MAP4K1抑制剂的制作方法

本技术涉及map4k1抑制剂及其使用方法，诸如用以控制受试者的map4k1活性。

背景技术：

1、map4k1，也称为造血祖细胞激酶1(hpkl)，最初是从造血祖细胞克隆的(hu,m.c.等人,genes dev,1996.10(18):第2251-64页)。map4k1作为靶点特别令人感兴趣，因为它主要在诸如t细胞、b细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞的造血细胞中表达(hu,m.c.等人,genes dev,1996.10(18):第2251-64页；kiefer,f.等人,embo j,1996.15(24):第7013-25页)。map4k1激酶活性已被证明在t细胞受体(tcr)(liou,j.等人,immunity,2000.12(4):第399-408页)、b细胞受体(bcr)(liou,j.等人,immunity,2000.12(4):第399-408页)、转化生长因子受体(tgf-r)(wang,w.等人,j biol chem,1997.272(36):第22771-5页；zhou,g.等人,j biol chem,1999.274(19):第13133-8页)或gs偶联的pge2受体(ep2和ep4)(ikegami,r等人,j immunol,2001.166(7):第4689-96页)的激活后被诱导。因此，map4k1调节各种免疫细胞的多种不同功能。

2、map4k1对于各种免疫细胞的功能调节很重要，并且与自身免疫疾病和抗肿瘤免疫有关(shui,j.w.等人,nat immunol,2007.8(1):第84-91页；wang,x.等人,j biol chem,2012.287(14):第11037-48页)。那些观察结果表明map4k1活性的减弱可能促进患者的自身免疫。此外，map4k1还可通过t细胞依赖性机制控制抗肿瘤免疫。在产生pge2的lewis肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在map4k1敲除小鼠中发展得更慢(参见us2007/0087988)。此外，已表明，map4k1缺陷型t细胞的过继转移比野生型t细胞更有效地控制肿瘤生长和转移(alzabin,s.等人,cancer immunol immunother,2010.59(3):第419-29页)。类似地，与野生型bmdc相比，来自map4k1敲除小鼠的骨髓来源的树突状细胞(bmdc)更有效地产生t细胞反应来根除lewis肺癌(alzabin,s.等人,j immunol,2009.182(10):第6187-94页)。从map4k1激酶致死小鼠中获得的资料表明，map4k1激酶活性对于在广泛多种免疫细胞(包括cd4+、cd8+、dc、nk至t调节细胞(treg))中赋予map4k1阻抑功能至关重要，并且激酶结构域的失活足以引发强大的抗肿瘤免疫反应。liu等人,plos o ne 14(3):e0212670https://doi.org/10.1371/journal.pone.0212670。此外，map4k1激酶功能的丧失在临床前肿瘤模型中阻抑肿瘤生长，并且map4k1激酶和pd-l1的治疗性共阻断增强抗肿瘤反应。hernan dez s.等人,cell reports 2018 25:第80-94页。近期公布的结果显示，使用小分子在ct-26同系小鼠模型中抑制肿瘤生长(seungmook,l.,cancer research.aacrjournal,2019,摘要4150)。这些资料验证了map4k1作为增强抗肿瘤免疫的新型药物靶点。因此，需要调节map4k1活性以治疗map4k1依赖性疾病或病症诸如癌症、病毒感染和其他疾病和病症的新化合物。

技术实现思路

1、本文提供了抑制map4k1从而增强受试者的免疫反应的化合物或其药学上可接受的盐和组合物。例如，表3中提供的map4k1抑制的ic50值证实这些化合物是map4k1的有效抑制剂。还公开了使用本文所述的化合物和组合物治疗癌症和病毒感染的方法。

2、本公开的一个实施方案是一种由式i表示的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，

5、其中：

6、t选自-l1-c(o)-nr11r12、-l1-o-c(o)-nr11r12和-l2-nr13-c(o)-r14；

7、环a为c4-6环烷基或4-6元含氮杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被1-2个r6取代；每个r6独立地选自ch3、甲氧基、cf3、ch2f和chf2；

8、l1和l2各自独立地选自任选地被1-2个r15取代的c1-c3亚烷基；

9、每个s独立地选自1、2和3；

10、b为o或nh；

11、q为n或ch；

12、x为0、1或2；

13、r1和r2各自独立地选自氢、c1-6烷基、c3-6环烷基和4至6元杂环，其中所述烷基任选地被1-2个r3取代；每个r3独立地选自卤素、羟基和or4；或

14、每个r4独立地选自c1-3烷基、cf3、ch2f和chf2；

15、每个r5独立地选自c1-2烷基、cf3、ch2f和chf2，或

16、连接至同一碳原子的两个r5与它们所连接的碳原子一起形成c3-5环烷基；或连接至两个相邻碳原子的两个r5与它们所连接的两个相邻碳原子一起形成c4-6环烷基；

17、n为0、1、2、3或4；

18、r7选自c1-3烷基、c3-6环烷基、oc1-4烷基、nr9r10和3-5元含氮或氧的杂环，其中所述烷基、环烷基和杂环任选地被1-3个r8取代；

19、每个r8独立地选自卤素、c1-3烷基、cf3、ch2f、chf2、羟基、oc1-3烷基、ocf3、och2f和ochf2；

20、r9选自c1-2烷基；

21、r10选自c1-2烷基；

22、r11选自c1-3烷基；

23、r12选自c1-3烷基；或r11和r12与它们所连接的氮原子一起形成4至6元含氮杂环；

24、r13为h或c1-2烷基；

25、r14为c1-3烷基，或r13和r14与它们所连接的原子一起形成4至6元含氮杂环；并且

26、每个r15独立地选自卤素、甲氧基和c1-2烷基，或两个r15与它们所连接的两个相邻碳原子一起形成环丙基。

27、本公开的另一个实施方案是一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂或赋形剂以及本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。

28、本公开的另一个实施方案是一种治疗有需要的受试者的map4k1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)的方法，其包括向受试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含化合物的药物组合物。

29、本公开的另一个实施方案是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含化合物的药物组合物用于制备用于治疗有需要的受试者的map4k1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)的药物的用途。

30、本公开的另一个实施方案是一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或一种包含化合物的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的map4k1依赖性病症或疾病(例如，治疗癌症)。