抗NKG2A抗体和组合物的制作方法

背景技术：

1、nkg2蛋白为c型凝集素受体，其在细胞表面与cd94二聚化。nkg2a是该家族的抑制性成员，在自然杀伤(nk)细胞和cd8+t细胞亚群上表达。

2、nkg2a/cd94异二聚体与非经典mhc i类分子hla-e的结合导致nkg2a胞质尾部免疫受体酪氨酸基抑制基序(itim)的磷酸化，导致抑制性信号传递以及随后的nk细胞和t细胞活化被抑制。

3、hla-e在许多实体瘤和血液癌症的细胞上表达。通过过表达hla-e，癌细胞可以增强nkg2a/cd94/hla-e复合物的抑制性信号转导，从而获得对nk细胞和t细胞的细胞毒性活性的保护，导致患者预后较差。

4、鉴于nkg2a在癌症中的作用，需要新的和改进的靶向nkg2a的抗癌疗法。

技术实现思路

1、本发明提供了可增强nk细胞和t细胞活化的抗nkg2a抗体。该抗体可用于刺激有需要的患者的免疫反应，例如患有癌症或免疫缺陷的患者。还提供了包含一种或多种这些抗体的药物组合物，以及抗体和药物组合物用于治疗癌症的用途。本文所述的抗体和组合物可用于治疗患者癌症的方法中；可用于制造治疗患者癌症的药物；或者可用于治疗患者的癌症。与目前可获得的对此类癌症的治疗(包括抗体治疗)相比，预期本文所述的抗体和组合物可单独或与另一种癌症治疗剂组合提供优异的临床反应。

2、在一些实施方案中，本发明提供了一种抗nkg2a抗体或其抗原结合部分，其与抗体24208、23765、23686、23566、23925或24135竞争或交叉竞争结合，或结合人nkg2a的相同表位。在某些实施方案中，抗nkg2a抗体或抗原结合部分由所述抗体的六个cdr、重链和轻链可变结构域或重链和轻链的氨基酸序列定义。

3、在一些实施方案中，本发明提供了一种抗nkg2a抗体或其抗原结合部分，其中

4、a)所述抗体的重链包含：

5、i)重链互补决定区(h-cdr)1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：5-7；

6、ii)重链可变结构域(vh)，其包含与氨基酸序列seq id no：3具有至少90％同一性的氨基酸序列；

7、iii)vh，其包含氨基酸序列seq id no：3；或

8、iv)重链(hc)，其包含氨基酸序列seq id no：3和61；和

9、b)所述抗体的轻链包含：

10、i)轻链互补决定区(l-cdr)1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：8-10；

11、ii)轻链可变结构域(vl)，其包含与氨基酸序列seq id no：4具有至少90％同一性的氨基酸序列；

12、iii)vl，其包含氨基酸序列seq id no：4；或

13、iv)轻链(lc)，其包含氨基酸序列seq id no：4和62。

14、在一些实施方案中，本发明提供了一种抗nkg2a抗体或其抗原结合部分，其中

15、a)所述抗体的重链包含：

16、i)h-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：15-17；

17、ii)vh，其包含与氨基酸序列seq id no：13具有至少90％同一性的氨基酸序列；

18、iii)vh，其包含氨基酸序列seq id no：13；或

19、iv)hc，其包含氨基酸序列seq id no：13和61；和

20、b)所述抗体的轻链包含：

21、i)l-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：18-20；

22、ii)vl，其包含与氨基酸序列seq id no：14具有至少90％同一性的氨基酸序列；

23、iii)vl，其包含氨基酸序列seq id no：14；或

24、iv)lc，其包含氨基酸序列seq id no：14和62。

25、在一些实施方案中，本发明提供了一种抗nkg2a抗体或其抗原结合部分，其中

26、a)所述抗体的重链包含：

27、i)h-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：25-27；

28、ii)vh，其包含与氨基酸序列seq id no：23具有至少90％同一性的氨基酸序列；

29、iii)vh，其包含氨基酸序列seq id no：23；或

30、iv)hc，其包含氨基酸序列seq id no：23和61；和

31、b)所述抗体的轻链包含：

32、i)l-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：28-30；

33、ii)vl，其包含与氨基酸序列seq id no：24具有至少90％同一性的氨基

34、酸序列；

35、iii)vl，其包含氨基酸序列seq id no：24；或

36、iv)lc，其包含氨基酸序列seq id no：24和62。

37、在一些实施方案中，本发明提供了一种抗nkg2a抗体或其抗原结合部分，其中

38、a)所述抗体的重链包含：

39、i)h-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：35-37；

40、ii)vh，其包含与氨基酸序列seq id no：33具有至少90％同一性的氨基

41、酸序列；

42、iii)vh，其包含氨基酸序列seq id no：33；或

43、iv)hc，其包含氨基酸序列seq id no：33和61；和

44、b)所述抗体的轻链包含：

45、i)l-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：38-40；

46、ii)vl，其包含与氨基酸序列seq id no：34具有至少90％同一性的氨基酸序列；

47、iii)vl，其包含氨基酸序列seq id no：34；或

48、iv)lc，其包含氨基酸序列seq id no：34和62。

49、在一些实施方案中，本发明提供了一种抗nkg2a抗体或其抗原结合部分，其中

50、a)所述抗体的重链包含：

51、i)h-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：45-47；

52、ii)vh，其包含与氨基酸序列seq id no：43具有至少90％同一性的氨基

53、酸序列；

54、iii)vh，其包含氨基酸序列seq id no：43；或

55、iv)hc，其包含氨基酸序列seq id no：43和61；和

56、b)所述抗体的轻链包含：

57、i)l-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：48-50；

58、ii)vl，其包含与氨基酸序列seq id no：44具有至少90％同一性的氨基酸序列；

59、iii)vl，其包含氨基酸序列seq id no：44；或

60、iv)lc，其包含氨基酸序列seq id no：44和62。

61、在一些实施方案中，本发明提供了一种抗nkg2a抗体或其抗原结合部分，其中

62、a)所述抗体的重链包含：

63、i)h-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：55-57；

64、ii)vh，其包含与氨基酸序列seq id no：53具有至少90％同一性的氨基

65、酸序列；

66、iii)vh，其包含氨基酸序列seq id no：53；或

67、iv)hc，其包含氨基酸序列seq id no：53和61：和

68、b)所述抗体的轻链包含：

69、i)l-cdr-1-3，其分别包含氨基酸序列seq id no：58-60；

70、ii)vl，其包含与氨基酸序列seq id no：54具有至少90％同一性的氨基

71、酸序列；

72、iii)vl，其包含氨基酸序列seq id no：54；或

73、iv)lc，其包含氨基酸序列seq id no：54和62。

74、本发明还提供了分离的核酸分子、载体和宿主细胞，其包含编码本文所述的抗nkg2a抗体或抗原结合部分的重链或其抗原结合部分、轻链或其抗原结合部分、或两者的核苷酸序列。此外，本发明提供了通过培养所述宿主细胞来产生本文所述的抗nkg2a抗体或抗原结合部分的方法，以及通过混合本文所述的抗体或抗原结合部分来产生抗体组合物的方法。

75、本发明的其他特征、目的和优点在下面的详述中是显而易见的。然而，应当理解，详描述虽然指示了本发明的实施方案和方面，但仅作为说明而非限制的方式而给出。根据详述，本领域技术人员将清楚本发明范围内的各种变化和修改。