经取代的杂环化合物的制作方法

本发明涉及可用于通过作用于tyk-2以引起信号转导抑制来调节il-12、il-23和/或ifnα的化合物。本文提供了经取代的杂环化合物、包含此类化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种根据本发明的化合物的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗哺乳动物中与il-12、il-23和/或ifnα的调节相关的病症。特别地，本发明涉及对神经系统变性疾病有效用的化合物。

背景技术：

1、共有共同的p40亚基的异二聚体细胞因子白细胞介素(il)-12和il-23由活化的抗原呈递细胞产生，并且在th1和th17细胞(在自身免疫中起着关键作用的两个效应t细胞谱系)的分化和增殖中至关重要。il-23由p40亚基和独特的p19亚基构成。il-23通过由il-23r和il-12rβ1组成的异二聚体受体起作用，对于产生促炎细胞因子如il-17a、il-17f、il-6和tnf-α的th17细胞的存活和扩增至关重要(mcgeachy,m.j.等人,"the link between il-23and th17 cell-mediated immune pathologies",semin.immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫性疾病的病理生物学中至关重要，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。il-12除了含有与il-23共有的p40亚基外，还含有p35亚基并且通过由il-12rβ1和il-12rβ2构成的异二聚体受体起作用。il-12是th1细胞发育和ifnγ分泌必需的，ifnγ是通过刺激mhc的表达、将b细胞类别转换为igg亚类以及活化巨噬细胞而在免疫中发挥决定性作用的一种细胞因子(gracie,j.a.等人,"interleukin-12induces interferon-gamma-dependent switching of iggalloantibody subclass",eur.j.immunol.,26:1217-1221(1996)；schroder,k.等人,"interferon-gamma:an overview of signals,mechanisms and functions",j.leukoc.biol.,75(2):163-189(2004))。

2、含有p40的细胞因子在自身免疫中的重要性通过如下发现证明：缺乏p40、p19或il-23r的小鼠被保护免受尤其多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和银屑病等模式的疾病的影响(kyttaris,v.c.等人,"cutting edge:il-23receptor deficiencyprevents the development of lupus nephritis in c57bl/6-lpr/lpr mice",j.immunol.,184:4605-4609(2010)；hong,k.等人,"il-12,independently of ifn-gamma,plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skindisorder",j.immunol.,162:7480-7491(1999)；hue,s.等人,"interleukin-23drivesinnate and t cell-mediated intestinal inflammation",j.exp.med.,203:2473-2483(2006)；cua,d.j.等人,"interleukin-23rather than interleukin-12is the criticalcytokine for autoimmune inflammation of the brain",nature,421:744-748(2003)；murphy,c.a.等人,"divergent pro-and anti-inflammatory roles for il-23and il-12in joint autoimmune inflammation",j.exp.med.,198:1951-1957(2003))。

3、在人类疾病中，已经在银屑病病变中测量到p40和p19的高表达，并且已经在ms患者大脑中的活动性病变中和在活动性克罗恩病患者的肠粘膜中鉴定出th17细胞(lee,e.等人,"increased expression of interleukin 23p19 and p40 in lesional skin ofpatients with psoriasis vulgaris",j.exp.med.,199:125-130(2004)；tzartos,j.s.等人,"interleukin-17production in central nervous systeminfiltrating t cellsand glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis",am.j.pathol.,172:146-155(2008))。活动性sle患者中p19、p40和p35的mrna水平也显示与非活动性sle患者中的那些相比显著更高(huang,x.等人,"dysregulated expression ofinterleukin-23and interleukin-12subunits in systemic lupus erythematosuspatients",mod.rheumatol.,17:220-223(2007))，并且来自狼疮患者的t细胞具有占主导地位的th1表型(tucci,m.等人,"overexpression of interleukin-12and t helper1predominance in lupus nephritis",clin.exp.immunol.,154:247-254(2008))。

4、此外，全基因组关联研究已经鉴定出了许多与慢性炎性和自身免疫性疾病相关的基因座，这些基因座编码在il-23和il-12途径中起作用的因子。这些基因包括il23a、il12a、il12b、il12rb1、il12rb2、il23r、jak2、tyk2、stat3和stat4(lees,c.w.等人,"newibd genetics:common pathways with other diseases",gut,60:1739-1753(2011)；tao,j.h.等人,"meta-analysis of tyk2 gene polymorphisms association withsusceptibility to autoimmune and inflammatory diseases",mol.biol.rep.,38:4663-4672(2011)；cho,j.h.等人,"recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease",gastroenterology,140:1704-1712(2011))。

5、事实上，抗p40治疗(抑制il-12和il-23二者)和il-23特异性抗p19疗法已显示在包括银屑病、克罗恩病和银屑病性关节炎在内的疾病中的自身免疫的治疗中是有效的(leonardi,c.l.等人,"phoenix 1study investigators.efficacy and safety ofustekinumab,a human interleukin-12/23monoclonal antibody,in patients withpsoriasis:76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlledtrial(phoenix 1)",lancet,371:1665-1674(2008)；sandborn,w.j.等人,"ustekinumabcrohn's disease study group.a randomized trial of ustekinumab,a humaninterleukin-12/23monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severecrohn's disease",gastroenterology,135:1130-1141(2008)；gottlieb,a.等人,"ustekinumab,a human interleukin 12/23monoclonal antibody,for psoriaticarthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial",lancet,373:633-640(2009))。因此，可以预期抑制il-12和il-23作用的药剂在人自身免疫性障碍中具有治疗益处。

6、干扰素(ifn)的i型分组，包括ifnα成员以及ifnβ、ifnε、ifnκ和ifnω，通过异二聚体ifnα/β受体(ifnar)起作用。i型ifn在先天免疫系统和适应性免疫系统中均具有多种效应，包括活化细胞和体液免疫应答以及增强自身抗原的表达和释放(hall,j.c.等人,"typei interferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity",nat.rev.rheumatol.,6:40-49(2010))。

7、在患有系统性红斑狼疮(sle，一种具有潜在致命性的自身免疫性疾病)的患者中，干扰素(ifn)α(i型干扰素)血清水平增加或i型ifn调节的基因(所谓的ifnα签名)在外周血单核细胞和受影响器官中的表达增加已经在大多数患者中得到证明(bennett,l.等人,"interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosusblood",j.exp.med.,197:711-723(2003)；peterson,k.s等人,"characterization ofheterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis fromtranscriptional profiles of laser-captured glomeruli",j.clin.invest.,113:1722-1733(2004))，并且一些研究显示，血清ifnα水平与疾病活动度和严重程度相关(bengtsson,a.a.等人,"activation of type i interferon systemin systemic lupuserythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviralantibodies",lupus,9:664-671(2000))。ifnα在狼疮病理生物学中的直接作用通过以下观察而得到证明：向患有恶性或病毒性疾病的患者施用ifnα可以诱导狼疮样综合征。此外，狼疮易感小鼠中ifnar的缺失提供了对自身免疫、疾病严重程度和死亡率的高度保护(santiago-raber,m.l.等人,"type-i interferon receptor deficiency reduceslupus-like disease in nzb mice",j.exp.med.,197:777-788(2003))，并且全基因组关联研究已经鉴定出与狼疮相关的基因座，这些基因座编码在i型干扰素途径中起作用的因子，包括irf5、ikbke、tyk2和stat4(deng,y.等人,"genetic susceptibility to systemiclupus erythematosus in the genomic era",nat.rev.rheumatol.,6:683-692(2010)；sandling,j.k.等人,"a candidate gene study of the type i interferon pathwayimplicates ikbke and il8 as risk loci for sle",eur.j.hum.genet.,19:479-484(2011))。除了狼疮之外，还有证据表明i型干扰素介导的途径的异常激活在其他自身免疫性疾病(如舍格伦综合征和硬皮病)的病理生物学中是十分重要的(u.等人,"activation of the type i interferon systemin primary syndrome:apossible etiopathogenic mechanism",arthritis rheum.,52:1185-1195(2005)；kim,d.等人,"induction of interferon-alpha by scleroderma sera containingautoantibodies to topoisomerase i:association ofhigher interferon-alphaactivity with lung fibrosis",arthritis rheum.,58:2163-2173(2008))。因此，可以预期抑制i型干扰素反应的作用的药剂在人自身免疫性障碍中具有治疗益处。

8、酪氨酸激酶2(tyk2)是非受体酪氨酸激酶的janus激酶(jak)家族的成员，并且已显示在小鼠(ishizaki,m.等人.,"involvement of tyrosine kinase-2in both the il-12/th1 and il-23/th17 axes in vivo",j.immunol.,187:181-189(2011)；prchal-murphy,m.等人,"tyk2 kinase activity is required for functional type iinterferon responses in vivo",plos one,7:e39141(2012))和人(minegishi,y.等人,"human tyrosine kinase 2deficiency reveals its requisite roles in multiplecytokine signals involved in innate and acquired immunity",immunity,25:745-755(2006))二者中调节il-12、il-23和i型干扰素的受体下游的信号转导级联中是至关重要的。tyk2介导转录因子stat家族成员的受体诱导磷酸化，这是导致stat蛋白二聚化和stat依赖性促炎基因转录的重要信号。tyk2缺陷小鼠对结肠炎、银屑病和多发性硬化的实验模型具有抗性，这证明了tyk2介导的信号传导在自身免疫和相关障碍中的重要性(ishizaki,m.等人,"involvement of tyrosine kinase-2in both the il-12/th1 andil-23/th17 axes in vivo",j.immunol.,187:181-189(2011)；oyamada,a.等人,"tyrosine kinase 2plays critical roles in the pathogenic cd4 t cell responsesfor the development of experimental autoimmune encephalomyelitis",j.immunol.,183:7539-7546(2009))。

9、在人中，表达tyk2的非活性变体的个体受到保护免于多发性硬化和可能的其他自身免疫障碍(couturier,n.等人,"tyrosine kinase 2variant influences t lymphocytepolarization and multiple sclerosis susceptibility",brain,134:693-703(2011))。全基因组关联研究显示，tyk2的其他变体与自身免疫性障碍诸如克罗恩病、银屑病、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了tyk2在自身免疫中的重要性(ellinghaus,d.等人,"combined analysis of genome-wide association studies for crohndisease and psoriasis identifies seven shared susceptibility loci"am.j.hum.genet.,90:636-647(2012)；graham,d.等人,"association of polymorphismsacross the tyrosine kinase gene,tyk2 in uk sle families”,rheumatology(oxford),46:927-930(2007)；eyre,s.等人,"high-density genetic mappingidentifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis",nat.genet.,44:1336-1340(2012))。

10、鉴于可能通过涉及细胞因子和/或干扰素调节的治疗而受益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素(如il-12、il-23和/或ifnα)的新化合物以及使用这些化合物的方法可能为有此需要的各种各样的患者提供实质性的治疗益处。

技术实现思路

1、本发明涉及下式i的化合物，所述化合物可通过抑制tyk2介导的信号转导而用作il-12、il-23和/或ifnα的调节剂。

2、本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。

3、本发明还提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物。

4、本发明还提供了一种用于通过抑制tyk-2介导的信号转导来调节il-12、il-23和/或ifnα的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。

5、本发明还提供了一种用于治疗神经系统变性疾病的方法，其包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。

6、本发明还提供了用于疗法的本发明的化合物。

7、随着本公开文本的继续，本发明的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。

8、本发明的实施方案的详细描述

9、在本发明的第一方面，提供了一种式i的化合物

10、

11、或其立体异构体或药学上可接受的盐，

12、其中

13、x是-n-或-ch-；

14、r1是c1-3烷基；

15、r2是f或c1-3烷基；

16、r3是噁二唑、噁唑、吡啶、嘧啶、噻二唑、吡嗪、噻唑、吡唑或异噻唑，所有r3被0-3个r3a基团取代；

17、r3a是h、f、cl、cn、no2、c1-4烷基、o-c1-4烷基、c3-6环烷基、(ch2)nf、chf2、羟基c1-3烷基或氰基c1-3烷基；并且

18、n是1或2。

19、在本发明的第二方面，提供了式ii的化合物

20、

21、或其立体异构体或药学上可接受的盐，

22、其中

23、r1是c1-3烷基；

24、r2是f或c1-3烷基；

25、r3是噁二唑、噁唑、吡啶、嘧啶、噻二唑、吡嗪、噻唑、吡唑或异噻唑，所有r3被0-3个r3a基团取代；

26、r3a是h、f、cl、cn、no2、c1-4烷基、o-c1-4烷基、c3-6环烷基、(ch2)nf、chf2、羟基c1-3烷基或氰基c1-3烷基；并且

27、n是1或2。

28、在本发明的第三方面，提供了式iii的化合物

29、

30、或其立体异构体或药学上可接受的盐，

31、其中

32、r1是c1-3烷基；

33、r2是f或c1-3烷基；

34、r3是噁二唑、噁唑、吡啶、嘧啶、噻二唑、吡嗪、噻唑、吡唑或异噻唑，所有r3被0-3个r3a基团取代；

35、r3a是h、f、cl、cn、no2、c1-4烷基、o-c1-4烷基、c3-6环烷基、(ch2)nf、chf2、羟基c1-3烷基或氰基c1-3烷基；并且

36、n是1或2。

37、在另一个方面，提供了一种选自第一方面的范围内的所例示的例子的化合物或其药学上可接受的盐。

38、在另一个方面，本发明提供了一种选自任何上述方面的范围内的化合物的任何子集列表的化合物。

39、在另一个方面，提供了一种选自以下的化合物(iupac命名惯例)或其药学上可接受的盐：

40、6-环丙烷酰胺基-4-({3-[5-(氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

41、6-环丙烷酰胺基-4-[(2-甲氧基-3-{5-[(丙-2-基氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)氨基]-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

42、6-环丙烷酰胺基-4-({3-[5-(乙氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

43、6-环丙烷酰胺基-4-({2-甲氧基-3-[5-(2-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

44、6-环丙烷酰胺基-4-({3-[5-(2-氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

45、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

46、6-环丙烷酰胺基-4-({3-[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

47、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(6-甲基嘧啶-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

48、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

49、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-(5-氟吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

50、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-(5-环丙基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

51、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(5-硝基吡嗪-2-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

52、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

53、6-环丙烷酰胺基-4-({3-[5-(1-羟基环丁基)吡嗪-2-基]-2-甲氧基-5-甲基苯基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

54、6-环丙烷酰胺基-4-({5-氟-3-[5-(1-羟基环丁基)吡嗪-2-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

55、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-(5-环丙基吡嗪-2-基)-5-氟-2-甲氧基苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

56、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

57、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-(2,5-二甲基-1,3-噁唑-4-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

58、6-环丙烷酰胺基-4-({3-[5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

59、6-环丙烷酰胺基-4-({4-[5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基]-3-甲氧基吡啶-2-基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

60、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

61、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

62、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

63、4-({3-[5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-2-甲氧基苯基}氨基)-6-环丙烷酰胺基-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

64、4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2h-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基-6-[(1r,2r)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺，

65、6-环丙烷酰胺基-4-{[4-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

66、6-环丙烷酰胺基-4-{[5-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

67、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

68、4-{[3-(5-氰基吡嗪-2-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-6-环丙烷酰胺基-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

69、6-环丙烷酰胺基-4-{[4-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

70、6-环丙烷酰胺基-4-{[4-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

71、6-环丙烷酰胺基-4-{[4-(1,5-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

72、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-甲氧基-4-(1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

73、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(1,2-噻唑-5-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

74、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(1,2-噻唑-3-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

75、6-环丙烷酰胺基-4-{[2-甲氧基-3-(1,2-噻唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

76、6-环丙烷酰胺基-4-{[5-氟-2-甲氧基-3-(1,3-噁唑-4-基)苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

77、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-甲氧基-4-(1,2-噻唑-4-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

78、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-甲氧基-4-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

79、4-{[3-甲氧基-4-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基-6-[(1r,2r)-2-甲基环丙烷酰胺基]哒嗪-3-甲酰胺，

80、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-甲氧基-4-(1,2,4-噻二唑-5-基)吡啶-2-基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，

81、6-环丙烷酰胺基-4-({4-[1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基]-3-甲氧基吡啶-2-基}氨基)-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺，以及

82、6-环丙烷酰胺基-4-{[3-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲氧基苯基]氨基}-n-(2h3)甲基哒嗪-3-甲酰胺。

83、在另一个实施方案中，提供了包含一种或多种式i的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

84、本发明还涉及可用于通过作用于tyk-2引起信号转导抑制来治疗与il-12、il-23和/或ifnα的调节相关的疾病的药物组合物，其包含式i的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

85、本发明进一步涉及治疗与il-12、il-23和/或ifnα的调节相关的疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的根据式i的化合物。

86、本发明还提供了用于制备本发明的化合物的方法和中间体。

87、本发明还提供了一种用于治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物。

88、本发明还提供了一种治疗炎性或自身免疫性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式i的化合物。

89、本发明还提供了一种用于治疗疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，所述方法(或用途)包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式i的化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(sle)、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、银屑病、克罗恩病、银屑病关节炎、舍格伦综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、败血症、感染性休克、志贺氏菌病、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球肾炎、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、古德帕斯丘病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、anca相关性血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(cidp)、皮肌炎、多肌炎、葡萄膜炎、吉兰-巴雷综合征、自身免疫性肺部炎症、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病。

90、本发明还提供了一种治疗神经系统变性疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗所述疾病的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式i的化合物，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、als、多发性硬化(rms和/或进展型ms，包括cis、视神经炎、视神经脊髓炎)。

91、本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗类风湿性关节炎的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式i的化合物。

92、此外，本发明还提供了一种治疗病症的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些病症的药剂的用途)，其包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式i的化合物，其中所述病症选自急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、b细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(sle)、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(itp)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(ms)、移植排斥、i型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷和热凝集素疾病、伊文思综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(hus/ttp)、结节病、舍格伦综合征、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。

93、本发明还提供了一种治疗il-12、il-23和/或ifnα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式i的化合物。

94、本发明还提供了一种治疗il-12、il-23和/或ifnα介导的疾病的方法(或本发明的化合物用于制造用于治疗这些疾病的药剂的用途)，包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式i的化合物，其中所述il-12、il-23和/或ifnα介导的疾病是通过il-12、il-23和/或ifnα调节的疾病。

95、本发明还提供了一种治疗疾病的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用与其他治疗剂组合的治疗有效量的式i的化合物。

96、本发明还提供了用于疗法的本发明的化合物。

97、在另一个实施方案中，式i的化合物选自例示的化合物或例示的化合物的组合或者本文其他实施方案。

98、在另一个实施方案中，提供了在至少一种下述测定中ic50<1000nm的化合物。

99、本发明可以在不背离其精神或本质属性的情况下体现为其他具体形式。本发明涵盖本文所述的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，可以将本发明的任何和所有实施方案与任何其他一个或多个实施方案结合来描述另外的更优选的实施方案。还应理解，优选实施方案的每个单独要素是其自己独立的优选实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。