抗菌化合物的制作方法

背景技术：

技术实现思路

1、本文提供了可用于抑制革兰氏阴性细菌生长的杂环化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗细菌感染，例如肺炎等。在一些实施方案中，本文所述的化合物是udp-{3-o-[(r)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-n-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(lpxc)调节剂化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物是udp-{3-o-[(r)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-n-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(lpxc)拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是udp-{3-o-[(r)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-n-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(lpxc)抑制剂。

2、在一个方面，本文描述了式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

5、r1是c1-c4烷基，

6、r2a和r2b各自独立地为氢、卤素或c1-c4烷基；

7、r3是氢或-(c1-c4亚烷基)-oh；

8、r4是氢或c1-c4烷基；

9、r5是氢或卤素；

10、r6是氢或卤素；

11、每个r7和r8独立地为氢、卤素或c1-c4烷基；

12、r9是c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、-o-(c3-c6环烷基)、-o-(4至6元杂环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-o-(c3-c6环烷基)或-(c1-c4亚烷基)-o-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-or10、-n(r10)2、-co2r10、-con(r10)2、-ch2n(r10)2、-nhcor10、-nhso2r10、-ocor10、苯基、单环杂芳基、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4氨基烷基、c3-c6环烷基和未被取代或被1、2或3个-oh基团取代的4至6元杂环烷基；

13、每个r10独立地是氢、4至6元杂环烷基或未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的c1-c4烷基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-n(ch3)2、-co2h、-conh2、-so2ch3、苯基、噁唑烷酮和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-n(ch3)2、-co2h、-conh2和-so2ch3；

14、或与相同氮连接的两个r10一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-co2h、-conh2和-so2ch3；

15、s是1或2；以及

16、t是1或2。

17、在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(iia)的化合物：

18、

19、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

20、r3是氢或-(c1-c4亚烷基)-oh；

21、r6是氢或氟；

22、r7是氢或氟；

23、r8是氢或氟；

24、r9是c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、-o-(c3-c6环烷基)、-o-(4至6元杂环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-o-(c3-c6环烷基)或-(c1-c4亚烷基)-o-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-or10、-n(r10)2、-co2r10、-con(r10)2、-ch2n(r10)2、-nhcor10、-nhso2r10、-ocor10、苯基、单环杂芳基、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4氨基烷基、c3-c6环烷基和未被取代或被1、2或3个-oh基团取代的4至6元杂环烷基；以及

25、每个r10独立地是氢、4至6元杂环烷基或未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的c1-c4烷基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-n(ch3)2、-co2h、-conh2、-so2ch3、苯基、噁唑烷酮和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-n(ch3)2、-co2h、-conh2和-so2ch3；

26、或与相同氮连接的两个r10一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-co2h、-conh2和-so2ch3。

27、在一些实施方案中，式(i)或式(iia)的化合物是式(iiia)的化合物：

28、

29、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

30、r6是氢或氟；

31、r7是氢或氟；

32、r8是氢或氟；

33、r3是-(c1-c4亚烷基)-oh；

34、r9是c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、-o-(c3-c6环烷基)、-o-(4至6元杂环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-o-(c3-c6环烷基)或-(c1-c4亚烷基)-o-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-or10、-n(r10)2、-co2r10、-con(r10)2、-ch2n(r10)2、-nhcor10、-nhso2r10、-ocor10、苯基、单环杂芳基、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4氨基烷基、c3-c6环烷基和未被取代或被1、2或3个-oh基团取代的4至6元杂环烷基；以及

35、每个r10独立地是氢、4至6元杂环烷基或未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的c1-c4烷基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-n(ch3)2、-co2h、-conh2、-so2ch3、苯基、噁唑烷酮和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-n(ch3)2、-co2h、-conh2和-so2ch3；

36、或与相同氮连接的两个r10一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-co2h、-conh2和-so2ch3。

37、在一些实施方案中，式(i)(iia)或(iiia)的化合物是式(iva)的化合物：

38、

39、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

40、r6是氢或氟；

41、r7是氢或氟；

42、r8是氢或氟；

43、r9是c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、4至6元杂环烷基、-o-(c3-c6环烷基)、-o-(4至6元杂环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)、-(c1-c4亚烷基)-o-(c3-c6环烷基)或-(c1-c4亚烷基)-o-(4至6元杂环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：-or10、-n(r10)2、-co2r10、-con(r10)2、-ch2n(r10)2、-nhcor10、-nhso2r10、-ocor10、苯基、单环杂芳基、c1-c4烷基、c1-c4羟基烷基、c1-c4氨基烷基、c3-c6环烷基和未被取代或被1、2或3个-oh基团取代的4至6元杂环烷基；以及

44、每个r10独立地是氢、4至6元杂环烷基或未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的c1-c4烷基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-n(ch3)2、-co2h、-conh2、-so2ch3、苯基、噁唑烷酮和未被取代或被1或2个选自以下的基团取代的单环杂芳基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-n(ch3)2、-co2h、-conh2和-so2ch3；

45、或与相同氮连接的两个r10一起形成未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的4至6元杂环烷基：-f、-cn、-oh、-nh2、-ome、-co2h、-conh2和-so2ch3。

46、在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(v)的化合物：

47、

48、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

49、r3是氢或-(c1-c4亚烷基)-oh；

50、r6是氢或氟；

51、r8是氢或氟；

52、r9是c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、-o-(c3-c6环烷基)、-o-(4至6元杂环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(c1-c4亚烷基)-o-(c3-c6环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-or10、-n(r10)2、-co2r10、-con(r10)2、-ch2n(r10)2、-nhcor10、-nhso2r10、-ocor10、c1-c4羟基烷基、c1-c4氨基烷基和未被取代或被1个-oh基团取代的4至6元杂环烷基；以及

53、每个r10独立地是氢、4至6元杂环烷基或未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的c1-c4烷基：-f、-cn、-oh、-n(ch3)2、-co2h、-so2ch3、噁唑烷酮以及未被取代或被1个-conh2基团取代的单环杂芳基；

54、或与相同氮连接的两个r10一起形成未被取代或被1个-so2ch3基团取代的氮杂环丁烷基(azetidinyl)。

55、在一些实施方案中，式(i)的化合物是式(vi)的化合物：

56、

57、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

58、r6是氢或氟；

59、r9是c1-c6烷氧基、c3-c6环烷基、-o-(c3-c6环烷基)、-o-(4至6元杂环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(c3-c6环烷基)、-o-(c1-c4亚烷基)-(4至6元杂环烷基)或-(c1-c4亚烷基)-o-(c3-c6环烷基)；其中所述烷氧基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1或2个独立地选自以下的基团取代：-or10、-n(r10)2、-co2r10、-con(r10)2、-ch2n(r10)2、-nhcor10、-nhso2r10、-ocor10、c1-c4羟基烷基、c1-c4氨基烷基和未被取代或被1个-oh基团取代的4至6元杂环烷基；以及

60、每个r10独立地是氢、4至6元杂环烷基或未被取代或被1、2或3个独立地选自以下的基团取代的c1-c4烷基：-f、-cn、-oh、-n(ch3)2、-co2h、-so2ch3、噁唑烷酮以及未被取代或被1个-conh2基团取代的单环杂芳基；

61、或与相同氮连接的两个r10一起形成未被取代或被1个-so2ch3基团取代的氮杂环丁烷基。

62、本文考虑上述各种变量的基团的任何组合。在整个说明书中，本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。

63、本文还描述了包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过静脉内施用、皮下施用、口服施用、吸入、鼻施用、皮肤施用或眼部施用向哺乳动物施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过口服施用向哺乳动物施用。在一些实施方案中，药物组合物呈片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散液、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。

64、在另一个方面，本文提供了治疗或预防有需要的患者体内革兰氏阴性细菌感染的方法，包括向患者施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染与铜绿假单胞菌有关。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是呼吸道感染。在一些实施方案中，革兰氏阴性细菌感染是肺炎。在一些实施方案中，本文提供的革兰氏阴性细菌感染是社区获得性肺炎(cap)、健康护理相关肺炎(hcap)、医院获得性肺炎(hap)、呼吸机相关性肺炎(vap)或其组合。在一些实施方案中，患者已被鉴定为患有肺病。在一些实施方案中，肺疾病是结构性肺疾病。在一些实施方案中，肺病是囊性纤维化、支气管扩张、肺气肿、慢性阻塞性肺病(copd)、慢性破坏性肺病或其组合。在一些实施方案中，施用是为了治疗现有的感染。在一些实施方案中，提供施用作为预防。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物以溶液形式通过吸入、静脉内注射或腹膜内注射施用。

65、在另一方面，本文提供了抑制udp-{3-o-[(r)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-n-乙酰葡糖胺脱乙酰酶的方法，其包含使酶与本文所述的化合物接触。

66、在另一方面，本文提供了用于治疗有需要的患者中的细菌感染的方法，包括向患者施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

67、在前述方面的任一个中是另外的实施方案，其中式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的有效量：(a)全身施用至哺乳动物；和/或(b)口服施用至哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过鼻施用来施用；或和/或(f)通过注射施用至哺乳动物；和/或(g)局部施用至哺乳动物；和/或(h)通过眼部施用来施用；和/或(i)直肠施用至哺乳动物；和/或(j)非全身或局部施用至哺乳动物。

68、在前述方面的任一个中是包含单次施用有效量的化合物的另外的实施方案，包括其中将化合物每天一次施用于哺乳动物或将化合物在一天的跨度内多次施用于哺乳动物的另外的实施方案。在一些实施方案中，该化合物是按连续给药计划施用的。在一些实施方案中，化合物以连续每日给药方案施用。

69、在本文公开的任何实施方案中，哺乳动物是人。

70、提供了制品，其包括包装材料、在包装材料内的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和标签，该标签指示化合物或组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的n-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于调节udp-{3-o-[(r)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-n-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(lpxc)，或用于治疗、预防或改善将受益于调节udp-{3-o-[(r)-3-羟基肉豆蔻酰基]}-n-乙酰葡糖胺脱乙酰酶(lpxc)的疾病或病症的一种或多种症状。

71、本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的，特征和优点将从以下详细描述中变得显而易见。然而，应该理解的是，详细的描述和具体的实施例，尽管指示了具体的实施方案，但仅是以说明的方式给出的，因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说从该详细的描述中将变得显而易见。

72、援引并入

73、本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请在此引入作为参考，以用于本文所确定的具体目的。