新型抗SIRPA抗体的制作方法

本公开总体上涉及新型抗sirpα抗体。

背景技术：

1、信号调节蛋白α(sirpα)是主要在骨髓细胞和树突细胞上表达的抑制性受体。除了sirpα之外，sirp家族还包括其它几种跨膜糖蛋白，包括sirpβ和sirpγ。sirp家族的每个成员都包括3个类似的胞外ig样结构域，其中跨膜结构域和胞质结构域不同。cd47是广泛表达的跨膜糖蛋白，具有胞外n端igv结构域、五个跨膜结构域和短的c端胞内尾。cd47充当sirpα的细胞配体。cd47与sirpα的结合传递了“不要吃我(don’t eat me)”信号以抑制吞噬作用，并且阻断cd47介导的sirpα在吞噬细胞上的连接可以引起携带“吃我(eat me)”信号的活细胞的去除。肿瘤细胞经常过度表达cd47以逃避巨噬细胞介导的破坏。已证明cd47与sirpα的相互作用参与了巨噬细胞介导的吞噬作用的调节(takenaka等人,《自然免疫学(natureimmunol.)》,8(12):1313-1323,2007)。在各种临床前模型中，阻断cd47与sirpα相互作用的疗法刺激了体外癌细胞的吞噬作用和体内抗肿瘤免疫应答。目前，多种靶向cd47的药剂(抗cd47抗体和sirpα融合蛋白)已进行至临床试验。然而，这些药剂与溶血性贫血和血小板减少症相关。除了安全问题之外，cd47的普遍表达还可能引起抗原沉默，这导致效力降低。

2、仍然需要新型抗sirpα抗体。

技术实现思路

1、在整个本公开中，本文使用的冠词“一个(种)(a/an)”和“所述(the)”是指冠词的语法宾语中的一个(种)或多于一个(种)(即，至少一个(种))。举例来说，“一种抗体”意指一种抗体或多于一种抗体。

2、在一方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段能够与人sirpα特异性结合，所述抗体或其抗原结合片段包括重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包括hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区包括lcdr1、lcdr2和lcdr3，其中

3、a)所述hcdr1包括dyyms(seq id no:1)的氨基酸序列，和/或

4、所述hcdr2包括fikneangyttessasvkg(seq id no:2)的氨基酸序列，和/或

5、所述hcdr3包括ydyygsnynwyfda(seq id no:3)的氨基酸序列，和/或

6、所述lcdr1包括kasqnvrtava(seq id no:4)的氨基酸序列，和/或

7、所述lcdr2包括laskrht(seq id no:5)的氨基酸序列，和/或

8、所述lcdr3包括lqhwihplt(seq id no:6)的氨基酸序列，

9、b)所述hcdr1包括x1yymh(seq id no:18)的氨基酸序列，和/或

10、所述hcdr2包括ridpedx2ex3kyapkfqg(seq id no:19)的氨基酸序列，和/或

11、所述hcdr3包括gx18x4x5y(seq id no:20)的氨基酸序列，和/或

12、所述lcdr1包括sasssvsssyly(seq id no:10)的氨基酸序列，和/或

13、所述lcdr2包括stsnlas(seq id no:11)的氨基酸序列，和/或

14、所述lcdr3包括x6qwssypyt(seq id no:21)的氨基酸序列，

15、c)所述hcdr1包括tygms(seq id no:22)的氨基酸序列，和/或

16、所述hcdr2包括wintysgvx19tx7addfx8g(seq id no:38)的氨基酸序列，和/或

17、所述hcdr3包括dphx9ygx10spawfx11y(seq id no:39)的氨基酸序列，和/或

18、所述lcdr1包括x12asqx13vgix14va(seq id no:40)的氨基酸序列，和/或

19、所述lcdr2包括sasnrx15t(seq id no:41)的氨基酸序列，和/或

20、所述lcdr3包括qqysx16ypx17t(seq id no:42)的氨基酸序列，

21、d)所述hcdr1包括eyvls(seq id no:43)的氨基酸序列，和/或

22、所述hcdr2包括eiypgtittyynekfkg(seq id no:44)的氨基酸序列，和/或

23、所述hcdr3包括fydydggwfay(seq id no:45)的氨基酸序列，和/或

24、所述lcdr1包括sasssvsssdlh(seq id no:46)的氨基酸序列，和/或

25、所述lcdr2包括gtsnlas(seq id no:47)的氨基酸序列，和/或

26、所述lcdr3包括qqwsgypwt(seq id no:48)的氨基酸序列，

27、其中x1是a或d；x2是g或a；x3是t或s；x4是l或y；x5是e或a；x6是y或h；x7是y或c；x8是k或q；x9是y或s；x10是n或t或s；x11是p或a或v；x12是e或k；x13是n或i；x14是s或a；x15是y或f；x16是s或t或a；x17是f或l；x18是s或不存在；x19是s或p。

28、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段包括：

29、a)所述hcdr1包括x1yymh(seq id no:18)的氨基酸序列，和/或

30、b)所述hcdr2包括ridpedx2ex3kyapkfqg(seq id no:19)的氨基酸序列，和/或

31、c)所述hcdr3包括gx18x4x5y(seq id no:20)的氨基酸序列，和/或

32、d)所述lcdr1包括sasssvsssyly(seq id no:10)的氨基酸序列，和/或

33、e)所述lcdr2包括stsnlas(seq id no:11)的氨基酸序列，和/或

34、f)所述lcdr3包括x6qwssypyt(seq id no:21)的氨基酸序列，

35、其中x1是a或d；x2是g或a；x3是t或s；x4是l或y；x5是e或a；x6是y或h；并且x18是s或不存在。

36、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段包括：

37、a)所述hcdr1包括ayymh(seq id no:7)或dyymh(seq id no:13)的氨基酸序列，和/或

38、b)所述hcdr2包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：ridpedgeskyapkfqg(seqid no:8)、ridpedgetkyapkfqg(seq id no:14)和ridpedaetkyapkfqg(seq id no:17)，和/或

39、c)所述hcdr3包括gsyey(seq id no:9)或glay(seq id no:15)的氨基酸序列，和/或

40、d)所述lcdr1包括sasssvsssyly(seq id no:10)的氨基酸序列，和/或

41、e)所述lcdr2包括stsnlas(seq id no:11)的氨基酸序列，和/或

42、f)所述lcdr3包括yqwssypyt(seq id no:12)或hqwssypyt(seq id no:16)的氨基酸序列。

43、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段包括：

44、a)所述hcdr1包括tygms(seq id no:22)的氨基酸序列，和/或

45、b)所述hcdr2包括wintysgvx19tx7addfx8g(seq id no:38)的氨基酸序列，和/或

46、c)所述hcdr3包括dphx9ygx10spawfx11y(seq id no:39)的氨基酸序列，和/或

47、d)所述lcdr1包括x12asqx13vgix14va(seq id no:40)的氨基酸序列，和/或

48、e)所述lcdr2包括sasnrx15t(seq id no:41)的氨基酸序列，和/或

49、f)所述lcdr3包括qqysx16ypx17t(seq id no:42)的氨基酸序列，

50、其中x7是y或c；x8是k或q；x9是y或s；x10是n或t或s；x11是p或a或v；x12是e或k；x13是n或i；x14是s或a；x15是y或f；x16是s或t或a；x17是f或l；并且x19是s或p。

51、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段包括：

52、a)所述hcdr1包括tygms(seq id no:22)的氨基酸序列，和/或

53、b)所述hcdr2包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：wintysgvstcaddfkg(seqid no:23)、wintysgvptyaddfqg(seq id no:28)和wintysgvptyaddfkg(seq id no:33)，和/或

54、c)所述hcdr3包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：dphsygnspawfpy(seq idno:24)、dphyygtspawfay(seq id no:29)和dphyygsspawfvy(seq id no:34)，和/或

55、d)所述lcdr1包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：kasqnvgisva(seq id no:25)、kasqivgiava(seq id no:30)和easqivgiava(seq id no:35)，和/或

56、e)所述lcdr2包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：sasnryt(seq id no:26)和sasnrft(seq id no:31)，和/或

57、f)所述lcdr3包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：qqyssyplt(seq id no:27)、qqystypft(seq id no:32)和qqysaypft(seq id no:37)。

58、在某些实施方式中，所述重链可变区包括：

59、a)包括seq id no:1的序列的hcdr1、包括seq id no:2的序列的hcdr2和包括seqid no:3的序列的hcdr3；或

60、b)包括seq id no:7的序列的hcdr1、包括seq id no:8的序列的hcdr2和包括seqid no:9的序列的hcdr3；或

61、c)包括seq id no:13的序列的hcdr1、包括seq id no:14或seq id no:17的序列的hcdr2和包括seq id no:15的序列的hcdr3；或

62、d)包括seq id no:22的序列的hcdr1、包括seq id no:23的序列的hcdr2和包括seq id no:24的序列的hcdr3；或

63、e)包括seq id no:22的序列的hcdr1、包括seq id no:28的序列的hcdr2和包括seq id no:29的序列的hcdr3；或

64、f)包括seq id no:22的序列的hcdr1、包括seq id no:33的序列的hcdr2和包括seq id no:34的序列的hcdr3；或

65、g)包括seq id no:43的序列的hcdr1、包括seq id no:44的序列的hcdr2和包括seq id no:45的序列的hcdr3。

66、在某些实施方式中，所述轻链可变区包括：

67、a)包括seq id no:4的序列的lcdr1、包括seq id no:5的序列的lcdr2和包括seqid no:6的序列的lcdr3；或

68、b)包括seq id no:10的序列的lcdr1、包括seq id no:11的序列的lcdr2和包括seq id no:12的序列的lcdr3；或

69、c)包括seq id no:10的序列的lcdr1、包括seq id no:11的序列的lcdr2和包括seq id no:16的序列的lcdr3；或

70、d)包括seq id no:25的序列的lcdr1、包括seq id no:26的序列的lcdr2和包括seq id no:27的序列的lcdr3；或

71、e)包括seq id no:30的序列的lcdr1、包括seq id no:31的序列的lcdr2和包括seq id no:32的序列的lcdr3；或

72、f)包括seq id no:35的序列的lcdr1、包括seq id no:26的序列的lcdr2和包括seq id no:37的序列的lcdr3；或

73、g)包括seq id no:46的序列的lcdr1、包括seq id no:47的序列的lcdr2和包括seq id no:48的序列的lcdr3。

74、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段包括：

75、a)包括seq id no:1的序列的hcdr1、包括seq id no:2的序列的hcdr2以及包括seq id no:3的序列的hcdr3、包括seq id no:4的序列的lcdr1、包括seq id no:5的序列的lcdr2以及包括seq id no:6的序列的lcdr3；或

76、b)包括seq id no:7的序列的hcdr1、包括seq id no:8的序列的hcdr2以及包括seq id no:9的序列的hcdr3、包括seq id no:10的序列的lcdr1、包括seq id no:11的序列的lcdr2以及包括seq id no:12的序列的lcdr3；或

77、c)包括seq id no:13的序列的hcdr1、包括seq id no:14或seq id no:17的序列的hcdr2以及包括seq id no:15的序列的hcdr3、包括seq id no:10的序列的lcdr1、包括seq id no:11的序列的lcdr2以及包括seq id no:16的序列的lcdr3；或

78、d)包括seq id no:22的序列的hcdr1、包括seq id no:23的序列的hcdr2以及包括seq id no:24的序列的hcdr3、包括seq id no:25的序列的lcdr1、包括seq id no:26的序列的lcdr2以及包括seq id no:27的序列的lcdr3；或

79、e)包括seq id no:22的序列的hcdr1、包括seq id no:28的序列的hcdr2以及包括seq id no:29的序列的hcdr3、包括seq id no:30的序列的lcdr1、包括seq id no:31的序列的lcdr2以及包括seq id no:32的序列的lcdr3；或

80、f)包括seq id no:22的序列的hcdr1、包括seq id no:33的序列的hcdr2以及包括seq id no:34的序列的hcdr3、包括seq id no:35的序列的lcdr1、包括seq id no:26的序列的lcdr2以及包括seq id no:37的序列的lcdr3；或

81、g)包括seq id no:43的序列的hcdr1、包括seq id no:44的序列的hcdr2以及包括seq id no:45的序列的hcdr3、包括seq id no:46的序列的lcdr1、包括seq id no:47的序列的lcdr2以及包括seq id no:48的序列的lcdr3。

82、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段进一步包括重链hfr1、hfr2、hfr3和hfr4中的一者或多者和/或轻链lfr1、lfr2、lfr3和lfr4中的一者或多者，其中：

83、a)所述hfr1包括evqlvqsgaevkkpgatvkisckx20sgfnik(seq id no:84)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

84、b)所述hfr2包括wvqqapgkglewig(seq id no:74)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

85、c)所述hfr3序列包括rvtitadtstx21taymelsslrsedtavyycdr(seq id no:85)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

86、d)所述hfr4包括wgqgtlvtvss(seq id no:76)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

87、e)所述lfr1包括eivltqspatlslspgeratlsc(seq id no:77)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

88、f)所述lfr2包括wyqqkpgqapklwiy(seq id no:78)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

89、g)所述lfr3包括giparfsgsgsgtdx22tltisslepedfavyyc(seq id no:86)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

90、h)所述lfr4包括fgqgtkleik(seq id no:80)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，

91、其中x20是a或v；x21是n或d；x22是y或f。

92、在某些实施方式中，

93、a)所述hfr1包括evqlvqsgaevkkpgatvkisckasgfnik(seq id no:83)或evqlvqsgaevkkpgatvkisckvsgfnik(seq id no:73)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

94、b)所述hfr2包括wvqqapgkglewig(seq id no:74)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

95、c)所述hfr3序列包括rvtitadtstntaymelsslrsedtavyycdr(seq id no:75)或rvtitadtstdtaymelsslrsedtavyycdr(seq id no:82)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

96、d)所述hfr4包括wgqgtlvtvss(seq id no:76)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

97、e)所述lfr1包括eivltqspatlslspgeratlsc(seq id no:77)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

98、f)所述lfr2包括wyqqkpgqapklwiy(seq id no:78)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

99、g)所述lfr3包括giparfsgsgsgtdytltisslepedfavyyc(seq id no:79)或giparfsgsgsgtdftltisslepedfavyyc(seq id no:81)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列，和/或

100、h)所述lfr4包括fgqgtkleik(seq id no:80)或与其具有至少80％序列同一性的同源序列。

101、在某些实施方式中，所述重链可变区包括选自由seq id no:63、seq id no:65和seq id no:67组成的组的序列以及与其具有至少80％序列同一性但仍保留对人sirpα的特异性结合亲和力的同源序列。

102、在某些实施方式中，所述轻链可变区包括选自由seq id no:64和seq id no:66组成的组的序列以及与其具有至少80％序列同一性但仍保留对人sirpα的特异性结合亲和力的同源序列。

103、在某些实施方式中，

104、a)所述重链可变区包括seq id no:49的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:50的序列；或

105、b)所述重链可变区包括seq id no:51的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:52的序列；或

106、c)所述重链可变区包括seq id no:53的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:54的序列；或

107、d)所述重链可变区包括seq id no:55的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:56的序列；或

108、e)所述重链可变区包括seq id no:57的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:58的序列；或

109、f)所述重链可变区包括seq id no:59的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:60的序列；或

110、g)所述重链可变区包括seq id no:61的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:62的序列；或

111、h)所述重链可变区包括seq id no:63的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:64的序列；或

112、i)所述重链可变区包括seq id no:63的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:66的序列；或

113、j)所述重链可变区包括seq id no:65的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:64的序列；或

114、k)所述重链可变区包括seq id no:67的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:64的序列；或

115、l)所述重链可变区包括seq id no:67的序列，并且所述轻链可变区包括seq idno:66的序列。

116、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段进一步包括一个或多个氨基酸残基取代或修饰，但仍保留对人sirpα的特异性结合亲和力。

117、在某些实施方式中，所述取代或修饰中的至少一个取代或修饰位于所述重链可变区或所述轻链可变区的cdr序列中的一个或多个cdr序列中和/或非cdr序列中的一个或多个非cdr序列中。

118、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段进一步包括fc区，任选地人免疫球蛋白(ig)的fc区，或任选地人igg的fc区。

119、在某些实施方式中，所述fc区源自人igg4。

120、在某些实施方式中，源自人igg4的所述fc区包括s228p突变和/或l235e突变。

121、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段是人源化的。

122、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、重组抗体、嵌合抗体、经标记的抗体、二价抗体、抗独特型抗体或融合蛋白。

123、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段是双功能抗体、fab、fab'、f(ab')2、fd、fv片段、二硫键稳定的fv片段(dsfv)、(dsfv)2、双特异性dsfv(dsfv-dsfv')、二硫键稳定的双功能抗体(ds双功能抗体)、单链抗体分子(scfv)、scfv二聚体(二价双功能抗体)、骆驼化单结构域抗体、纳米抗体、结构域抗体或二价结构域抗体。

124、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段具有选自由以下组成的组的一种或多种特性：

125、a)能够完全阻断sirp-αv1与cd47之间的相互作用；

126、b)能够以通过竞争性elisa所测量的不超过10nm(或不超过5nm)的ic50或以通过竞争性facs所测量的不超过0.6nm(或不超过0.5nm)的ic50阻断sirp-αv1与cd47之间的相互作用；

127、c)能够完全阻断sirp-αv2与cd47之间的相互作用；

128、d)能够以通过竞争性elisa所测量的不超过10nm(或不超过5nm)的ic50或以通过竞争性facs所测量的不超过0.8nm(或不超过0.7nm)的ic50阻断sirp-αv2与cd47之间的相互作用；

129、e)对t细胞的ifnγ分泌、cd4+t细胞增殖或cd8+t细胞增殖没有显著抑制；

130、f)能够阻断cd47介导的shp1募集到sirpα；

131、g)能够增加靶抗体的抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)效应；

132、h)能够与表位结合，所述表位包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：ynqkeghfprvttvsdl(seq id no:36)、sgagtel(seq id no:72)、tnvdpvgesvs(seq id no:87)和tnvdpvgesvsy(seq id no:90)。

133、在另一方面，本公开提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包括包含seq id no:53的序列的重链可变区和包含seq id no:54的序列的轻链可变区的抗体竞争结合于人sirpα。

134、在另一方面，本公开还提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包括包含seq id no:55的序列的重链可变区和包含seq id no:56的序列的轻链可变区的抗体竞争结合于人sirpα。

135、在另一方面，本公开还提供了一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与包括包含seq id no:61的序列的重链可变区和包含seq id no:62的序列的轻链可变区的抗体竞争结合于人sirpα。

136、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段是双特异性的。

137、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段能够与除了sirpα之外的第二抗原特异性结合。

138、在某些实施方式中，所述第二抗原是肿瘤抗原、肿瘤表面抗原、炎性抗原、传染性微生物的抗原。

139、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段能够与sirpα上的第二表位特异性结合。

140、在某些实施方式中，本文所提供的抗体或其抗原结合片段与一个或多个缀合物部分连接。

141、在某些实施方式中，所述缀合物部分包括清除改性剂、化学治疗剂、毒素、放射性同位素、镧系元素、发光标记、荧光标记、酶底物标记、dna烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白结合剂、纯化部分或其它抗癌药物。

142、在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本文所提供的抗体或其抗原结合片段以及一种或多种药学上可接受的载体。

143、在另一方面，本公开还提供了一种分离的多核苷酸，其编码本文所提供的抗体或其抗原结合片段。

144、在另一方面，本公开还提供了一种载体，其包括本文所提供的分离的多核苷酸。

145、在另一方面，本公开还提供了一种宿主细胞，其包括本文所提供的载体。

146、在另一方面，本公开还提供了一种表达本文所提供的抗体或其抗原结合片段的方法，所述方法包括在表达本文所提供的载体的条件下培养本文所提供的宿主细胞。

147、在另一方面，本公开还提供了一种诱导体外吞噬作用的方法，所述方法包括在存在任选地和与靶细胞上的靶抗原特异性结合的靶抗体组合的本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物的情况下，使所述靶细胞与sirpα阳性吞噬细胞样品接触，由此通过所述sirpα阳性吞噬细胞诱导所述靶细胞的吞噬作用。

148、在另一方面，本公开还提供了一种诱导受试者体内靶细胞的吞噬作用的方法，所述方法包括以有效诱导所述靶细胞的吞噬作用的剂量向所述受试者施用任选地和与所述靶细胞上的靶抗原特异性结合的靶抗体组合的本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物。

149、在另一方面，本公开还提供了一种增加受试者体内靶细胞上的靶抗体的抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)效应的方法，所述方法包括：

150、向所述受试者施用与所述靶抗体组合的治疗有效量的本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物，由此增加所述靶细胞上的所述靶抗体的adcp，

151、其中所述靶抗体与在所述靶细胞上表达的靶抗原结合。

152、在另一方面，本公开还提供了一种治疗、预防或缓解受试者的可能受益于诱导的靶细胞的吞噬作用的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用任选地和与所述靶细胞上的靶抗原特异性结合的靶抗体组合的治疗有效量的本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物。

153、在另一方面，本公开还提供了一种治疗、预防或缓解受试者的sirpα相关疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用任选地和与所述靶细胞上的靶抗原特异性结合的靶抗体组合的治疗有效量的本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物。

154、在某些实施方式中，所述靶细胞是cd47表达细胞。

155、在某些实施方式中，所述靶细胞是癌细胞、炎性细胞和/或慢性感染细胞。

156、在某些实施方式中，所述靶抗原是肿瘤抗原、肿瘤表面抗原、炎性抗原、传染性微生物的抗原。

157、在某些实施方式中，所述抗体或其抗原结合片段包括包含seq id no:13的序列的hcdr1、包含seq id no:14或seq id no:17的序列的hcdr2、包含seq id no:15的序列的hcdr3、包含seq id no:10的序列的lcdr1、包含seq id no:11的序列的lcdr2和包含seq idno:16的序列的lcdr3。

158、在某些实施方式中，所述疾病、病症或病状是癌症、实体瘤、慢性感染、炎性疾病、多发性硬化症、自身免疫性疾病、神经系统疾病、脑损伤、神经损伤、红细胞增多症、血色沉着症、创伤、败血性休克、纤维化、动脉粥样硬化、肥胖症、ii型糖尿病、移植功能障碍或关节炎。

159、在某些实施方式中，所述癌症是肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆囊癌、胃癌、肺癌、支气管癌、骨癌、肝和胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、肾盂和输尿管癌、唾液腺癌、小肠癌、尿道癌、膀胱癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、脊柱癌、脑癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、结肠癌、结直肠癌、直肠癌、食道癌、胃肠癌、皮肤癌、前列腺癌、垂体癌、阴道癌、甲状腺癌、喉癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、骨髓增生异常综合征、肉瘤、畸胎瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性髓性白血病(cml)、急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，nhl)、多发性骨髓瘤、t或b细胞淋巴瘤、gi器官间质瘤、软组织肿瘤、肝细胞癌和腺癌。

160、在某些实施方式中，所述癌症是cd47阳性癌。

161、在某些实施方式中，所述受试者是人。

162、在某些实施方式中，所述施用是经口服、经鼻、静脉内、皮下、舌下或肌肉内施用。

163、在某些实施方式中，本文所提供的方法进一步包括施用治疗有效量的另外的治疗剂。

164、在某些实施方式中，所述另外的治疗剂选自由以下组成的组：化学治疗剂、抗癌药物、放疗剂、免疫疗法剂、抗血管生成剂、靶向疗法剂、细胞疗法剂、基因疗法剂、激素疗法剂、抗病毒剂、抗生素、镇痛药、抗氧化剂、金属螯合剂、细胞因子、抗感染剂和抗炎剂。

165、在另一方面，本公开还提供了一种试剂盒，其包括本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物以及与在所述靶细胞上表达的靶抗原结合的靶抗体。

166、在某些实施方式中，所述靶抗原是肿瘤抗原、肿瘤表面抗原或感染原表面抗原。

167、在某些实施方式中，本文所提供的试剂盒进一步包括另外的治疗剂。

168、在另一方面，本公开还提供了一种调节sirpα阳性细胞的sirpα活性的方法，所述方法包括将所述sirpα阳性细胞暴露于本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物。

169、在某些实施方式中，所述细胞是吞噬细胞。

170、在另一方面，本公开还提供了一种检测样品中sirpα的存在或量的方法，所述方法包括：使所述样品与本文所提供的抗体或其抗原结合片段接触；以及确定所述样品中sirpα的存在或量。

171、在另一方面，本公开还提供了本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于：

172、i)治疗、预防或缓解受试者的sirpα相关疾病、病症或病状；

173、ii)诱导受试者体内靶细胞的吞噬作用；

174、ii)增加受试者体内靶细胞上的靶抗体的抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)效应。

175、在另一方面，本公开还提供了一种增强靶抗体治疗受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括：向所述受试者施用与所述靶抗体组合的治疗有效量的本文所提供的抗体或其抗原结合片段或本文所提供的药物组合物，由此增强所述靶抗体治疗所述受试者的所述疾病、病症或病状。

176、在某些实施方式中，所述疾病、病症或病状是免疫相关疾病或病症、肿瘤和癌症、自身免疫性疾病或传染病。

177、在某些实施方式中，所述免疫相关疾病或病症选自由以下组成的组：全身性红斑狼疮、急性呼吸窘迫综合征(ards)、血管炎、重症肌无力、特发性肺纤维化、克罗恩氏病(crohn'sdisease)、哮喘、类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、脊柱关节病(例如，强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、与炎性肠病相关的孤立性急性肠病性关节炎、反应性关节炎、白塞氏综合征、未分化型脊柱关节病、前葡萄膜炎和幼年特发性关节炎)、多发性硬化症、子宫内膜异位、肾小球肾炎、败血症、糖尿病、急性冠状动脉综合征、缺血再灌注、银屑病、进行性全身性硬化症、动脉粥样硬化、舍格伦综合征、硬皮病或炎性自身免疫性肌炎。

178、在某些实施方式中，所述肿瘤和癌症是实体瘤或恶性血液肿瘤，任选地选自由以下组成的组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、默克尔细胞癌(merkel cellcancer)和其它恶性血液肿瘤，如经典型霍奇金淋巴瘤(chl)、原发性纵隔大b细胞淋巴瘤、富含t细胞/组织细胞的b细胞淋巴瘤、ebv阳性和阴性ptld和ebv相关弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、浆母细胞性淋巴瘤、结外nk/t细胞淋巴瘤、鼻咽癌和hhv8相关原发性渗出性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、中枢神经系统(cns)赘生物，如原发性cns淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干胶质细胞瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆囊癌、胃癌、肺癌、支气管癌、骨癌、肝和胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、肾盂和输尿管癌、唾液腺癌、小肠癌、尿道癌、膀胱癌、头颈癌、脊柱癌、脑癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、结肠癌、结直肠癌、直肠癌、食道癌、胃肠癌、皮肤癌、前列腺癌、垂体癌、阴道癌、甲状腺癌、喉癌、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、骨髓增生异常综合征、肉瘤、畸胎瘤、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性髓性白血病(cml)、急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓性白血病(aml)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、t或b细胞淋巴瘤、gi器官间质瘤、软组织肿瘤、肝细胞癌和腺癌或其转移。