二聚体造影剂的制备的制作方法

发明领域本发明涉及用于磁共振成像(mri)的造影剂的制备。具体地，本发明涉及用于制备二聚体造影剂、特别是[μ-[1-[二[2-(羟基-κo)-3-[4,7,10-三[(羧基-κo)甲基]-1,4,7,10-四氮杂环十二碳-1-基-κn1,κn4,κn7,κn10]丙基]氨基]-1-脱氧-d-葡糖醇根合(glucitolato)(6-)]]二-钆络合物(化合物5)的新方法。技术水平磁共振成像(mri)是一种著名的诊断成像技术，其为越来越多的适应症越来越多地用于临床诊断。用于mri成像技术的造影剂通常包括与环状或无环螯合配体(更一般而言，多氨基多羧酸螯合剂)络合的顺磁性金属离子。最重要的一类mri造影剂以gd(iii)螯合物为代表，其目前用于约1/3的临床试验中。事实上，gd(iii)具有高度顺磁性，具有七个不成对电子和长电子弛豫时间，这使其成为弛豫剂的优秀候选物。但是，钆金属离子[gd(h2o)8]3+即使在低剂量(10-20微摩尔/kg)也对活生物体有毒。因此，为了被认为是一种潜在有价值的mri造影剂，gd(iii)络合物应表现出高热力学(和可能的动力学)稳定性，以防止有毒金属离子的释放。此外，当用于制造gd(iii)络合物的方法允许在络合步骤之后有效地且高效地除去存在于反应混合物中的有毒金属离子时，所述方法是有利的。wo 2017/098044(与本技术相同的申请人)公开了可用作造影剂、特别是在磁共振成像(mri)中的下式的二聚体顺磁性络合物及其制备的合成途径。在许多具体化合物中，本技术公开了下式的1-[二[2-羟基-3-[4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二碳-1-基]丙基]氨基]-1-脱氧-d-葡糖醇配体的二-钆络合物在下文中另外标识为“二聚体络合化合物5”，或更简单地称为“化合物5”。这种络合化合物显示出令人感兴趣的性能，特别是在弛豫性和耐受性方面，这使得它适用于使用低于市场造影剂所需剂量的顺磁性络合物剂量进行的体内诊断成像。在上述国际申请中还公开了一种制备方法，其示意于以下通用方案1中：方案1所公开的合成方法的主要步骤包括：a)基本上如org.synth.2008,85,10中公开的那样进行do3a三叔丁酯(化合物1a)的制备和分离；b)通过在meoh中在50℃将d-还原葡糖胺用环氧氯丙烷(摩尔比1:4.95)烷基化26小时来制备中间体2，并通过蒸发粗制反应物分离缩合产物；c)在dmso和et3n中将do3a三叔丁酯用中间体2烷基化，将粗残余物蒸发并在amberlite1600上纯化，得到受保护的配体3；d)在二氯甲烷中用tfa酸和tips对配体3进行脱保护，将粗反应物蒸发并在amberlite xe 750上纯化残余物；e)通过化学计量添加氯化钆六水合物在水中络合配体4，并在amberchromecg161m树脂上纯化通过过滤和蒸发溶液所获得的粗产物。该方法需要合成和分离各种中间体中的每一种，这通常通过蒸发溶剂残留物来进行。这样的分离步骤除了不适合大规模生产之外，还不可避免地导致该方法的总收率和效率的降低。此外，现有技术方法不特别适合大规模工作，例如在工业过程中，因为它涵盖使用难以处理的苛性材料(harsh material)，诸如tfa、tips和dcm，这尤其可能造成腐蚀，并从而磨损合成设备和/或可能对工作者的健康不安全。最后，在wo 2017/098044中公开的络合步骤不容易重现，尤其是因为它取决于络合步骤中反应物的精确称量以及其名称的精确确定。至少由于该原因，在wo 2017/098044中公开的方法的稳健性可以被提高。因此，需要一种用于制备在wo 2017/098044中公开的gd(iii)络合物的方法，其克服上述问题，特别是可再现的、稳健的并且有利于大规模生产在wo 2017/098044中公开的二聚体顺磁性络合物的方法。

背景技术：

技术实现思路

0、发明概述

1、本发明总体上涉及用于制备二聚体络合化合物5的优化方法，其包括一锅法进行的制备步骤且无需分离所得中间体，这既节省时间又提高总收率和效率，以及提供含有少量有毒游离钆金属离子的最终产品。

2、更具体地，本发明涉及一种用于制备二聚体络合化合物5的方法

3、

4、其包含以下步骤作为主要步骤：

5、1)制备式1a的do3a三叔丁酯的溶液

6、

7、例如在有机溶剂中；

8、2)制备式2的中间体的溶液

9、

10、例如在有机溶剂中；

11、3)混合根据步骤1)和2)制备的溶液以得到式3的受保护的配体的溶液

12、

13、4)不从步骤3)的溶液分离受保护的配体，从受保护的配体除去叔丁基保护基团，以得到式4的相应游离配体的溶液

14、

15、5)不从得到的溶液分离式4的游离配体，向步骤4)的溶液中加入摩尔过量的钆金属离子以得到式5的相应二聚体络合物的溶液；

16、6)向式5的相应二聚体络合物的溶液中加入沉淀剂以沉淀游离钆金属离子的一部分作为不溶性钆盐；和

17、7)分离所述二聚体络合物。

18、有趣的是，在权利要求1中提出的方法避免了或大大减少了苛性试剂(诸如三氟乙酸(tfa))和刺激性溶剂(诸如二氯甲烷)的使用，所述试剂是现有技术的方法中所需要的并且在以较大规模的工作(例如工业过程)时难以处理。

19、此外，在权利要求1中提出的方法包含一锅法进行的步骤，其适合于大规模实施，并且其不需要分离任何所制备的前体(诸如1a)或中间体。结果，除了促进工艺时间的减少以及如上所述容易地在更大规模实施之外，该工艺有利地允许总工艺收率从10％(通过在wo2017098044中公开的工艺获得)显著增加直到超过30％的总收率，诸如33％。

20、此外，本发明的方法是稳健的，因此特别适合大规模实施。事实上，由于在步骤5)中添加了摩尔过量的钆金属离子，络合步骤的反应物的精确称量和名称确定的负担大大减轻，这在现有技术方法中没有公开。

21、此外，步骤6)提供了通过沉淀除去游离钆金属离子。该纯化步骤比通过柱纯化(如上述现有技术文献中进行的)除去相同的物质负担更轻。与添加化学计量的量或更少化学计量的量的钆金属离子相比，添加摩尔过量的钆金属离子在络合后提供更高量的游离钆金属离子；但是，已经发现，通过进行本发明的沉淀步骤6)，即通过用本文公开的沉淀剂沉淀游离钆金属离子，可以有效地且高效地除去这种较高量的游离钆金属离子。因此，组合步骤5)和步骤6)提供了通过稳健的且适合大规模生产的方法从式5的二聚体络合物的溶液中特别有效地除去游离钆金属离子。

22、由于本发明的方法是稳健的、可再现的且高效的(至少在收率方面)，因此可以容易地实现二聚体络合物5的大规模生产。

23、该方法的步骤1)通常包含制备do3a三叔丁酯1a的溶液。在一个实施方案中，所述溶液在有机溶剂中制备，例如通过将市售的do3a三叔丁酯或使用已知的合成程序制备的do3a三叔丁酯溶解在溶剂中。

24、在一个优选的实施方案中，1a的溶液在其即将使用之前通过将do3a三叔丁酯的盐(诸如氢溴酸盐)转化成相应的游离碱1a来制备。通常包含氢溴酸盐的中和的转化优选地在有机溶剂中并且在碱或碱式盐(为强碱和弱酸的中和产物的盐，其通过形成碱性溶液而水解)存在下进行。然后，除去所形成的盐并任选地浓缩过滤的溶液，得到do3a三叔丁酯1a在有机溶剂中的溶液，其适合原样用于该方法的后续步骤，而不需要酯的任何纯化或分离。

25、合适的有机溶剂优选地包括mecn、碳酸亚丙酯、乙醇、叔丁醇、己烷等。更优选地，所述有机溶剂是mecn。

26、用于中和起始氢溴酸盐的合适的碱或碱式盐例如包括强碱和阴离子交换树脂，诸如、例如，diaion pa308、amberlite ira 400、koh、tbuok、na2co3和k2co3，其中后两种是优选的。更优选地，do3a三叔丁酯氢溴酸盐的中和在有k2co3存在下进行。

27、该方法的步骤2)包含式2的化合物的制备，其可以通过用环氧氯丙烷烷基化d-还原葡糖胺而获得。所述烷基化在有机溶剂诸如偶极有机溶剂中或在其水性混合物中进行。合适的有机溶剂例如包括dmac、dmf、醇诸如meoh和它们的混合物。更优选地，所述有机溶剂是dmac。然后从混合物中蒸馏出任何水性溶剂和/或过量的环氧氯丙烷，从而获得式2的化合物在有机溶剂中的溶液，其适合原样用于该方法的下一步，无需分离和/或进一步纯化烷基化产物。

28、该方法的步骤3)基本上包含式2的中间体化合物与do3a三叔丁酯1a的缩合(或偶联，如本文中可互换使用)，并形成式3的受保护的配体。所述缩合反应优选地在碱存在下进行，例如充当形成的hcl的受体。合适的碱例如包括阴离子交换树脂诸如amberlite gc400、nmm、tbuok、et3n和dipea，其中et3n和dipea是优选的，且dipea是特别优选的。

29、在一个实施方案中，通过将碱和直接从步骤1)收集的do3a三叔丁酯1a的有机溶液加入从步骤2)收集的化合物2的溶液中进行缩合反应，以产生包含式3的缩合产物在有机溶剂混合物中的有机粗溶液。然后，将有机粗制物纯化，导致在水/有机溶剂混合物中获得纯化产物，并且任何有机溶剂的任选的最终蒸馏允许在水性溶剂或水性溶剂混合物中获得式3的受保护的配体，其可原样用在该方法的下一步中，无需分离和/或进一步纯化受保护的配体本身。

30、该方法的步骤4)基本上包含从式3的受保护的配体除去羧基保护基团，以产生式4的相应游离配体的水性溶液或水性混合物。通过叔丁基保护基团的水解进行的脱保护可以在酸性和碱性条件下通过使用相关领域技术人员已知的反应物和条件来进行。在一个实施方案中，通过酸化从该方法的步骤3)直接收集的受保护的配体的水性溶液或水性混合物来进行脱保护，以得到式4的游离配体的酸性溶液。所述酸化优选地通过加入酸(例如选自hcl、h2so4和h3po4)来进行。包含具有单个负电荷的抗衡离子的无机酸，诸如hcl、hbr等，是特别优选的。在一个优选的实施方案中，通过使用hcl进行脱保护。在一个特别优选的实施方案中，通过加热和/或维持酸性反应混合物的温度至高于40℃、优选高于40℃且至多60℃、更优选在45至55℃范围内的温度进行脱保护。然后，酸性溶液的中和、随后的纯化和所得混合物的部分浓缩导致收集配体4的水性溶液或水性混合物，其原样用于络合步骤中，无需分离。

31、步骤5)包含所述配体与摩尔过量的钆金属离子的络合，得到期望的二聚体络合物5。所述络合反应可以方便地通过将合适的gd(iii)衍生物、特别是氧化物诸如gd2o3或可溶性钆盐添加至所述配体的溶液中来进行。在一个实施方案中，通过将可溶性钆盐gdcl3添加至从该方法的步骤4)直接收集的配体溶液中来进行络合反应。

32、步骤6)包含沉淀存在于式5的二聚体络合物的溶液中的游离钆金属离子。这些游离离子的存在是因为它们在前一步骤中已经以摩尔过量添加，并且可能是因为并非所有在前一步骤中添加的钆都与配体4反应以形成期望的二聚体络合物5。通过添加沉淀剂以沉淀作为不溶性钆盐的游离钆金属离子的一部分来进行沉淀步骤6)。优选的沉淀剂选自磷酸盐(po43-)、磷酸一氢盐(hpo42-)、磷酸二氢盐(h2po4-)、正磷酸(h3po4)、草酸盐(c2o42-)、草酸氢盐(hc2o4-)和草酸(h2c2o4)。在一个优选的方面，相对于1摩尔量的二聚体络合物5，所述沉淀剂的添加量为至少1.1摩尔，优选1.1至5摩尔的量。在进一步优选的方面，在根据步骤6)添加沉淀剂期间和/或之后，将ph调节至和/或维持高于4.5，优选高于4.7，并且可能低于10.0，优选低于9.0。在进一步优选的方面，在沉淀不溶性钆盐之后，提供除去例如过滤所得溶液以从溶液中除去不溶性钆盐的步骤，由此将不溶性钆盐从这样的溶液中分离。

33、然后可以将所得过滤的混合物进一步纯化(通过进一步纯化步骤)并浓缩以得到具有期望纯度的期望的二聚体络合物5的溶液。

34、步骤7)包含最终分离期望的钆络合物5。该步骤可以根据已知的程序方便地进行。在一个实施方案中，将从步骤5)收集的纯化络合物的溶液喷雾干燥以产生作为白色固体的期望产物，其满足所需的纯度规格。