作为RSV感染症的治疗及/或预防用医药的经杂环烷基取代的聚杂唑衍生物的制作方法

背景技术：

1、本专利申请主张基于日本专利申请第2021-106034号(2021年6月25日申请)的巴黎条约的优先权及利益，并通过引用将上述申请中记载的全部内容并入本说明书中。

2、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,rsv)是一种呼吸道传染病，其存在于世界各地，无地区或气候偏向，反复大流行后消退。据说近100％的儿童在2岁前都会被感染，由于感染机会较多，因此被认为是比新生儿流感死亡率更高的传染病。事实上，rsv由于尚无有效的治疗药，全球每年的病例数约为3000万人，死亡人数约为10万人。近年来，诊断技术的进步使得高精度地识别rsv感染症成为可能，因此迫切需要开发有效的治疗药(非专利文献1)。

3、目前，美国批准用于治疗严重rsv感染症患者的治疗药virazole(注册商标)(ribavirin for inhalation solution,usp)的临床疗效尚不明确，且存在致畸性等副作用问题(非专利文献2)。另外，其作用机制也不明确(非专利文献3)。另一方面，2001年，针对rsv表面蛋白的单克隆抗体医药synagis(注册商标)(palivizumab)在日本也获得批准，但从疫情开始流行前到流行期间的大约半年时间内，每月都需要肌肉注射，给患者造成较大负担，而且因为是生物医药品所以被视为是高价药，保险覆盖范围也仅限于特别容易患重症的高危儿童(非专利文献4、5)。

4、现有技术文献

5、非专利文献

6、非专利文献1：barr,r.；green,c.a.；sande,c.j.；drysdale,s.b.respiratorysyncytial virus：diagnosis,prevention and management,ther.adv.infectiousdis.2019,6,1-9.

7、非专利文献2：domachowske,j.b.；anderson,e.j.；goldstein,m.the future ofrespiratory syncytiai virus disease prevention and treatment,infect.dis.ther.2021,10,s47-s60.

8、非专利文献3：aljabr,w.；touzelet,0.；pollakis,g.；wu,w.；munday,d.c.；hughes,m.；hertz-fowler,c.；kenny,j.；fearns,r.；barr,j.n.；matthews,d.a.；hiscox,j.a.investigating the influence of ribavirin on human respiratory syncytiaivirus rna synthesis by using a high-resolution transcriptome sequencingapproach,j.virol.2015,90,4876-4888.

9、非专利文献4：堤裕幸，帕利珠单抗给药的临床意义，infectious agentssurveillance report(iasr)2018,39,219-220.

10、非专利文献5：冈田贤司，水野美穂子，森内浩幸，楠田聪森冈一朗，森雅亮，冈本圭佑，冈田邦之，吉原重美，山岸敬幸，横山诗子，久保田知洋，工藤寿子，高本正稔，伊藤秀一，金森丰，笹原洋二，日本小儿科学会预防接种及感染预防委员会《日本帕利珠单抗使用指南》修订工作组，日本小儿科学会，日本新生儿发育医学会，日本小儿传染病学会，日本小儿呼吸道学会，日本小儿心血管系统学会，日本小儿风湿病学会，日本小儿血癌学会，日本小儿肾病学会，日本小儿外科学会，日本免疫缺陷与自身炎症学会，日本帕利珠单抗使用共识指南日本小儿科学会杂志2019,123,807-813。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、因此，为了寻找新的rsv感染症治疗药，本发明人等从本发明人独立设计、合成的小分子化合物中找到了在细胞实验水平上显示出rsv的生长抑制活性的化合物。通过将这些化合物开发为治疗药，有望拯救每年死于rsv的众多新生儿。

3、解决问题的手段

4、因此，本发明包含以下型态。

5、<化合物>

6、[1]

7、一种化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(i)表示：

8、

9、[式中，y1、y2、y3及x4各自独立地为-o-、-n＝、-s-、-nr1-、或-cr2＝；

10、此处，y1、y2、y3及x4中的至少1个为-n＝或-nr1-；

11、r1为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、或可经取代的c6-10杂芳基；

12、r2为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷硫基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的c6-10芳基，或可经取代的c6-10杂芳基；

13、r5为可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基、未经取代或经取代的羰基、未经取代或经取代的磺酰基、未经取代或经取代的亚磺酰基、未经取代或经取代的酰基、或未经取代或经取代的硫代酰基；

14、r6、r7、r8、r9及r10各自独立地为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素，或

15、r7及r8与其所要键合的碳交联在一起，形成c3-6螺环，

16、r6及r9交联在一起，形成-ch2-或-ch2-ch2-，或

17、r8及r10交联在一起，形成-ch2-或-ch2-ch2-；

18、n为整数1或2；

19、此处，“可经取代”中的取代基选自以下：

20、羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、氨基、脒基氨基、羧基、c6-10芳基、经c1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基、经c1-4烷基取代的c6-10芳基、经羟基取代的c6-10芳基、经卤素取代的c6-10芳基、经c1-4烷氧基取代的c6-10芳基、(可经取代的氨基)-c6-10芳基、c1-4烷氧基羰基、c1-4烷氧基羰基氨基、5～6元杂环烷基、c3-6环烷基、5～10元杂芳基、经(经卤素取代的c1-6烷基)取代的c6-10芳基、及三烷基硅烷氧基、烷基芳基硅烷氧基、三芳基硅烷氧基、或保护基；

21、其中，在由y1、y2、y3及x4构成的芳香族5元环为经苯甲基取代的1,2,3-三唑的情况下，r5不为叔丁氧基羰基]。

22、[2]

23、根据[1]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

24、

25、[式中，y1为-o-、-n＝、-s-、或-nr1-；

26、y2为-o-、-n＝、-nr3-，或-cr2＝；

27、y3为-n＝、-nr4-或-cr18＝；

28、x4为-n＝或-ch＝；

29、此处，y1、y2、y3及x4中的至少1个为-n＝、-nr1-、-nr3-或-nr4-；

30、r1、r3及r4各自独立地为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、或可经取代的c6-10杂芳基；

31、r2及r18各自独立地为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷硫基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的c6-10芳基、或可经取代的c6-10杂芳基]。

32、[3]

33、根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

34、

35、[式中，基团：

36、

37、为由式：

38、

39、表示的基团(此处，r15为可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷硫基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基；

40、r16为可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基)]。

41、[4]

42、根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

43、

44、[式中，基团：

45、

46、为由式：

47、

48、表示的基团(此处，r12及r13各自独立地为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷硫基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基；

49、r17为可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基)]。

50、[5]

51、根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

52、

53、[式中，基团：

54、

55、为由式：

56、

57、表示的基团(此处，r12及r13各自独立地为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷硫基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基)]。

58、[6]

59、根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

60、

61、[式中，基团：

62、

63、为由式：

64、

65、表示的基团(此处，r12及r13各自独立地为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷硫基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基)]。

66、[7]

67、根据[6]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中基团：

68、

69、为由式：

70、

71、表示的基团(此处，r13为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基、可经取代的c1-6烷硫基、可经取代的c1-6烷基氨基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基)。

72、[8]

73、根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

74、

75、[式中，基团：

76、

77、为由式：

78、

79、表示的基团(此处，r为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；

80、r5为可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；

81、n为整数1或2)]。

82、[8-2]

83、根据[3]至[7]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

84、

85、[式中，基团：

86、

87、为由式：

88、

89、表示的基团(此处，r为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；

90、r5为可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；

91、n为整数1或2)]。

92、[9]

93、根据[8]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

94、

95、[式中，基团：

96、

97、为由式：

98、

99、表示的基团(此处，r为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；

100、r5为可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；

101、q为整数1～4)]。

102、[9-2]

103、根据[1]至[7]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(i)表示：

104、

105、[式中，基团：

106、

107、为由式：

108、

109、表示的基团(此处，r为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；

110、r5为可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；

111、q为整数1～4)]。

112、[10]

113、根据[9]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中基团：

114、

115、为由式：

116、

117、表示的基团(此处，r为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；

118、r5为可经取代的磺酰基)。

119、[10-2]

120、根据[1]至[7]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中基团：

121、

122、为由式：

123、

124、表示的基团(此处，r为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；

125、r5为可经取代的磺酰基)。

126、[11]

127、根据[7]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式表示：

128、

129、[式中，r13为由式：

130、

131、表示的基团(此处，z为氢、氨基、二甲氨基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基)；

132、n为整数1～5；

133、r7为由式：

134、

135、表示的基团(此处，x为氢、氨基、卤素、羟基、甲氧基、或可经取代的c1-4烷基)；

136、r11为甲基或由式：

137、

138、表示的基团(此处，r14各自独立地为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；

139、r19为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的羰基、羟基、烷氧基、或烷氧基甲基；

140、z与上述含义相同)]。

141、[11-2]

142、根据[8]至[10-2]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式表示：

143、

144、[式中，r13为由式：

145、

146、表示的基团(此处，z为氢、氨基、二甲氨基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c1-6烷氧基)；

147、n为整数1～5；

148、r7为由式：

149、

150、表示的基团(此处，x为氢、氨基、卤素、羟基、甲氧基、或可经取代的c1-4烷基)；

151、r11为甲基或由式：

152、

153、表示的基团(此处，r14各自独立地为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的c6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；

154、r19为氢、可经取代的c1-6烷基、可经取代的c6-10芳基、可经取代的羰基、羟基、烷氧基、或烷氧基甲基；

155、z与上述含义相同)]。

156、<医药组合物>

157、[12]

158、一种医药组合物，其含有如[1]至[11]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐。

159、[13]

160、根据[12]所述的医药组合物，其用于治疗或预防rsv感染。

161、发明的效果

162、根据本发明，提供一种有望对rsv感染症具有良好治疗效果的小分子化合物。该化合物是一种廉价、稳定的小分子医药品，因此在包括发展中国家在内的各国都可以广泛使用，预计将在公共卫生方面产生重大的连锁效应，其与目前的rsv感染症预防药(生物医药品)截然不同。