99、·恶性肿瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、喉癌、口腔癌、胃肠道(例如，食道癌、胃癌、胰腺癌)、脑癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、血癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；

100、·淋巴系造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；

101、·髓系造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病；

102、·间充质来源肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；

103、·中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和

104、·其他肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西氏肉瘤。

105、作为细胞凋亡调节剂的本文所述的化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上文所提及的那些类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)、预防hiv感染个体中的aids发展、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑性狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病和自身免疫性糖尿病)、神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、aids相关痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风和再灌注损伤相关的缺血性损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱导的或酒精相关的肝脏疾病、血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的退行性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化症、肾病和癌症疼痛。

106、本文所述的化合物调节细胞rna和dna合成的水平。因此，本文所述的化合物可用于治疗病毒感染(包括但不限于hiv、人乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。

107、本文所述的化合物可用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断起始诱变事件或通过阻断已经遭受损伤的癌前细胞的进展或抑制肿瘤复发来抑制侵袭性癌症的发展。本文所述的化合物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。本发明的一个实施方案是一种通过施用有效量的一种或多种本发明化合物来抑制有需要的患者的肿瘤血管生成或转移的方法。

108、本发明的另一个实施方案是一种治疗免疫系统相关疾病(例如，自身免疫性疾病)、涉及炎症的疾病或障碍(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、肾小球肾炎、神经炎性疾病、多发性硬化症、葡萄膜炎和免疫系统障碍)、癌症或其他增殖性疾病、肝脏疾病或障碍、或肾脏疾病或障碍的方法。该方法包括施用有效量的一种或多种本文所述的化合物。

109、免疫障碍的示例包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、血管炎、炎性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎性肌肉疾病、变应性疾病(例如，变应性鼻炎)、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其他细胞和组织)移植排斥、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎性疾病、i型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、干燥综合征、甲状腺炎(例如，桥本氏和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎和特应性皮炎。

110、在一个实施方案中，本文所述的化合物用作免疫抑制剂以预防移植排斥、同种异体或异种移植排斥(器官、骨髓、干细胞、其他细胞和组织)以及移植物抗宿主疾病。在其他实施方案中，移植排斥由组织或器官移植引起。在进一步的实施方案中，移植物抗宿主疾病由骨髓或干细胞移植引起。一个实施方案是一种通过施用有效量的一种或多种本发明的化合物来预防或降低移植排斥、同种异体或异种移植排斥(器官、骨髓、干细胞、其他细胞和组织)或移植物抗宿主疾病的风险的方法。

111、本文所述的化合物还可用于与以下组合(一起或依次施用)：已知的抗癌治疗，诸如但不限于放射疗法；或细胞抑制剂、细胞毒性剂或抗癌剂，例如但不限于dna相互作用剂，诸如顺铂或多柔比星；拓扑异构酶ii抑制剂，诸如依托泊苷；拓扑异构酶i抑制剂，诸如cpt-11或拓扑替康；天然存在或合成的微管蛋白相互作用剂，诸如紫杉醇、多西他赛或埃博霉素(例如，伊沙匹隆)；激素剂，诸如他莫昔芬；胸苷酸合成酶抑制剂，诸如5-氟尿嘧啶；以及抗代谢药，诸如甲氨蝶呤，其他酪氨酸激酶抑制剂，诸如iressa和osi-774；血管生成抑制剂；egf抑制剂；vegf抑制剂；cdk抑制剂；hdac抑制剂、src抑制剂；c-kit抑制剂；her1/2抑制剂及针对生长因子受体的单克隆抗体诸如爱必妥(egf)和赫赛汀(her2)，以及其他蛋白激酶调节剂。

112、本文所述的化合物还可与一种或多种甾体抗炎药、非甾体抗炎药(nsaid)或免疫选择性抗炎衍生物(imsaid)组合使用(一起或依次施用)。

113、另一个实施方案是一种通过施用治疗有效量的本文所述的化合物来治疗有需要的患者的癌症的方法。例如，本文所述的化合物可有效治疗淋巴系造血肿瘤、白血病、急性淋巴性白血病、急性淋巴细胞白血病、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯克特淋巴瘤、髓系造血肿瘤、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞白血病。

114、本发明的化合物还可有效治疗膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、间充质来源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、中枢和外周神经系统肿瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色素性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西氏肉瘤。例如，本发明的化合物可有效治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌和胃癌。

115、另一个实施方案是一种通过施用治疗有效量的本发明化合物来治疗有需要的患者的白血病的方法。例如，本发明的化合物可有效治疗急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、毛细胞白血病、t细胞早幼粒细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、成人t细胞白血病和克隆性嗜酸性粒细胞增多症。