能够抑制KRAS突变蛋白的吡啶并[4,3-D]嘧啶化合物的制作方法

本发明涉及化合物及其使用方法。特别地，本发明的化合物可用于抑制ras蛋白。更具体地，本发明涉及抑制广谱kras蛋白的化合物，包括突变株和野生型kras。因此，本发明的化合物可用于治疗由kras蛋白介导的病况。例如，这些化合物可用于治疗癌症。

背景技术：

1、ras(hras、kras4a和kras4b以及nras)蛋白是一组充当分子开关的密切相关的单体球状蛋白，在非活性(gdp结合)和活性(gtp结合)状态之间循环，将上游细胞信号转导至下游效应器，以调节多种过程，包括细胞增殖。ras是癌症中最常突变的致癌基因(约30％)，kras是最常突变的同种型，占ras突变的约85％(hobbs等人,journal of cell science(2016)129,1287-1292 doi:10.1242/jcs.182873)。

2、kras g12d是一种功能突变的错义获得，导致密码子12处的甘氨酸(g)被天冬氨酸取代，并且是最普遍的，占癌症中所有kras突变的约26％。kras g12d突变存在于36％胰腺癌患者、13％结肠直肠癌患者、10％直肠癌患者、6％子宫内膜癌患者、4％非小细胞肺癌患者、4％胃癌患者、3％卵巢癌患者和2％小细胞肺癌患者中(例如the aacr project genieconsortium,(2017)cancer discovery；7(8):818-831.数据集版本8)。这些g12d突变患者中的许多人有很高的未满足需求，几乎没有有效靶向疗法的选择。对于这些患者中的许多人来说，主要的治疗仍然是联合化疗，但伴随着高度的副作用并且缺乏疗效。

3、导致密码子12、密码子13和密码子61处氨基酸取代的kras功能突变的其他kras错义获得，以及kras野生型蛋白的扩增也驱动致癌作用。在大约七分之一的癌症中发现kras的改变(hoffman等人,cancer discovery(2022)12,924-937)。kras的激活突变在实体瘤中非常普遍，并且主要在35％的肺癌、45％的结肠直肠癌和高达90％的胰腺癌中发现。g12d、g12v和g12c是最常发生的kras突变，并且发现于超过一半的所有kras驱动的癌症中。其他kras突变包括kras g12v、kras g12a、kras g13d和kras q61h。在大约7％具有kras改变的癌症中发现kras扩增，并且通常发生在卵巢癌、乳腺癌、肺腺癌、胃腺癌、子宫癌和食管胃癌中(hoffman综述)。泛kras抑制剂具有治疗更广泛患者群体的潜力，包括携带kras突变的癌症、kras野生型扩增的癌症和由肿瘤抑制因子nf1缺失引起的癌症。此外，泛kras抑制剂可潜在地用于治疗对等位基因特异性抑制剂(如kras g12c抑制剂)具有获得性抗性的癌症。

4、由于在多种不同肿瘤类型中kras突变的这种频率以及kras作为癌症中致癌驱动突变的既定作用，调节kras的活性是高度有吸引力的治疗目标，并且已经是超过30年的重大研究努力的主题。然而，事实证明，直接影响kras活性极具挑战性，研究工作集中于kras上游或下游信号传导级联中的其他靶标。抑制kras活性的其他方法包括影响mapk途径上的其他点(english等人,2002；adjei 2014；chin等人,2020)，其中许多已显示mapk途径抑制在临床上有效。最近，报道了突变的kras g12c选择性抑制剂(kettle和cassar 2020)，其与变构口袋共价结合，并已进展到临床试验，并在选定的患者中显示出反应。

5、wo2021/041671中描述了能够调节g12d突变kras的化合物。还描述了能够调节多种ras同种型和突变体的化合物(kessler等人,2019)，然而，由于缺乏足够的效力以及在kras与hras和nras同种型之间的选择性很小，这些化合物被认为具有有限的治疗益处。

6、本发明的目的是提供用于抑制ras蛋白的替代或改进的化合物。例如，本发明的目的是提供用于抑制kras蛋白的替代或改进的化合物。

7、此外，本发明的某些实施方案的目的是提供用于治疗由ras蛋白调节的病况的新化合物。例如，本发明的某些实施方案的目的是提供用于治疗癌症的化合物。与现有技术的化合物相比，所述化合物在具有g12d突变的kras蛋白与替代的kras蛋白之间更具选择性。或者，所述化合物可以对一系列kras蛋白具有广谱活性。

8、本发明的某些实施方案的目的是提供新的癌症治疗方法。特别地，本发明的某些实施方案的目的是提供具有与现有治疗方法相当的活性的化合物，任选地，它们应该具有更好的活性。

9、本发明的某些实施方案的目的是提供相对于现有技术化合物和现有疗法表现出降低的细胞毒性的化合物。

10、本发明的某些实施方案的另一个目的是提供施用后具有方便的药代动力学特征和合适的作用持续时间的化合物。本发明的某些实施方案的另一个目的是提供化合物，其中药物吸收后的代谢片段是gras(通常被认为是安全的)。

11、本发明的某些实施方案满足上述目的中的一些或全部。

技术实现思路

1、根据本发明，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

2、

3、其中

4、z1独立地选自-o-和-nr5-；

5、z2独立地不存在或选自-o-和-nr6-；

6、r1独立地选自c0-c3-亚烷基-r1a和c2-c6-亚烷基-r1b；其中r1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、含氮的4至7元杂环烷基环；和被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代；r1b独立地选自：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；或者r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个r9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基，其中桥联双环6至11元杂环烷基不是：

7、

8、r2独立地是c1-c6-烷基、c1-c4-卤代烷基、c0-c4-亚烷基-r2a、c1-c4-亚烷基-r2b、c2-c4-亚烷基-r2c；

9、r2a独立地选自单环4至7元杂环烷基、稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；5、6、9或10元单环或双环杂芳基；苯基；c3-c7-环烷基；其中任何杂环烷基或环烷基r2a基团任选地被1至6个r10基团取代，并且任何杂芳基或苯基r2a基团任选地被1至6个r11基团取代；

10、其中r2b独立地选自conr12r12和co2r12；

11、其中r2c独立地选自nr12r13和or12；

12、或者r2和r6与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1至6个r10基团取代；

13、r3独立地选自：h、卤素、c1-c4-烷基、o-c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、o-c1-c4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基；

14、r4独立地选自：苯基，所述苯基任选地与c5-c7环烷基环稠合；萘基；和5、6、9或10元单环或双环杂芳基，其中r4任选地被1至4个r14基团取代；

15、r5、r6、r8和r12在每次出现时各自独立地选自h、c1-c4-卤代烷基和c1-c4-烷基；

16、r7和r13在每次出现时各自独立地选自h、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

17、r9和r10在每次出现时各自独立地选自氧代、卤素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和环丙基；

18、r11和r14在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和环丙基；

19、n是选自0、1、2、3和4的整数；

20、其中任何上述烷基、亚烷基或环丙基在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：c1-c4-烷基、卤素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基和c1-c4-卤代烷基；并且rb在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

21、在一个实施方案中，式(i)化合物是式(ia)化合物：

22、

23、其中

24、r1独立地选自c0-c3-亚烷基-r1a和c2-c6-亚烷基-r1b；其中r1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、含氮的4至7元杂环烷基环、任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；c(o)nr7r8；和c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代；r1b独立地选自：or8、sr8、sor8、so2r8、so(nh)r8；oc(o)r8和so2nr7r8或者r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个r9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基；

25、其中选择r1和r5，使得nr1r5包含不超过单胺，其中所述单胺可以是伯胺、仲胺或叔胺；

26、r2独立地是c1-c6-烷基、c1-c4-卤代烷基、c0-c4-亚烷基-r2a、c1-c4-亚烷基-r2b、c2-c4-亚烷基-r2c；

27、r2a独立地选自单环4至7元杂环烷基、稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；5、6、9或10元单环或双环杂芳基；苯基；c3-c7-环烷基；其中任何杂环烷基或环烷基r2a基团任选地被1至6个r10基团取代，并且任何杂芳基或苯基r2a基团任选地被1至6个r11基团取代；

28、r2b独立地选自conr12r12和co2r12；

29、r2c独立地选自nr12r13和or12；

30、r3独立地选自：h、卤素、c1-c4-烷基、o-c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、o-c1-c4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基；

31、r4独立地选自：苯基，所述苯基任选地与c5-c7环烷基环稠合；萘基；和5、6、9或10元单环或双环杂芳基，其中r4任选地被1至4个r14基团取代；

32、r5、r8和r12在每次出现时各自独立地选自h、c1-c4-卤代烷基和c1-c4-烷基；r7和r13在每次出现时各自独立地选自h、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

33、r9和r10在每次出现时各自独立地选自氧代、卤素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和环丙基；

34、r11和r14在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和环丙基；

35、n是选自0、1、2、3和4的整数；

36、其中任何上述烷基、亚烷基或环丙基在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：c1-c4-烷基、卤素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基和c1-c4-卤代烷基；并且rb在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

37、在一个实施方案中，式(i)化合物是式(ii)化合物：

38、

39、其中r1、r2、r3、r14、z1和z2如上对于式(i)化合物所述；并且x独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，x r14基团可以连接到萘基的任一环上。

40、在一个实施方案中，式(ia)化合物是式(iia)化合物：

41、

42、其中r1、r2、r3、r14如上对于式(ia)化合物所述；并且x独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，x r14基团可以连接到萘基的任一环上。

43、在一个实施方案中，式(i)化合物是式(iii)化合物：

44、

45、其中r1、r3、r4、r10、z1和z2如上对于式(i)化合物所述；并且其中r15独立地选自h、c1-c4-烷基；其中r16独立地选自h、c1-c4-烷基和环丙基；或其中r15和r16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个r10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。

46、在一个实施方案中，式(ia)化合物是式(iiia)化合物：

47、

48、其中r1、r3、r4、r10如上对于式(ia)化合物所述；并且其中r15独立地选自h、c1-c4-烷基；其中r16独立地选自h、c1-c4-烷基和环丙基；或其中r15和r16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个r10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。

49、在一个实施方案中，式(i)化合物是式(iv)化合物：

50、

51、其中r1、r3、r10、r14、z1和z2如上对于式(i)化合物所述；其中r15独立地选自h、c1-c4-烷基；其中r16独立地选自h、c1-c4-烷基和环丙基；或其中r15和r16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个r10基团取代；x独立地选自0、1、2、3和4；并且y独立地选自0、1、2、3和4。

52、在一个实施方案中，式(ia)化合物是式(iva)化合物：

53、

54、其中r1、r3、r10、r14如上对于式(ia)化合物所述；其中r15独立地选自h、c1-c4-烷基；其中r16独立地选自h、c1-c4-烷基和环丙基；或其中r15和r16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个r10基团取代；x独立地选自0、1、2、3和4；并且y独立地选自0、1、2、3和4。

55、在一个实施方案中，式(i)化合物是式(v)化合物：

56、

57、其中r1、r3、r4、r10、z1和z2如上对于式(i)化合物所述；并且其中z独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，z r10基团可以连接到吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)的任一环上。

58、在一个实施方案中，式(ia)化合物是式(va)化合物：

59、

60、其中r1、r3、r4、r10如上对于式(ia)化合物所述；并且其中z独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，z r10基团可以连接到吡咯里西啶基的任一环上。

61、在一个实施方案中，式(i)化合物是式(vi)化合物：

62、

63、其中r1、r3、r10、r14、z1和z2如上对于式(i)化合物所述；其中x独立地选自0、1、2、3和4；并且z独立地选自0、1、2、3和4。

64、在一个实施方案中，式(ia)化合物是式(via)化合物：

65、

66、其中r1、r3、r10、r14如上对于式(ia)化合物所述；其中x独立地选自0、1、2、3和4；并且z独立地选自0、1、2、3和4。

67、在一个实施方案中，式(i)化合物是式(vii)化合物：

68、

69、其中r1、r2、r4、r5如上对于式(i)或(ia)化合物所述。

70、在一个实施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(viii)化合物：

71、

72、其中r1、r2、r5和r14如上对于式(i)或(ia)化合物所述；并且x独立地选自0、1、2、3和4。

73、在一个实施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(ix)化合物：

74、

75、其中r1、r4、r5和r10如上对于式(i)或(ia)化合物所述；并且其中r15独立地选自h、c1-c4-烷基；其中r16独立地选自h、c1-c4-烷基和环丙基；或其中r15和r16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个r10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。

76、在一个实施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(x)化合物：

77、

78、其中r1、r3、r5、r10和r14如上对于式(i)或(ia)化合物所述；其中r15独立地选自h、c1-c4-烷基；其中r16独立地选自h、c1-c4-烷基和环丙基；或其中r15和r16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个r10基团取代；x独立地选自0、1、2、3和4；并且y独立地选自0、1、2、3和4。

79、在一个实施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xi)化合物：

80、

81、其中r1、r3、r4、r10、z1和z2如上对于式(i)或(ia)化合物所述；并且其中z独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，z r10基团可以连接到吡咯里西啶基的任一环上。

82、在一个实施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xii)化合物：

83、

84、其中r1、r5、r10和r14如上对于式(i)或(ia)化合物所述；其中x独立地选自0、1、2、3和4；并且z独立地选自0、1、2、3和4。

85、在一个实施方案中，式(i)或(ia)化合物是式(xiii)化合物：

86、

87、其中r1、r5和r10如上对于式(i)或(ia)化合物所述；其中w独立地选自0、1、2和3；并且z独立地选自0、1、2、3和4。

88、以下实施方案适用于任何式(i)-(xii)的化合物。这些实施方案是独立的和可互换的。在化学上允许的情况下，任何一个实施方案可以与任何其他实施方案相结合。换句话说，以下实施方案中描述的任何特征可以(在化学上允许的情况下)与一个或多个其他实施方案中描述的特征相结合。特别地，在本说明书中举例说明或阐明化合物的情况下，以任何一般性水平表达的包含该化合物的任何两个或更多个下面列出的实施方案可以组合以提供形成本公开一部分的进一步的实施方案。

89、z1可以是-o-。z1可以是-nr5-。

90、z2可以是-o-。z2可以是-nr6-。

91、r1可以独立地是c0-c3-亚烷基-r1a，其中r1a独立地选自含氮的4至7元杂环烷基环；和被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。

92、r1可以是c0-c3-亚烷基-r1a。r1可以是c0-c3-亚烷基-r1a，其中r1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、含氮的4至7元杂环烷基环；和被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。r1可以是ch2-r1a，其中r1a独立地选自含氮的4至7元杂环烷基环；和被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。

93、r1可以是r1a，其中r1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、含氮的4至7元杂环烷基环；和被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。

94、r1可以是c0-c3-亚烷基-r1a，其中r1a是含氮的4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。r1可以是ch2-亚烷基-r1a，其中r1a是含氮的4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。

95、r1可以是r1a，其中r1a是含氮的4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。r1可以是r1a，其中r1a是含氧的4至7元杂环烷基环；其中所述杂环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。r1可以是r1a，其中r1a是含氧的4至7元杂环烷基环，例如四氢吡喃环。

96、r1可以是c0-c3-亚烷基-r1a，其中r1a是被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。r1可以是ch2-亚烷基-r1a，其中r1a是被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。

97、r1可以是r1a，其中r1a是被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。

98、r1可以是c2-c6-亚烷基-r1b。r1可以是c2-c3-亚烷基-r1b。r1可以是c3-亚烷基-r1b。r1b可以独立地选自：nr7r8、or8和sr8。r1b可以是or8。r1b可以是sr8。r1b可以是nr7r8。r8可以是c1-c4-烷基，例如me。

99、可以选择r1和r5，使得nr1r5包含不超过单胺，其中所述单胺可以是伯胺、仲胺或叔胺。在该位置具有不超过单胺的化合物令人惊讶地在一系列突变kras形式以及野生型kras的相似浓度下显示出广谱抑制作用，而不是对特定kras g12c和g12d蛋白的抑制作用。本发明的某些化合物在包括kras g12d、kras g12c、kras g12v、kras g12a、kras g13d和krasq61h在内的kras突变体以及野生型kras的相似浓度下显示出广谱抑制作用。因此，这些化合物在治疗携带g12d和g12c以外的kras突变的癌症以及依赖于野生型kras的癌症中可能具有治疗益处。

100、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个r9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基；其中r1和r5所连接的氮是环体系中唯一的杂原子。

101、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个r9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基；其中r1和r5所连接的氮是环体系中唯一的氮。

102、可以选择r1和r5，使得nr1r5的氮是单胺的氮。可以选择r1和r5，使得nr1r5是单胺。为避免疑问，本文使用的术语“胺”包括伯胺，例如甲胺；仲胺，例如二甲胺；叔胺，例如三甲胺；环状胺，例如哌啶。为避免疑问，本文使用的术语“胺”不包括酰胺和内酰胺，例如哌嗪壬基(piperazinonyl)。

103、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

104、其中r9c选自h和c1-c4-烷基，p5和q5各自选自0、1、2和3；前提是p5和q5之和为1或更大。

105、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有选自以下的结构的环体系：

106、其中r6选自0、1和2。

107、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个r9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基，其中桥联双环6至11元杂环烷基不是：

108、

109、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基。

110、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成6或7元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成6或7元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代，其中6或7元杂环烷基中杂原子的总数是1或2。杂原子的总数可以是2。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成6或7元杂环烷基，任选地被1个r9基团取代。

111、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成单环4至7元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成单环未取代的4至7元杂环烷基。可能是存在至少一个r9基团，并且至少一个所述r9基团选自nr12r13和被nr12r13取代的c1-c4-烷基。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

112、其中r9a选自nr12r13和被nr12r13取代的c1-c4-烷基；p1选自0、1、2和3，q1选自0、1和2；并且r1选自0、1、2和3。r1可以是0。r9在每次出现时可以独立地是甲基。r9a可以选自nhr12和被nhr12取代的c1-c4烷基。

113、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成在环中包含两个氮原子的单环4至7元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。

114、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

115、其中z6独立地选自c(o)nr9b、nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)和s(o)(nh)；r9b选自h和c1-c4-烷基；p2选自2和3，q2为2；并且r2选自0、1、2和3。z6可以选自nr9b、o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)。z6可以选自c(o)nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)和s(o)(nh)。z6可以选自o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)。z6可以选自nr9b、o和s。z6可以选自o和s。z6可以是o。

116、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

117、其中r9b选自h和c1-c4-烷基；p2选自2和3，q2是2；并且r2选自0、1、2和3。r2可以是0。r9在每次出现时可以独立地是甲基。r9b可以是h。r9b可以是c1-c4-烷基。

118、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成在环体系中包含两个氮原子的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。

119、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成螺稠合双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成在环体系中包含两个氮原子的螺稠合双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

120、其中r9b选自h和c1-c4-烷基；p3、p4、q3和q4各自独立地选自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和为3至8，p3和q3之和为2或更大，p4和q4之和为2或更大；并且r3选自0、1、2和3。为明确起见，在整个说明书中，r3 r9基团可以连接到螺稠合双环体系的任一环上。r3可以是0。r9在每次出现时可以独立地是甲基。r9b可以是h。

121、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成稠合双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成在环体系中包含两个氮原子的稠合双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代。可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

122、其中r9b选自h和c1-c4-烷基；p5、p6、q5各自选自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和为2至7，p5和q5之和为1或更大，p6和q6之和为1或更大；并且r5选自0、1、2和3。为明确起见，在整个说明书中，r5 r9基团可以连接到稠合双环体系的任一环上。r5可以是0。r9在每次出现时可以独立地是甲基。r9b可以是h。

123、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成桥联双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代，其中桥联双环6至11元杂环烷基不是：

124、

125、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

126、其中x1独立地选自c(o)nr9d、o和nr17；z3独立地选自：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2、ch2-nr17-ch2ch2和ch2-nr17-ch2；r17在每次出现时独立地选自h、c1-c4-卤代烷基和c1-c4-烷基；r9d独立地选自h和c1-c4-烷基；并且n1是选自0、1、2、3和4的整数。为明确起见，在整个说明书中，n1 r9基团可以连接到桥联双环体系的任一环上。z3可以独立地选自：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2，x1可以独立地选自o和nr17。x1可以是nr17。x1可以是nh。n1可以是0。r9在每次出现时可以独立地是甲基。

127、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

128、其中x1独立地选自c(o)nr9d、o和nr17；z4独立地选自：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2、ch2-nr17-ch2ch2和ch2-nr17-ch2；r17在每次出现时独立地选自h、c1-c4-卤代烷基和c1-c4-烷基；r9d独立地选自h和c1-c4-烷基；并且n2是选自0、1、2、3和4的整数。为明确起见，在整个说明书中，n2 r9基团可以连接到桥联双环体系的任一环上。z4可以独立地选自：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2。x1可以独立地选自o和nr17。x1可以是nr17。x1可以是nh。n2可以是0。r9在每次出现时可以独立地是甲基。

129、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

130、其中x1独立地选自c(o)nr9d、o和nr17；z4独立地选自：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2、ch2-nr17-ch2ch2和ch2-nr17-ch2；r17在每次出现时独立地选自h、c1-c4-卤代烷基和c1-c4-烷基；r9d独立地选自h和c1-c4-烷基；并且n3是选自0、1、2、3和4的整数。为明确起见，在整个说明书中，n3 r9基团可以连接到桥联双环体系的任一环上。x1可以独立地选自o和nr17。x1可以是nr17。x1可以是nh。n3可以是0。r9在每次出现时可以独立地是甲基。

131、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

132、其中x1独立地选自c(o)nr9d、o和nr17；z5独立地选自：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2、ch2-nr17-ch2ch2和ch2-nr17-ch2；r17在每次出现时独立地选自h、c1-c4-卤代烷基和c1-c4-烷基；r9d独立地选自h和c1-c4-烷基；并且n5是选自0、1、2、3和4的整数。为明确起见，在整个说明书中，n5 r9基团可以连接到桥联双环体系的任一环上。z5独立地选自：ch2、ch2ch2、ch2-o-ch2ch2、ch2-o-ch2。x1可以独立地选自o和nr17。x1可以是nr17。x1可以是nh。n5可以是0。r9在每次出现时可以独立地是甲基。

133、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

134、

135、其中z6独立地选自c(o)nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)、s(o)(nh)和nr9b；r9b在每次出现时独立地选自h和c1-c4-烷基；并且n6是选自0、1、2、3和4的整数。z6可以选自nr9b、o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)。z6可以选自c(o)nr9b、o、s、s(o)2、s(o)、s(o)(nr9b)和s(o)(nh)。z6可以选自o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)。z6可以选自nr9b、o和s。z6可以选自o和s。z6可以是o。

136、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

137、

138、其中n7是选自0、1、2和3的整数。

139、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

140、其中n7是选自0、1、2和3的整数。

141、可能是r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

142、

143、其中n8是选自0、1、2和3的整数。

144、n7可以是0。

145、r2可以是c0-c4-亚烷基-r2a。r2可以是ch2-r2a。r2a可以选自单环4至7元杂环烷基，稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；其中所述r2a基团任选地被1至6个r10基团取代。r2a可以在环体系中包含至少一个氮。r2a可以在环体系中包含单个氮。r2a可以选自单环4至7元杂环烷基、稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；其中所述r2a基团任选地被1至6个r10基团取代并且其中r2a在环体系中包含至少一个氮。r2a可以是单环4至7元杂环烷基；其中所述r2a基团任选地被1至6个r10基团取代并且其中r2a在环体系中包含至少一个氮。r2a可以是稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；其中所述r2a基团任选地被1至6个r10基团取代并且其中r2a在环体系中包含至少一个氮。

146、r2可以具有以下结构：

147、其中r15独立地选自h、c1-c4-烷基；其中r16独立地选自h、c1-c4-烷基和环丙基；或其中r15和r16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个r10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。y可以选自0和1。y可以是0。y可以是1。r15可以是h。r16可以是c1-c4-烷基。

148、r2可以具有以下结构：

149、其中z独立地选自0、1、2、3和4。z可以选自0和1。z可以是0。z可以是1。

150、r2可以具有以下结构：

151、

152、r3可以选自卤素、c1-c4-烷基、o-c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、o-c1-c4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基。r3可以是h。r3可以是c1-c4-烷基，例如me。

153、r4可以是苯基，所述苯基任选地与c5-c7环烷基环稠合，其中r4任选地被1至4个r14基团取代。r4可以是苯基，任选地被1至4个r14基团取代。

154、r4可以具有以下结构：

155、其中r12a独立地是h或c1-c4-烷基；x1独立地选自0、1、2和3。r12a可以是h。

156、r4可以是萘基，任选地被1至4个r14基团取代。r4可以具有以下结构：

157、其中x独立地选自0、1、2、3和4。为明确起见，在整个说明书中，xr14基团可以连接到萘基的任一环上。

158、r4可以具有以下结构：

159、其中r12a独立地是h或c1-c4-烷基；x2独立地选自0、1、2和3。为明确起见，在整个说明书中，x2 r14基团可以连接到萘基的任一环上。r12a可以是h。

160、r4可以具有以下结构：

161、

162、r4可以是5、6、9或10元单环或双环杂芳基，任选地被1至4个r14基团取代。r4可以是9或10元双环杂芳基，任选地被1至4个r14基团取代。

163、r5可以是h。r5可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

164、r6可以是h。r6可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

165、r7可以选自h和c1-c4-烷基。r7可以是h。r7可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

166、r8可以选自h和c1-c4-烷基。r8可以是h。r8可以是c1-c4-烷基，例如甲基。

167、r9在每次出现时可以独立地选自氧代、氟代、氰基、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基。r9在每次出现时可以独立地选自氧代、氟代、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基和被or12取代的c1-c4-烷基。

168、r9在每次出现时可以独立地选自氧代、卤素、氰基、nr12r13，条件是r12不是h并且r13不是h、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基，条件是r12不是h并且r13不是h、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和环丙基。

169、r10在每次出现时可以独立地选自氧代、卤素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和环丙基。

170、r10在每次出现时可以独立地选自氧代、氟代、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基和被or12取代的c1-c4-烷基。

171、r11在每次出现时可以各自独立地选自卤素、氰基、硝基、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和环丙基。r11在每次出现时可以各自独立地选自or12、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和环丙基。

172、r12在每次出现时可以独立地选自h和c1-c4-烷基。

173、r13在每次出现时可以独立地选自h和c1-c4-烷基。

174、r14在每次出现时可以各自独立地选自卤素、氰基、硝基、nr12r13、or12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和环丙基。r14在每次出现时可以各自独立地选自or12、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和环丙基。

175、式(i)化合物可以选自：

176、

177、

178、

179、

180、

181、

182、

183、

184、

185、

186、

187、

188、

189、本发明还包括以下编号条款的主题：1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

190、

191、其中

192、z1独立地选自-o-和-nr5-；

193、z2独立地不存在或选自-o-和-nr6-；

194、r1独立地选自c0-c3-亚烷基-r1a和c2-c6-亚烷基-r1b；其中r1a独立地选自含氧的4至7元杂环烷基环、含氮的4至7元杂环烷基环；和被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代；r1b独立地选自：nr7r8、or8、sr8、sor8、so2r8和so(nh)r8；或者r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基；和任选地被1至4个r9基团取代的桥联双环6至11元杂环烷基，其中桥联双环6至11元杂环烷基不是：

195、

196、r2独立地是c1-c6-烷基、c1-c4-卤代烷基、c0-c4-亚烷基-r2a、c1-c4-亚烷基-r2b、c2-c4-亚烷基-r2c；

197、r2a独立地选自单环4至7元杂环烷基、稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基；5、6、9或10元单环或双环杂芳基；苯基；c3-c7-环烷基；其中任何杂环烷基或环烷基r2a基团任选地被1至6个r10基团取代，并且任何杂芳基或苯基r2a基团任选地被1至6个r11基团取代；

198、r2b独立地选自conr12r12和co2r12；

199、r2c独立地选自nr12r13和or12；

200、或者r2和r6与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：单环4至7元杂环烷基、稠合、螺稠合或桥联的双环6至11元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被1至6个r10基团取代；

201、r3独立地选自：h、卤素、c1-c4-烷基、o-c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基、o-c1-c4-卤代烷基、环丙基、硝基和氰基；

202、r4独立地选自：苯基，所述苯基任选地与c5-c7环烷基环稠合；萘基；和5、6、9或10元单环或双环杂芳基，其中r4任选地被1至4个r14基团取代；

203、r5、r6、r8和r12在每次出现时各自独立地选自h、c1-c4-卤代烷基和c1-c4-烷基；

204、r7和r13在每次出现时各自独立地选自h、c1-c4-烷基、c1-c4-卤代烷基和c(o)-c1-c4-烷基；

205、r9和r10在每次出现时各自独立地选自氧代、卤素、氰基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、被氰基取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和环丙基；

206、r11和r14在每次出现时各自独立地选自卤素、氰基、硝基、nr12r13、or12、co2r12、conr12r12、c1-c4-烷基、被nr12r13取代的c1-c4-烷基、被or12取代的c1-c4-烷基、c2-c4-烯基、c2-c4-炔基、c1-c4-卤代烷基和环丙基；

207、n是选自0、1、2、3和4的整数；

208、其中任何上述烷基、亚烷基或环丙基在化学上可能的情况下任选地被1至5个取代基取代，所述取代基在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：c1-c4-烷基、卤素、硝基、氰基、nrarb、ora、sra、co2ra、c(o)ra、conrara；其中ra在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基和c1-c4-卤代烷基；并且rb在每次出现时独立地选自h、c1-c4-烷基、c(o)-c1-c4-烷基和s(o)2-c1-c4-烷基。

209、2.条款1的化合物，其中z1是-nr5-。

210、3.条款1或条款2的化合物，其中z2是-o-。

211、4.条款1至3中任一项的化合物，其中r1是c0-c3-亚烷基-r1a，其中r1a独立地选自含氮的4至7元杂环烷基环；和被nr7r8基团取代的c3-c7-环烷基环；

212、其中所述杂环烷基环或所述环烷基环任选地被1至4个r9基团取代。

213、5.条款1至3中任一项的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成选自以下的环体系：任选地被1至4个r9基团取代的单环4至7元杂环烷基；任选地被1至4个r9基团取代的稠合或螺稠合的双环6至11元杂环烷基。

214、6.条款5的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

215、其中r9a选自nr12r13和被nr12r13取代的c1-c4-烷基；p1选自0、1、2和3，q1选自0、1和2；并且r1选自0、1、2和3。

216、7.条款5的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

217、其中z6独立地选自nr9b、o、s、s(o)2、s(o)和s(o)(nh)；r9b选自h和c1-c4-烷基；p2选自2和3，q2为2；并且r2选自0、1、2和3。

218、8.条款5的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

219、其中r9b选自h和c1-c4-烷基；p3、p4、q3和q4各自独立地选自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和为3至8，p3和q3之和为2或更大，p4和q4之和为2或更大；并且r3选自0、1、2和3。

220、9.条款5的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成具有以下结构的环体系：

221、其中r9b选自h和c1-c4-烷基；p5、p6、q5各自选自0、1、2和3；前提是p3、p4、q3和q4之和为2至7，p5和q5之和为1或更大，p6和q6之和为1或更大；并且r5选自0、1、2和3。

222、10.条款5的化合物，其中r1和r5与它们所连接的氮一起形成桥联双环6至11元杂环烷基，任选地被1至4个r9基团取代，其中桥联双环6至11元杂环烷基不是：

223、

224、11.条款1至10中任一项的化合物，其中r2具有以下结构：

225、其中r15独立地选自h、c1-c4-烷基；其中r16独立地选自h、c1-c4-烷基和环丙基；或其中r15和r16与它们所连接的原子一起形成5或6元杂环烷基环，任选地被1或2个r10基团取代；并且y独立地选自0、1、2、3和4。

226、12.条款11的化合物，其中r2具有以下结构：

227、其中z独立地选自0、1、2、3和4。z可以选自0和1。z可以是0。z可以是1。

228、13.条款1至12中任一项的化合物，其中r3是f。

229、14.条款1至13中任一项的化合物，其中r4是苯基，所述苯基任选地与c5-c7环烷基环稠合，其中r4任选地被1至4个r14基团取代。

230、15.条款1至13中任一项的化合物，其中r4具有以下结构：

231、其中x独立地选自0、1、2、3和4。

232、16.条款15的化合物，其中r4具有以下结构：

233、其中r12a独立地是h或c1-c4-烷基；x2独立地选自0、1、2和3。

234、17.条款1至13中任一项的化合物，其中r4是5、6、9或10元单环或双环杂芳基，任选地被1至4个r14基团取代。

235、18.条款1至17中任一项的化合物，其用于医疗用途。

236、19.条款1至17中任一项的化合物，其用于治疗癌症。

237、20.条款19的化合物，其中所述癌症选自：胰腺癌、结肠直肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和小细胞肺癌。

238、21.条款19或条款20的化合物，其中接受治疗的受试者患有具有kras g12d突变的癌症。

239、22.一种药物组合物，其包含条款1至17中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。