KRAS抑制剂的制作方法

本公开文本提供了kras抑制剂。还提供了使用所述化合物治疗癌症的方法。

背景技术：

1、kras癌基因是gtp酶的ras家族的一员，其参与多种细胞信号传导过程。kr as突变是功能获得性突变，其存在于多达30％的所有肿瘤中，包括多达90％的胰腺癌。k ras g12d突变存在于28％的胰腺导管腺癌患者、13％的结直肠癌患者、4％的非小细胞肺癌患者和3％的胃癌患者中(例如参见https://www.mycancergenome.org/content/alteration/kras-g12d/)。由于该蛋白的临床意义，人们多次尝试过开发ras抑制剂，但此类尝试大多不成功。这主要是由于很难在细胞中与gtp竞争kras结合口袋，并且缺乏已知的别构调节位点。因此，需要抑制kras g12d的药剂。

技术实现思路

1、在第一方面，本公开文本提供了式(i)的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐；其中：

4、r1是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、氨基、氨基c1-c3烷基、c3-c4环烷基、卤代基、卤代c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷基、羟基和羟基c1-c3烷基的一个、两个、三个、四个或五个取代基取代；

5、r2和r3独立地选自氢、c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、氰基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基；

6、r4选自：

7、其中

8、ra是氢或c1-c3烷基；

9、n是0、1、2、3或4；

10、每个rb独立地选自c1-c3烷基、c3-c6环烷基、卤代基和羟基；或者可替代地，两个偕rb基团与它们附接的碳原子一起能够形成3至6元环烷基环；并且

11、表示与母体分子部分的附接点；

12、r5是-(c1-c3烷基)-r6或-(c1-c6烷基)nrcrd，其中r6选自：

13、被nrcrd(c1-c3烷基)取代的c3-c6环烷基；和

14、五至十元单环、双环或三环，所述环含有一个氮原子和任选地选自氧或氮的第二杂原子，其中所述环含有零至三个双键并且其中所述环任选地被独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷基和羟基的一个、两个或三个基团取代；其中

15、rc和rd与它们附接的氮原子一起形成五至十元环单环或双环，所述环任选地含有一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环任选地被独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷氧基c1-c3烷基、c1-c3烷基、苄基、卤代基、卤代c1-c3烷基、羟基、羟基c1-c3烷基和氧代基的一个、两个或三个基团取代；或

16、rc和rd中的一个选自氢和c1-c3烷基并且另一个选自氢、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基羰基和c1-c3烷基羰基。

17、在某些方面，n是零。在其他方面，n是1、2、3或4。在一个方面，n是1。在另一个方面，n是2。在另一个方面，n是3。以及在另一个方面，n是4。

18、在一些方面，r4选自：

19、

20、在一些方面，r4选自：

21、并且

22、r6是五至十元单环、双环或三环，所述环含有一个氮原子和任选地选自氧或氮的第二杂原子，其中所述环含有零至三个双键并且其中所述环任选地被独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷基和羟基的一个、两个或三个基团取代。

23、在一些方面，r2和r3各自是卤代基。在一些方面，r2是氯并且r3是氟。在一些方面，r2是氢并且r3是氟。

24、在一些方面，r4是

25、其中ra是氢或c1-c3烷基。

26、在一些方面，r4是

27、其中ra是氢或c1-c3烷基。

28、在一些方面，r4是

29、其中ra是氢或c1-c3烷基。

30、在一些方面，r4是

31、其中ra是氢或c1-c3烷基。

32、在一些方面，r5是-(c1-c3烷基)-r6。

33、在一些方面，r5选自：

34、

35、其中每个环任选地被独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基的1或2个基团取代。

36、在一些方面，r5是

37、

38、其中p是0、1或2；并且其中每个rx独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

39、在一些方面，r5是

40、

41、其中q和r各自独立地是0或1；并且其中rx和ry独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

42、在一些方面，r5是

43、

44、在一些方面，r5是

45、

46、其中q和r各自独立地是0或1；其中rx和ry独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基；并且其中rz是氢或氟。

47、在一些方面，r5是

48、

49、其中s是0或1；并且其中rx选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

50、在一些方面r5是

51、

52、在一些方面，r5是

53、

54、其中q和r各自独立地是0或1；并且其中rx和ry独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

55、在一些方面，r5是

56、

57、其中q、r和d各自独立地是0或1；并且其中rx、ry和rp独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

58、在一些方面，r5是

59、

60、在一些方面，r1是萘基，其中所述萘基被羟基取代并且任选地被选自c1-c3烷基、c2-c4炔基和卤代基的一个或两个另外的基团进一步取代。

61、在一些方面，r1是

62、

63、在一些方面，r1是

64、

65、在一些方面，r1是

66、

67、在一些方面,r1是

68、

69、在一些方面，本公开文本提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

70、r2是氢；

71、r3是氟；

72、r1选自

73、

74、并且

75、r5选自

76、其中

77、表示与母体分子部分的附接点。

78、在一些方面，本公开文本提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

79、r2是氯；

80、r3是氟；

81、r1选自

82、

83、并且

84、r5选自

85、其中

86、表示与母体分子部分的附接点。

87、在一些方面，本公开文本提供了一种式(ii)的化合物：

88、

89、或其药学上可接受的盐，其中：

90、r1选自

91、

92、其中表示与母体分子部分的附接点；

93、r4选自：

94、其中

95、ra是氢或c1-c3烷基；并且

96、表示与母体分子部分的附接点；并且

97、r5选自：

98、其中表示与母体分子部分的附接点

99、在某些方面，本公开文本提供了一种式(iia)的化合物：

100、

101、或其药学上可接受的盐，其中：

102、r1选自

103、

104、其中表示与母体分子部分的附接点；并且

105、r4选自：

106、其中ra是氢或c1-c3烷基；并且表示与母体分子部分的附接点。

107、在一些方面，r4是其中ra是氢或c1-c3烷基。

108、在一些方面，r4是其中ra是氢或c1-c3烷基。

109、在一些方面，r4是

110、其中ra是氢或c1-c3烷基。

111、在一些方面，r4是

112、其中ra是氢或c1-c3烷基。

113、在一些方面，本公开文本提供了前述任何方面的化合物的阻转异构体。在某些实施方案中，所述化合物是如本文所述的稳定阻转异构体。

114、在一些方面，本公开文本提供了药物组合物，其包含式(i)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

115、在一些方面，本公开文本提供了口服剂型，其包含式(i)、(ii)或(iia)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

116、在某些方面，本公开文本提供了治疗有需要的受试者的表达kras g12d突变的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用式(i)的化合物：

117、

118、或其药学上可接受的盐；其中：

119、r1是芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基任选地被独立地选自c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、氨基、氨基c1-c3烷基、c3-c4环烷基、卤代基、卤代c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷基、羟基和羟基c1-c3烷基的一个、两个、三个、四个或五个取代基取代；

120、r2和r3独立地选自氢、c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、氰基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基；

121、r4选自：

122、其中

123、ra是氢或c1-c3烷基；

124、n是0、1、2、3或4；

125、每个rb独立地选自c1-c3烷基、c3-c6环烷基、卤代基和羟基；或者可替代地，两个偕rb基团与它们附接的碳原子一起能够形成3至6元环烷基环；并且

126、表示与母体分子部分的附接点；

127、r5是-(c1-c3烷基)-r6或-(c1-c6烷基)nrcrd，其中r6选自：

128、被nrcrd(c1-c3烷基)取代的c3-c6环烷基；和

129、五至十元单环、双环或三环，所述环含有一个氮原子和任选地选自氧或氮的第二杂原子，其中所述环含有零至三个双键并且其中所述环任选地被独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷基和羟基的一个、两个或三个基团取代；其中

130、rc和rd与它们附接的氮原子一起形成五至十元环单环或双环，所述环任选地含有一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环任选地被独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷氧基c1-c3烷基、c1-c3烷基、苄基、卤代基、卤代c1-c3烷基、羟基、羟基c1-c3烷基和氧代基的一个、两个或三个基团取代；或

131、rc和rd中的一个选自氢和c1-c3烷基并且另一个选自氢、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基羰基和c1-c3烷基羰基。在某些方面，n是零。在其他方面，n是1、2、3或4。在一个方面，n是1。在另一个方面，n是2。在另一个方面，n是3。以及在另一个方面，n是4。

132、在所述方法的一些方面，r4选自

133、

134、在所述方法的一些方面，r4选自：

135、并且

136、r6是五至十元单环、双环或三环，所述环含有一个氮原子和任选地选自氧或氮的第二杂原子，其中所述环含有零至三个双键并且其中所述环任选地被独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷基和羟基的一个、两个或三个基团取代。

137、在所述方法的一些方面，r2和r3各自是卤代基。在一些方面，r2是氯并且r3是氟。在所述方法的一些方面，r2是氢并且r3是氟。

138、在所述方法的一些方面，r4是

139、其中ra是氢或c1-c3烷基。

140、在所述方法的一些方面，r4是

141、其中ra是氢或c1-c3烷基。

142、在所述方法的一些方面，r4是

143、其中ra是氢或c1-c3烷基。

144、在所述方法的一些方面，r4是

145、其中ra是氢或c1-c3烷基。

146、在所述方法的一些方面，r5是-(c1-c3烷基)-r6。

147、在所述方法的一些方面，r5选自：

148、

149、其中每个环任选地被独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基的1或2个基团取代。

150、在所述方法的一些方面，r5是

151、

152、其中p是0、1或2；并且其中每个rx独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

153、在所述方法的一些方面，r5是

154、

155、其中q和r各自独立地是0或1；并且其中rx和ry独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

156、在所述方法的一些方面，r5是

157、

158、在所述方法的一些方面，r5是

159、

160、其中q和r各自独立地是0或1；其中rx和ry独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基；并且其中rz是氢或氟。

161、在所述方法的一些方面，r5是

162、

163、其中s是0或1；并且其中rx选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

164、在所述方法的一些方面，r5是

165、

166、在所述方法的一些方面，r5是

167、

168、其中q和r各自独立地是0或1；并且其中rx和ry独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

169、在所述方法的一些方面，r5是

170、

171、其中q、r和d各自独立地是0或1；并且其中rx、ry和rp独立地选自c1-c3烷氧基、c1-c3烷基、卤代基、卤代c1-c3烷基和羟基。

172、在所述方法的一些方面，r5是

173、

174、在所述方法的一些方面，r1是萘基，其中所述萘基被羟基取代并且任选地被选自c1-c3烷基、c2-c4炔基和卤代基的一个或两个另外的基团进一步取代。

175、在所述方法的一些方面，r1是

176、

177、在所述方法的一些方面，r1是

178、

179、在所述方法的一些方面，r1是

180、

181、在所述方法的一些方面，r1是

182、

183、在所述方法的一些方面，r2是氢；r3是氟；r1选自

184、

185、并且

186、r5选自

187、其中

188、表示与母体分子部分的附接点。

189、在所述方法的一些方面，r2是氯；r3是氟；r1选自

190、

191、并且

192、r5选自

193、其中

194、表示与母体分子部分的附接点。

195、在所述方法的一些方面，所述化合物是前述任何方面的化合物的阻转异构体。在某些实施方案中，所述化合物是如本文所述的稳定阻转异构体。

196、在另一个方面，本公开文本提供了在细胞中抑制kras gl2d活性的方法，其包括用本文所定义的式(i)、式(ii)、或式(iia)的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物接触所述细胞。在一个方面，所述接触是在体外。在一个实施方案中，所述接触是在体内。

197、在另一个方面，本公开文本提供了在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述包括用有效量的本文所定义的式(i)、式(ii)、或式(iia)的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物接触所述细胞。

198、在另一个方面，本公开文本提供了治疗需要这种治疗的受试者的kras gl2d相关疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所定义的式(i)、式(ii)、或式(iia)的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

199、在另一个方面，本公开文本提供了用于抑制kras g12d的式(i)、式(ii)、或式(iia)的化合物或其药学上可接受的盐。

200、在另一个方面，本公开文本提供了如本文所定义的式(i)、式(ii)、或式(iia)的化合物、或其药学上可接受的盐、或其药物组合物，其用于治疗kras g12d相关疾病或障碍。

201、在另一个方面，本公开文本提供了如本文所定义的式(i)、式(ii)、或式(iia)的化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

202、在另一个方面，本公开文本提供了如本文所定义的式(i)、式(ii)、或式(iia)的化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于抑制kras gl2d活性的药物中的用途。

203、在另一个方面，本公开文本提供了如本文所定义的式(i)、式(ii)、或式(iia)的化合物、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗kras g12d相关疾病或障碍的药物中的用途。

204、在一些方面，本公开文本提供了一种化合物，所述化合物选自：

205、

206、

207、

208、

209、或其药学上可接受的盐。

210、在一些方面，本公开文本提供了一种化合物，所述化合物选自

211、4-(6-氯-4-{3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-9-基}-8-氟-2-{[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-基)萘-2-醇；

212、4-(6-氯-4-{1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基}-8-氟-2-{[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-基)萘-2-醇；

213、6-(6-氯-4-{3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基}-8-氟-2-{[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

214、6-(6-氯-4-{3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬-3-基}-8-氟-2-{[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

215、6-(2-{[(4as,7ar)-1-甲基-八氢-1h-环戊并[b]吡啶-4a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

216、6-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

217、6-(2-{[(2s,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

218、6-(2-{[(2r,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

219、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-{[(2s,4r)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

220、6-(2-{[(2s,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

221、6-(2-{[(2s,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺异构体1；

222、6-(2-{[(2s,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺异构体2；

223、4-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-{[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}喹唑啉-7-基}萘-2-醇；

224、4-(2-{[(2r,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇；

225、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-醇；

226、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-醇异构体1；

227、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-醇异构体2；

228、4-(2-{[(2s,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-醇；

229、4-(2-{[(2s,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-醇异构体1；

230、4-(2-{[(2s,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-醇异构体2；

231、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇；

232、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇异构体1；

233、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇异构体2；

234、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇；

235、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇异构体1；

236、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇异构体2；

237、4-(2-{[(2s,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇；

238、4-(2-{[(2s,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇异构体1；

239、4-(2-{[(2s,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇异构体2；

240、4-(2-{[(4as,7ar)-1-甲基-八氢-1h-环戊并[b]吡啶-4a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇；

241、4-(2-{[(4as,7ar)-1-甲基-八氢-1h-环戊并[b]吡啶-4a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇；

242、4-(2-{[(4as,7ar)-1-甲基-八氢-1h-环戊并[b]吡啶-4a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-醇；

243、4-(2-{[(4as,7ar)-1-甲基-八氢-1h-环戊并[b]吡啶-4a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇；

244、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丙基}甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

245、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-{[1-({3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}甲基)环丙基]甲氧基}喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

246、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-({1-[(3-氟哌啶-1-基)甲基]环丙基}甲氧基)喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

247、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-[(1-{[(3r)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基}环丙基)甲氧基]喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

248、6-(2-{[(2s,7as)-2-(二氟甲氧基)-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

249、6-(2-{[(2s,7as)-2-(二氟甲氧基)-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

250、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-({1-[(吗啉-4-基)甲基]环丙基}甲氧基)喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

251、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-({1-[(哌啶-1-基)甲基]环丙基}甲氧基)喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

252、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-({1-[(3-氟哌啶-1-基)甲基]环丙基}甲氧基)喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

253、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-({1-[(3-氟哌啶-1-基)甲基]环丙基}甲氧基)喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

254、6-{6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-({1-[(4-氟哌啶-1-基)甲基]环丙基}甲氧基)喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

255、4-{4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-2-({1-[(二甲基氨基)甲基]环丙基}甲氧基)-8-氟喹唑啉-7-基}-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇；

256、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇；

257、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1r,6s)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇；

258、4-{4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟-2-{[1-({3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}甲基)环丙基]甲氧基}喹唑啉-7-基}-5-乙基萘-2-醇；

259、1-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3-胺；

260、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙基萘-2-醇；

261、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇；

262、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)萘-2-醇；

263、2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-7-(8-乙基萘-1-基)-8-氟喹唑啉；

264、4-(2-{[(2r,7as)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇；

265、6-(2-{[(2r,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

266、6-(2-{[(2s,7ar)-2-氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基]甲氧基}-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

267、6-{4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-2-[(2,2-二氟-六氢-1h-吡咯嗪-7a-基)甲氧基]-8-氟喹唑啉-7-基}-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；和

268、6-(2-{[(6'r,7'ar)-6'-氟-六氢螺[环丙烷-1,2'-吡咯嗪]-7'a-基]甲氧基}-6-氯-4-[(1s,6r)-3,9-二氮杂双环[4.2.1]壬-3-基]-8-氟喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺；

269、或其药学上可接受的盐。

270、在一些方面，本公开文本提供了药物组合物，其包含如前述任何方面所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

271、在另一个方面，本公开文本提供了治疗受试者癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述任何方面的化合物或药物组合物、或其药学上可接受的盐。

272、在另一个方面，本公开文本提供了治疗受试者的对kras g12d抑制敏感的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述任何方面的化合物或药物组合物、或其药学上可接受的盐。

273、在另一个方面，本公开文本提供了治疗受试者的表达kras g12d抑制的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的前述任何方面的化合物或药物组合物、或其药学上可接受的盐。