大环免疫调节剂的制作方法

本公开文本提供了与pd-1结合并且能够抑制pd-1与pd-l1的相互作用的大环化合物。这些大环化合物展现出体外免疫调节功效，从而使所述大环化合物成为治疗包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗候选物。

背景技术：

1、人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(sjoblom等人,2006)。由t淋巴细胞和b淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。

2、程序性死亡蛋白1(pd-1)是cd28受体家族的抑制性成员，所述受体家族还包括cd28、ctla-4、icos和btla。pd-1在激活的b细胞、t细胞和髓样细胞上表达(agata等人,同上；okazaki等人,curr.opin.immunol.,14:779-782(2002)；bennett等人,j.immunol.,170:711-718(2003))。

3、pd-1蛋白是55kda的i型跨膜蛋白，其是ig基因超家族的一部分(agata等人,int.immunol.,8:765-772(1996))。pd-1含有近膜免疫受体酪氨酸抑制基序(itim)和远膜基于酪氨酸的开关基序(itsm)(thomas,m.l.,j.exp.med.,181:1953-1956(1995)；vivier,e.等人,immunol.today,18:286-291(1997))。尽管在结构上与ctla-4类似，但pd-1缺少myppy基序，所述基序对于cd80 cd86(b7-2)结合至关重要。已经鉴定出pd-1的两个配体，即pd-l1(b7-h1)和pd-l2(b7-dc)。已经表明在与表达pd-l1或pd-l2的细胞相互作用后，表达pd-1的t细胞的激活下调(freeman等人,j.exp.med.,192:1027-1034(2000)；latchman等人,nat.immunol.,2:261-268(2001)；carter等人,eur.j.immunol.,32:634-643(2002))。pd-l1和pd-l2两者均是与pd-1结合但不与其他cd28家族成员结合的b7蛋白家族成员。pd-l1配体在多种人类癌症中是丰富的(dong等人,nat.med.,8:787-789(2002))。pd-1与pd-l1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少、t细胞受体介导的增殖的减少以及癌性细胞的免疫逃逸(dong等人,j.mol.med.,81:281-287(2003)；blank等人,cancerimmunol.immunother.,54:307-314(2005)；konishi等人,clin.cancer res.,10:5094-5100(2004))。免疫抑制可以通过抑制pd-1与pd-l1的局部相互作用逆转，并且在pd-1与pd-l2的相互作用也被阻断时，这种效应是加性的(iwai等人,proc.natl.acad.sci.usa,99:12293-12297(2002)；brown等人,j.immunol.,170:1257-1266(2003))。

4、当表达pd-1的t细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性)降低。pd-1/pd-l1或pd-l2相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或自我耐受形成过程中下调免疫应答(keir,m.e.等人,annu.rev.immunol.,26:epub(2008))。慢性抗原刺激(如在肿瘤疾病或慢性感染过程中发生的慢性抗原刺激)产生这样的t细胞，其表达升高水平的pd-1并且在针对慢性抗原的活性方面是功能失调的(综述于kim等人,curr.opin.imm.(2010)中)。这被称为“t细胞耗竭”。b细胞也展示出pd-1/pd配体抑制和“耗竭”。

5、除了增强对慢性抗原的免疫应答外，还已经表明pd-1/pd-l1途径的阻断可增强对疫苗接种(包括在慢性感染背景下的治疗性疫苗接种)的应答(ha,s.j.等人,"enh ancingtherapeutic vaccination by blocking pd-1-mediated inhibitory signals duringchronic inf ection",j.exp.med.,205(3):543-555(2008)；finnefrock,a.c.等人,"pd-1blockade in rhesu s macaques:impact on chronic infection and prophylacticvaccination",j.immunol.,182(2):980-987(2009)；song,m.-y.等人,"enhancement ofvaccine-induced primary and memory cd 8+t-cell responses by soluble pd-1",j.immunother.,34(3):297-306(2011))。

6、pd-1途径是源自慢性感染和肿瘤疾病过程中的慢性抗原刺激的t细胞耗竭中的关键抑制性分子。

7、因此，需要阻断pd-1与pd-l1的相互作用的药剂。

技术实现思路

1、本公开文本提供了抑制pd-1蛋白/蛋白相互作用的大环化合物，因此可用于改善包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病。

2、在第一方面，本公开文本提供了一种式(i)的化合物

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中：

5、r1选自c1-c3烷氧基c1-c3烷基；c1-c6烷基；c1-c3烷基s(o)c1-c6烷基；单、二或三c1-c6烷基氨基c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；碳酰胺基c1-c6烷基；羧基c1-c3烷基；氰基c1-c6烷基；c3-c6环烷基c1-c6烷基；c3-c6环烷基羰基氨基c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；杂环基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；h2nc(x)nhc1-c6烷基；和其中x是o或nh，并且表示氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环；并且其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分和所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：氨基c2-c6烷氧基、c1-c3烷基、c1-c3烷基羰基氨基c1-c3烷基、氨基c1-c6烷基、r70nhc1-c6烷基、氨基羰基、羧基、羧基c1-c6烷氧基、羧基c1-c6烷基、胍基c1-c6烷基、卤基、卤代c1-c3烷基、羟基、硝基、和任选地被c1-c3烷基羰基氨基或羧基取代的苯基；其中r70选自c1-c3烷基羰基、芳基c1-c3烷基羰基、c3-c6环烷基羰基、和杂芳基c1-c3烷基羰基；

6、r2选自c2-c6烯基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基硫代c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；芳基-芳基c1-c3烷基；芳基-杂芳基c1-c3烷基；杂芳基c1-c6烷基；和羟基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基和所述芳基-芳基c1-c3烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c2-c6烯基、c2-c6烯基氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、c1-c6烷基羰基氧基c1-c6烷氧基、c2-c6炔基氧基、氨基、氨基c1-c6烷氧基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基、芳基氧基、羧基、羧基c1-c6烷氧基、氰基、卤基、羟基、羟基c2-c6烯基、羧基芳基、硝基、三氟甲基、和-op(o)x1x2，其中x1和x2中的每一个是-oh、-nh2、和-n(c1-c6烷基)2；

7、r3选自氨基羰基c1-c3烷基；c1-c3烷基磺酰基氨基羰基c1-c3烷基；芳基磺酰基氨基羰基c1-c3烷基；双(羧基c1-c3烷基)氨基c1-c3烷基羰基氨基c1-c3烷基；羧基c1-c3烷基；羧基c1-c3烷基氨基羰基c1-c3烷基；羧基c1-c3烷基羰基氨基c1-c3烷基；二甲基氨基磺酰基氨基羰基c1-c3烷基；杂芳基氨基羰基c1-c3烷基；(oh)2p(o)oc1-c3烷基；四唑基c1-c3烷基；和r65r66c＝c(ch3)-nhc1-c3烷基；其中r65和r66与它们所附接的碳原子一起形成五元至七元环烷基环，所述五元至七元环烷基环任选地被一个、两个、三个或四个选自c1-c3烷基和氧代基的基团取代；其中所述芳基磺酰基氨基羰基c1-c3烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个选自c1-c3烷氧基羰基和卤基的基团取代；

8、r4选自芳基c1-c6烷基和杂芳基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分和所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、氰基、氟c1-c6烷基、和卤基；

9、r5选自c2-c6烯基；c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基硫代c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；芳基-芳基c1-c3烷基；芳基羰基氨基c1-c3烷基芳基c1-c3烷基；羧基c1-c6烷基；氰基c1-c6烷基；c3-c8环烷基；(c3-c8环烷基)c1-c6烷基；(c3-c8环烷基)羰基氨基c1-c3烷基芳基c1-c3烷基；杂芳基c1-c6烷基；杂芳基-芳基c1-c3烷基、杂芳基羰基氨基c1-c3烷基芳基c1-c3烷基和羟基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基、所述芳基-芳基c1-c3烷基和所述芳基羰基氨基c1-c3烷基芳基c1-c3烷基的芳基部分以及所述杂芳基c1-c6烷基和所述杂芳基-芳基c1-c3烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷基、c1-c3烷基羰基氨基、氨基、氨基c1-c6烷基、氨基羰基、c1-c3烷基氨基磺酰基、羧基、羧基c1-c6烷氧基、氰基、c3-c8环烷基、(c3-c8环烷基)氧基、氟c1-c6烷基、卤基、卤代c1-c3烷基、羟基、杂环基磺酰基、和苯基羰基；

10、r6是芳基-芳基c1-c3烷基、杂芳基-芳基c1-c3烷基、芳基-杂芳基c1-c3烷基、杂芳基-杂芳基c1-c3烷基，其中所述芳基或所述杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷基羰基氨基、氨基羰基、氟c1-c6烷基、卤基、羟基、三氟甲氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、羧基c1-c6烷氧基c1-c6烷基、氰基c1-c6烷基、和芳基c1-c6烷氧基；

11、r7选自氢；c2-c6烯基；c1-c6烷基；c1-c3烷基羰基氨基c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；芳基-芳基c1-c3烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基硫代c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基；胍基；杂芳基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；并且其中所述芳基c1-c6烷基和所述芳基-芳基c1-c3烷基的芳基部分以及所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：氨基c1-c6烷基、氨基羰基、羧基、羧基c1-c6烷氧基、和羟基；

12、r8选自c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；芳基；芳基c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；和羟基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自卤基和羟基的基团取代；

13、r9选自氢；c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基；芳基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；c3-c8环烷基；c3-c8环烷基c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；c1-c6烷基硫代c1-c6烷基；和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；并且其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分和所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、氨基、羧基c1-c6烷基、氰基、卤基、羟基、硝基、和三氟甲基；

14、r10选自c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基；c1-c6烷基nhc1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；杂芳基c1-c6烷基；和芳基c1-c6烷基；并且其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个氨基c1-c6烷基取代；

15、r11选自c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；c3-c8环烷基c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；和杂环基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分、所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分、和所述杂环基c1-c6烷基的杂环基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、氨基、氨基c1-c3烷基、卤基、和羟基；

16、r12选自c2-c6烯基；c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基硫代c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；

17、r13选自c2-c6烯基；c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基硫代c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基羰基氨基c1-c3烷基；氰基c1-c6烷基；c3-c8环烷基；杂芳基c1-c6烷基；羟基c1-c6烷基；卤代c1-c6烷基羰基氨基c1-c3烷基；羟基c1-c6烷基羰基氨基c1-c3烷基；和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；

18、r14是氨基羰基或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

19、r14'是氢，或者r15和r14'与它们所附接的原子一起形成氮杂环丁烷、吗啉、哌啶、哌嗪、或吡咯烷环，其中每个环任选地被氨基、氨基羰基、或羟基取代；

20、r15选自氢；c2-c6烯基；c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基；c1-c6烷基羰基氨基c1-c6烷基硫代c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；羧基；羧基c1-c6烷基；杂环基；羟基c1-c6烷基；和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；

21、r15'是氢，或者r15和r15'与它们所附接的原子一起形成c3-c8环烷基环；并且

22、r15”是氢；-c(o)nh2、或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

23、n是0、1或2；

24、r16选自氢、c2-c6炔基、氨基c1-c6烷基、羧基c1-c6烷基、和羟基c1-c3烷基；

25、r16'是氢；c1-c6烷基；氨基羰基；羧基；

26、或-c(o)nhchr17r17'；其中

27、r17是氢或羟基c1-c3烷基；并且

28、r17'是-c(o)nh2或-c(o)nhchr18r18'；其中

29、r18是氨基c1-c6烷基；并且

30、r18'是羧基。

31、在一些方面，r1选自氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；芳基c1-c6烷基；c3-c6环烷基c1-c6烷基；杂芳基c1-c6烷基；和羟基c1-c6烷基；其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：c1-c3烷基、羧基c1-c6烷氧基、卤基、和卤代c1-c3烷基。

32、在一些方面，r2选自芳基-芳基c1-c2烷基、芳基c1-c6烷基和杂芳基c1-c6烷基，其中所述芳基-芳基c1-c2烷基和所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羧基、羧基c1-c6烷氧基、氰基、卤基、和羟基。

33、在一些方面，r3是氨基羰基c1-c3烷基、羧基c1-c3烷基、或四唑基c1烷基。

34、在一些方面，r4是芳基c1-c3烷基或杂芳基c1-c3烷基，其中所述芳基c1-c3烷基的芳基部分和所述杂芳基c1-c6烷基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：c1-c6烷基和氰基。

35、在一些方面，r5是c1-c6烷基；芳基-芳基c1-c3烷基；或芳基c1-c6烷基，其中所述芳基c1-c6烷基和所述芳基-芳基c1-c3烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羧基、羧基c1-c6烷氧基、羟基、和甲基羰基氨基。

36、在一些方面，r6是芳基-芳基c1-c6烷基。

37、在一些方面，r7选自c1-c6烷基；和芳基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；和nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh；并且其中所述芳基c1-c6烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羧基、羧基c1-c6烷氧基和羟基。

38、在一些方面，r8是c1-c6烷基。

39、在一些方面，r9是c1-c6烷基或芳基c1-c6烷基；并且r9'是氢或甲基。

40、在一些方面，r10是氨基c1-c6烷基；氨基羰基c1-c6烷基；或nh2c(x)nhc1-c6烷基，其中x是o或nh。

41、在一些方面，r11是c1-c4烷基或c3-c6环烷基c1-c3烷基。

42、在一些方面，r12是c1-c4烷基或羟基c1-c4烷基。

43、在一些方面，r13是氨基c1-c6烷基、羧基c1-c6烷基、或羟基c1-c4烷基。

44、在一些方面，r14是氨基羰基或-c(o)nhchr15c(o)nh2；并且其中r15是氢或c1-c6烷基。

45、在一些方面，r15是氢；c1-c6烷基；氨基c1-c6烷基；或羧基c1-c6烷基。

46、在一些方面，r16是氢或c2-c4炔基。

47、在一些方面，本公开文本提供了一种式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

48、r1选自氨基c1-c4烷基；氨基羰基c1-c3烷基；丁基；碳酰胺基c3-c4烷基；氰基c1-c6烷基；环己基甲基；环丙基羰基氨基丙基；胍基c3-c4烷基；杂芳基c1-c2烷基；杂环基甲基；羟基乙基；单、二或三甲基氨基c1-c6烷基；和其中x是o或nh，并且表示哌啶环；芳基c1-c2烷基；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：c1-c3烷基、氨基羰基、氨基乙氧基、氨基甲基、羧基、羧基甲氧基、卤基、卤代c1-c3烷基、羟基、和硝基；

49、r2选自芳基-芳基c1-c2烷基；芳基c1-c2烷基；羟基乙基；杂芳基c1-c2烷基；甲基羰基氨基甲基硫代甲基；和丙烯基；其中所述芳基-芳基c1-c2烷基和所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基、氨基羰基、氨基乙氧基、氨基甲基、芳基氧基、羧基、羧基甲氧基、氰基、卤基、羟基、甲基、甲氧基、硝基、丙烯氧基、丙烯基、丙炔氧基、三氟甲基、或-op(o)x1x2，其中x1和x2中的每一个独立地是氨基、羟基、或者单或二甲基氨基；

50、r3选自氨基羰基甲基；羧基甲基；磷酸单甲酯；和四唑基甲基；

51、r4选自芳基甲基和杂芳基甲基；并且其中所述芳基甲基的芳基部分和所述杂芳基甲基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自以下的基团取代：氰基、卤基、甲基、甲氧基、和三氟甲基；

52、r5选自c3-c4烷基；氨基羰基乙基；氨基乙基；芳基甲基；联苯基甲基；羧基乙基；氰基甲基；环己基甲基；环戊基；杂芳基甲基；羟基丙基；甲基羰基氨基甲基硫代甲基；和丙烯基；并且其中所述联苯基甲基的远端苯基和所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、氨基甲基、羧基、羧基甲氧基、卤基、羟基、甲基、和甲基羰基氨基；

53、r6是芳基-芳基甲基，其中所述芳基-芳基甲基的末端芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：c1-c2烷氧基、氨基羰基、苄氧基、羧基甲氧基c1-c2烷基、氰基乙基、卤基、羟基、甲氧基甲基、甲基羰基氨基三氟甲氧基、杂芳基、和三氟甲基；

54、r7选自氢；c1-c5烷基；氨基c3-c4烷基；氨基羰基c1-c2烷基；芳基甲基；羧基c1-c3烷基；杂芳基甲基；羟基c1-c3烷基；甲基羰基氨基甲基硫代甲基；甲基羰基氨基c3-c4烷基；丙烯基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；并且其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、氨基c1-c2烷基、羧基、羧基甲氧基、和羟基；

55、r8选自c1-c4烷基；氨基丙基；芳基；芳基甲基；羧基甲基；杂芳基甲基；和羟基甲基；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个羟基取代；

56、r9选自氢；c1-c4烷基；环己基；环己基甲基；氨基c1-c4烷基；氨基羰基c1-c6烷基；羧基c1-c6烷基；芳基；芳基甲基；羟基c1-c2烷基；杂芳基甲基；甲基硫代乙基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；并且其中所述芳基甲基的芳基部分和所述杂芳基甲基的杂芳基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、甲基、甲氧基、和羧基甲基；

57、r9'是氢或甲基；

58、r10选自c1-c3烷基；氨基c1-c4烷基；氨基羰基甲基；羧基c1-c2烷基；羟基乙基；c1-c4烷基羰基氨基乙基；甲基氨基乙基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；杂芳基甲基；和芳基甲基；并且其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个氨基甲基取代；

59、r11选自c2-c4烷基或c3-c6环烷基甲基；

60、r12选自c3-c4烷基；氨基c1-c4烷基；芳基甲基；羧基c1-c3烷基；羟基c2-c3烷基；甲基羰基氨基甲基硫代甲基；丙烯基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；

61、r13选自氨基c1-c4烷基；氨基羰基c1-c2烷基；丁基；羧基c1-c2烷基；氰基甲基；环戊基；杂芳基甲基；羟基c1-c3烷基；甲基羰基氨基丁基；甲基羰基氨基甲基硫代甲基；丙烯基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；

62、r14是氨基羰基或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

63、r14'是氢，或者r15和r14'与它们所附接的原子一起形成吡咯烷环；

64、r15选自氢；c1-c3烷基；c1-c4烷基羰基氨基乙基；氨基c1-c4烷基；氨基羰基甲基；羧基；羧基c1-c2烷基；杂环基；羟基c1-c3烷基；甲基羰基氨基甲基硫代甲基；丙烯基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；

65、r15'是氢，或者r15和r15'与它们所附接的原子一起形成环丙基环；并且

66、r15”是氢；氨基羰基；羧基；或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

67、n是0或1；

68、r16选自氢、c3-c4炔基、氨基c1-c5烷基、和羧基乙基；并且

69、r16'是氢；c1-c2烷基；氨基羰基；羧基；

70、或-c(o)nhchr17r17'；

71、其中

72、r17是氢；并且

73、r17'是-c(o)chr18r18'；其中

74、r18是氨基乙基；并且

75、r18'是羧基。

76、在一些方面，r1选自氨基c1-c4烷基；氨基羰基c1-c3烷基；芳基c1-c2烷基；环己基甲基；杂芳基甲基；和羟基乙基；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：c1-c3烷基、氨基羰基、卤基、卤代c1-c3烷基、羟基、和硝基。

77、在一些方面，本公开文本提供了一种式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：

78、r1选自氨基c1-c4烷基；丁基；氨基羰基c1-c3烷基；芳基c1-c2烷基；碳酰胺基c3-c4烷基；氰基c1-c6烷基；环己基甲基；环丙基羰基氨基丙基；胍基c3-c4烷基；杂芳基c1-c2烷基；杂环基甲基；羟基乙基；单、二或三甲基氨基c1-c6烷基；和其中x是o或nh，并且表示哌啶环；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：c1-c3烷基、卤基、卤代c1-c3烷基、硝基、氨基羰基、氨基甲基、氨基乙氧基、羧基、和羧基甲氧基；

79、r2选自芳基-芳基c1-c2烷基；芳基c1-c2烷基；杂芳基c1-c2烷基；羟基乙基；甲基羰基氨基甲基硫代甲基；和丙烯基；其中所述芳基-芳基c1-c2烷基和所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基、氨基羰基、氨基乙氧基、氨基甲基、羧基、羧基甲氧基、氰基、卤基、羟基、硝基、甲氧基、甲基、丙烯基、三氟甲基、或-op(o)x1x2，其中x1和x2中的每一个独立地是羟基、氨基、和二甲基氨基；

80、r3选自氨基羰基甲基；羧基甲基；和四唑基甲基；

81、r4选自芳基甲基和杂芳基甲基；并且其中所述芳基甲基的芳基部分和所述杂芳基甲基的杂芳基部分任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：溴、氯、氰基、甲氧基、甲基、和三氟甲基；

82、r5选自c3-c4烷基；芳基甲基；联苯基甲基；环戊基；环己基甲基；羟基丙基；和丙烯基；并且其中所述联苯基甲基的远端苯基和所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、羧基、和羧基甲氧基、氟、羟基、和甲基羰基氨基；

83、r6是芳基-芳基甲基；并且其中所述芳基-芳基甲基的末端芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氯、氟、和苯硫基；

84、r7选自c1-c5烷基；丙烯基；氨基c3-c4烷基；羟基c1-c3烷基；氨基羰基c1-c2烷基；羧基c1-c3烷基；芳基甲基；杂芳基甲基；甲基羰基氨基c3-c4烷基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；并且其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：羟基、氨基羰基、羧基、氨基c1-c2烷基、和羧基甲氧基；

85、r8选自c1-c4烷基；羟基甲基；苯基；和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个羟基取代；

86、r9选自氢；c1-c4烷基；氨基羰基c1-c2烷基；芳基甲基；环己基；环己基甲基；和杂芳基甲基；并且其中所述芳基甲基的芳基部分和所述杂芳基甲基的杂芳基部分任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自羧基甲基和氰基的基团取代；

87、r9'是氢；

88、r10选自c1-c4烷基羰基氨基乙基；氨基c1-c4烷基；氨基羰基甲基；芳基甲基；羧基c1-c2烷基；杂芳基甲基；羟基乙基；甲基；甲基氨基乙基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；其中所述芳基甲基的芳基部分任选地被一个、两个或三个氨基甲基取代；

89、r11选自丁基；环己基甲基；环丙基甲基；异丁基；和异戊基；

90、r12选自c3-c4烷基；氨基c3-c4烷基；羧基c1-c3烷基异丙基；羧基丙基；羟基c2-c3烷基；咪唑基甲基；苯基甲基；和丙烯基；

91、r13选自氨基c1-c4烷基；氨基羰基c1-c2烷基；羧基c1-c2烷基；氰基甲基；羟基c1-c2烷基；甲基羰基氨基丁基；丙烯基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh，并且

92、r14是氨基羰基或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

93、r14'是氢，或者r15和r14'与它们所附接的原子一起形成吡咯烷环；

94、r15选自氢；氨基c1-c4烷基；氨基羰基甲基；丁基羰基氨基乙基；羧基；羧基c1-c2烷基；羟基甲基；甲基；丙烯基；甲基羰基氨基乙基；甲基羰基氨基甲基硫代甲基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；

95、r15'是氢，或者r15和r15'与它们所附接的原子一起形成环丙基环；并且

96、r15”是氢；氨基羰基；羧基；或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

97、r16选自氢；c3-c4炔基；氨基c1-c4烷基；和羧基乙基；并且

98、r16'是氢；c1-c2烷基；氨基羰基；羧基；或-c(o)nhchr17r17'；其中

99、n是0或1；

100、r17是氢；并且

101、r17'是-c(o)chr18r18'；其中

102、r18是氨基乙基；并且

103、r18'是羧基。

104、在一些方面，本公开文本提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

105、r1选自氨基c1-c4烷基；氨基羰基甲基；芳基c1-c2烷基；碳酰胺基c3-c4烷基；氰基甲基；环己基甲基；环丙基羰基氨基丙基；胍基c3-c4烷基；杂芳基c1-c2烷基；杂环基甲基；1-羟基乙基；单、二或三甲基氨基c1-c6烷基；和其中x是o或nh，并且表示哌啶环；其中所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、氨基甲基、氨基乙氧基、羧基、羧基甲氧基、甲基、氟、和三氟甲基；

106、r2选自芳基-芳基c1-c2烷基、芳基c1-c2烷基和杂芳基c1-c2烷基；其中所述芳基-芳基c1-c2烷基和所述芳基c1-c2烷基的芳基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、氨基乙氧基、氨基甲基、羧基、羧基甲氧基、氰基、氟、羟基、甲氧基、甲基、硝基、和丙烯氧基；

107、r3选自氨基羰基甲基；羧基甲基；和咪唑基甲基；

108、r4选自吲哚基甲基和苯基甲基，并且其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氯、甲基、甲氧基、和三氟甲基；

109、r5选自c3-c4烷基；联苯基甲基、羟基丙基；羟基异丙基；和苯基甲基；并且其中所述联苯基甲基的远端苯基和所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、羧基、羧基甲氧基、氟、羟基、和甲基羰基氨基；

110、r6是联苯基甲基；

111、r7选自c3-c4烷基；氨基羰基c1-c2烷基；氨基丙基；羧基乙基；羟基c2-c3烷基；咪唑基甲基；甲基羰基氨基丁基；苯基甲基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；并且其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、氨基甲基、羧基、羧基甲氧基、和羟基；

112、r8选自c1-c4烷基；羟基甲基；和苯基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个或多个羟基取代；

113、r9选自异丁基和甲基；

114、r9'是氢；

115、r10选自氨基c1-c4烷基；氨基羰基甲基；羧基甲基；甲基；甲基羰基氨基乙基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；

116、r11选自环己基甲基和异丁基；

117、r12选自c3-c4烷基；氨基c3-c4烷基；羟基c2-c3烷基；和苯基甲基；

118、r13选自氨基丙基；氨基羰基c1-c2烷基；羧基乙基；羟基c1-c2烷基；咪唑基甲基；甲基羰基氨基丁基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；

119、r14是氨基羰基或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

120、r14'是氢；

121、r15选自氢；氨基c1-c3烷基；氨基羰基甲基；丁基羰基氨基乙基；羧基；羧基c1-c2烷基；羟基甲基；甲基；和甲基羰基氨基乙基；

122、r15'是氢，或者r15和r15'与它们所附接的原子一起形成环丙基环；并且

123、r15”是氢；氨基羰基；羧基；或-(ch2)nc(o)nhchr16r16'；其中

124、n是0或1；

125、r16选自氢；c3-c4炔基；和氨基c1-c4烷基；并且

126、r16'是氢；c1-c2烷基；氨基羰基；或羧基。

127、在一些方面，本公开文本提供了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

128、r1选自氨基羰基甲基；氨基乙基；氨基甲基；氨基丙基；环己基甲基；1-羟基乙基；咪唑基甲基；吗啉基甲基；苯基甲基；吡啶基甲基；和噻吩基甲基；其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被羧基甲氧基、甲基、卤基、或三氟甲基取代；

129、r2选自联苯基甲基、苯基甲基、和吡啶基甲基；其中所述联苯基甲基的远端苯基和所述苯基甲基的苯基部分任选地被羧基、羧基甲氧基、或羟基取代；

130、r3是羧基甲基；

131、r4选自吲哚基甲基和苯基甲基，其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被甲基或三氟甲基取代；

132、r5选自c3-c4烷基、联苯基甲基、和苯基甲基，并且其中所述联苯基甲基的远端苯基和所述苯基甲基的苯基部分任选地被氨基羰基、羧基、羧基甲氧基、甲基羰基氨基、或氟取代；

133、r6是联苯基甲基；

134、r7选自c3-c4烷基；氨基羰基乙基；苯基甲基；和nh2c(x)nh丙基，其中x是o或nh；并且其中所述苯基甲基的苯基部分任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：氨基羰基、羧基、羧基甲氧基、和羟基；

135、r8是甲基；

136、r9选自甲基和丁基；

137、r9'是氢；

138、r10选自氨基羰基甲基和氨基乙基；

139、r11选自丁基和环己基甲基；

140、r12选自羟基丙基和丙基；

141、r13选自氨基丙基；羧基乙基；羟基c1-c2烷基；咪唑基甲基；和甲基羰基氨基丁基；

142、r14是氨基羰基或-c(o)nr14'cr15r15'r15”，其中

143、r14'是氢；

144、r15选自氢；氨基c1-c2烷基；氨基羰基甲基；和甲基；

145、r15'是氢；并且

146、r15”是氢；氨基羰基；羧基；或c(o)nhchr16r16'；其中

147、r16是氢；并且

148、r16'是氢或乙基。

149、本公开文本的另一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

150、本公开文本的另外的方面提供了一种增强、刺激和/或增加有需要的受试者的免疫应答的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

151、在另一方面，本公开文本提供了一种抑制有需要的受试者的癌细胞的生长、增殖或转移的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述癌症选自黑色素瘤、肾细胞癌、鳞状非小细胞肺癌(nsclc)、非鳞状nsclc、结直肠癌、去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌、胃癌、肝细胞癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌、食道癌、胃肠道癌和乳腺癌以及血液恶性肿瘤。

152、在另一方面，本公开文本提供了一种治疗有需要的受试者的感染性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些方面，所述感染性疾病是由病毒引起的。在第二方面，所述病毒选自hiv、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒和流感病毒。

153、在另一方面，本公开文本提供了一种治疗有需要的受试者的脓毒性休克的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。

154、本公开文本的另一方面提供了一种阻断受试者的pd-1与pd-l1的相互作用的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。