异吲哚啉酮类化合物及其用途的制作方法

本技术属于医药领域。本发明提供如结构式(i)所示的异吲哚啉酮化合物或其药学上可接受的盐，以及其在治疗增生性疾病中的用途。本发明还提供药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其盐，和药学上可接受的载体。

背景技术：

1、酪蛋白激酶1alpha(ck1α)由基因csnk1a1编码，是ck1激酶家族中普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。ck1α参与调节细胞的多种生理病理过程，通过不同的信号转导途径协调生命的有序进行(jiang等人，cell common signal(2018)16:23)。例如，ck1α是wnt/β-catenin通路的关键调控因子，直接磷酸化β-catenin的ser45位点，继而通过蛋白酶体将其降解(liu等人，cell(2002)108:837-847)。ck1α也通过调节mdm2/mdmx e3连接酶复合物的活性来调节肿瘤抑制因子p53蛋白的稳定性(huart等人，j biol chem(2009)284:32384-94；wu等人，mol cell biol(2012)32:4821-4832)。据报道，ck1α在多种人类癌症中过表达，然而，ck1α在各种肿瘤发展中所扮演的确切角色未被明确阐明(richter等人，bmc cancer(2018)18:140)。癌症依赖性图谱(depmap)计划显示，通过规律间隔成簇短回文重复序列(crispr)/cas9-介导的基因敲除或短发夹rna(shrna)-介导的基因敲减导致的ck1α失活能显著降低多种癌症类型的许多癌细胞系的增殖和/或存活(tsherniak等人，cell(2017)170:564-576；behan等人，nature(2019)568:511-516)。此外，使用shrna基因敲减或d4476(一种ck1α激酶抑制剂)抑制ck1α可有效抑制小鼠mll-af9白血病的发展，同时对正常造血干细胞(hspcs)的影响较小(jaras等人，j exp medical,2014,211(4):605-612)。总的来说，这些数据表明ck1α是血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤适应症的潜在治疗靶点。

2、ck1α是来那度胺已知的新底物，来那度胺是fda批准的治疗人类多发性骨髓瘤和伴有5q缺失(del(5q)mds)低风险骨髓增生异常综合征的药物(kronke等人，nature(2015)523:183-188)。来那度胺作为一种分子胶蛋白降解剂，能通过改变cul4/ddb1/crbn/rbx1e3连接酶复合物的选择性而募集ck1α，并导致其多泛素化和蛋白酶体降解。然而，除了ck1α，来那度胺还能诱导许多其他新底物的降解，包括ikaros、aiolos、zfp91和sall4(kronke等人，science(2014)343(6168):301-305；lu等人，science(2014)343(6168):305-309；matyskiela等人，nat chem biol(2018)14(10):981-987；an等人，nat commun(2017)8:15398)。迄今为止，用于治疗癌症和其他人类疾病的ck1α-选择性分子胶降解剂尚未被成功开发。

3、gspt1又称erf3a(真核释放因子3a)，是结合并激活erf1以介导终止密码子识别和翻译核糖体促新生蛋白释放的关键翻译终止因子(zhouravleva等人，embo j(1995)14(16):4065-4072)。据报道，一些基于crbn的分子胶降解剂，包括cc-885和cc-90009，可以降解gspt1，从而在急性髓性白血病(aml)中产生抗肿瘤疗效(matyskiela等人，nature(2016)535:252-257；surka等人，blood(2021)137(5):661-677)。然而，cc-90009诱导的gspt1降解在aml患者中会引发严重的在靶毒性，包括低钙血症、低血压和高胆红素血症(uy等人，blood(2019)134(supplement_1):232)。因此，在开发下一代ck1α选择性分子胶降解剂时，应避免gspt1的脱靶降解，使其能够成为耐受性更好和毒性更低的治疗药物。此外，由于所有已知类别的基于cereblon的分子胶降解剂都不能通过其化学结构明显地预测gspt1活性，因此在开发过程中应仔细分析和监测gspt1的降解活性。

技术实现思路

1、本发明的第一实施方式涉及如结构式(i)所示的化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

4、本发明的另一实施方式涉及如结构式(ii)所示的化合物：

5、

6、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

7、本发明的另一实施方式涉及如结构式(iii)所示的化合物：

8、

9、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

10、本发明的另一实施方式涉及如结构式(iv)所示的化合物：

11、

12、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

13、本发明的另一实施方式涉及如结构式(v)所示的化合物：

14、

15、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。本发明的另一实施方式涉及如结构式(vi)所示的化合物：

16、

17、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。本发明的另一实施方式涉及如结构式(vii)所示的化合物：

18、

19、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。本发明的另一实施方式涉及如结构式(viii)所示的化合物：

20、

21、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。本发明的另一实施方式涉及如结构式(ix)所示的化合物：

22、

23、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

24、本发明的另一实施方式涉及如结构式(x)所示的化合物:

25、

26、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

27、本发明的另一实施方式涉及如结构式(xi)所示的化合物:

28、

29、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

30、本发明的另一实施方式涉及如结构式(xii)所示的化合物:

31、

32、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

33、本发明的另一实施方式涉及如结构式(xiii)所示的化合物：

34、

35、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

36、本发明的另一实施方式涉及如结构式(xiv)所示的化合物：

37、

38、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

39、本发明的另一实施方式涉及如结构式(xv)所示的化合物：

40、

41、或其药学上可接受的盐，其中变量如本公开所定义和描述。

42、本发明的另一实施方式涉及药物组合物，其包括药学上可接受的载体或稀释剂和本公开所述的化合物或其药学上可接受的盐。所述药物组合物用于治疗，例如治疗受试者中的增殖性疾病。