背景技术:
1、某些疾病或疾患是由炎症或与炎症相关的途径的一种或多种基因的过表达或表达不足引起的。为了治疗此类疾病或疾患,最受欢迎的治疗选择之一涉及直接编辑与炎症相关的基因或使用基因沉默工具或方法进行转录/翻译调控。rna诱导的基因沉默在多个方面控制靶基因的rna表达,包括转录失活、mrna降解、转录减弱。因此,仍然需要用于在rna水平上有效编辑基因表达的组合物和方法。
技术实现思路
1、在一些方面中,本文描述了一种组合物,所述组合物包含能够结合至含nacht、lrr和pyd结构域的蛋白3(nlrp3)或nlrp1mrna的反义寡核苷酸。在一些方面中,反义寡核苷酸特异性地结合至nlrp3 mrna。在一些方面中,反义寡核苷酸包含与编码nlrp3mrna的核酸序列互补的核酸序列。在一些方面中,反义寡核苷酸包含与由seq id no:1-7编码的mrna至少80%、至少90%或至少95%互补的核酸序列。在一些方面中,反义寡核苷酸特异性地结合至nlrp1 mrna。在一些方面中,反义寡核苷酸包含与编码nlrp1mrna的核酸序列互补的核酸序列。在一些方面中,反义寡核苷酸包含与由seq id no:8-13编码的mrna至少80%、至少90%或至少95%互补的核酸序列。在一些方面中,反义寡核苷酸特异性地结合至nlrp3 mrna和nlrp1 mrna。在一些方面中,反义寡核苷酸包含与编码nlrp3 mrna和nlrp1 mrna的核酸序列互补的核酸序列。在一些方面中,反义寡核苷酸包含与由seq id no:1和seq id no:8编码的mrna互补的核酸序列。在一些方面中,反义寡核苷酸包含与以下序列之一具有至少80%、85%、90%、95%或99%序列相似性的核酸序列:seq id no:21-38。在一些方面中,反义寡核苷酸包含12-30个核酸碱基的长度。在一些方面中,反义寡核苷酸包含间隙区段和翼区段。在一些方面中,反义寡核苷酸包含5’-翼区段和3’-翼区段。在一些方面中,5’-翼区段和3’-翼区段中的每一者包含3个核酸碱基的长度。在一些方面中,反义寡核苷酸包含至少一个2'-修饰的核苷、至少一个修饰的核苷酸间连键或至少一个反向无碱基部分。在一些方面中,至少一个2'修饰的核苷酸包含2'-o-甲基、2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)、2'-o-氨基丙基、2'-脱氧、2'-脱氧-2'-氟、2'-o-氨基丙基(2'-o-ap)、2'-o-二甲氨基乙基(2'-o-dmaoe)、2'-o-二甲氨基丙基(2'-o-dmap)、2'-o-二甲氨基乙氧基乙基(2'-o-dmaeoe)或2'-o-n-甲基乙酰胺基(2'-o-nma)修饰的核苷酸、锁定核酸(lna)、限制性乙基(cet)糖、硫代吗啉代、乙烯核酸(ena)或其组合。在一些方面中,至少一个修饰的核苷酸间连键包含硫代磷酸酯连键或二硫代磷酸酯连键。在一些方面中,反义寡核苷酸包含磷酰二胺吗啉代寡聚物(pmo)、硫代吗啉代、锁定核酸(lna)或限制性乙基(cet)糖。在一些方面中,反义寡核苷酸与肽、抗体、脂质、碳水化合物或聚合物缀合。在一些方面中,反义寡核苷酸通过接头与肽、抗体、脂质、碳水化合物或聚合物缀合。在一些方面中,组合物包含特异性地结合至nlrp3mrna的反义寡核苷酸和特异性地结合至nlrp1 mrna的反义寡核苷酸的组合。在一些方面中,组合物包含能够结合至nlrp3 mrna和nlrp1 mrna两者的反义寡核苷酸。在一些方面中,组合物还包含赋形剂。在一些方面中,组合物被配制用于肠胃外或经鼻施用。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:95、96、97、98、99、100、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189或646中的任一个至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:95、121、139、144、146、147或172中的任一个至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:95至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:121至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:139至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:144至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:146至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:147至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸包含与seq id no:172至少80%、85%、90%、95%或99%同一的核酸序列。在一些实施方案中,反义寡核苷酸为seq id no:95、121、139、144、146、147或172中的任一个。在一些实施方案中,反义寡核苷酸为seq id no:95。在一些实施方案中,反义寡核苷酸为seq id no:121。在一些实施方案中,反义寡核苷酸为seq id no:139。在一些实施方案中,反义寡核苷酸为seq id no:144。在一些实施方案中,反义寡核苷酸为seq id no:146。在一些实施方案中,反义寡核苷酸为seq id no:147。在一些实施方案中,反义寡核苷酸为seq id no:172。
2、在一些方面中,本文描述了一种调节细胞中的炎症小体途径的方法,所述方法包括:用包含能够结合至nlrp3或nlrp1 mrna的反义寡核苷酸的组合物处理所述细胞,从而降低所述细胞中nlrp3、nlrp1或炎症小体的表达。在一些方面中,细胞与炎症小体疾病或疾患相关。在一些方面中,反义寡核苷酸包含至少一个2'-修饰的核苷酸、至少一个修饰的核苷酸间连键或至少一个反向无碱基部分。在一些方面中,至少一个2'修饰的核苷酸:包含2'-o-甲基、2'-o-甲氧基乙基(2'-o-moe)、2'-o-氨基丙基、2'-脱氧、2'-脱氧-2'-氟、2'-o-氨基丙基(2'-o-ap)、2'-o-二甲氨基乙基(2'-o-dmaoe)、2'-o-二甲氨基丙基(2'-o-dmap)、2'-o-二甲氨基乙氧基乙基(2'-o-dmaeoe)或2'--o-n-甲基乙酰胺基(2'-o-nma)修饰的核苷酸:包含锁定核酸(lna)、锁定核酸(lna)、限制性乙基(cet)糖或乙烯核酸(ena);或包含其组合。在一些方面中,处理后nlrp3或nlrp1蛋白或mrna的表达降低至少30%、至少40%、至少50%。在一些方面中,与未处理的细胞相比,nlrp3或nlrp1蛋白或mrna的表达降低至少30%、至少40%、至少50%。在一些方面中,用组合物处理的细胞增加至少一种细胞因子表达。
3、在一些方面中,本文描述了一种治疗有需要的受试者中与炎症小体相关的疾病或疾患的方法,所述方法包括:向所述受试者施用如权利要求1-25中任一项所述的组合物,从而治疗所述受试者中与炎症小体相关的疾病或疾患。在一些方面中,与炎症小体相关的疾病或疾患包括自身炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经变性疾病。在一些方面中,自身免疫性疾病包括糖尿病或炎症性肠综合征(ibd)。在一些方面中,神经变性疾病包括偏头痛、肌萎缩性侧索硬化症(als)、帕金森氏病(parkinson’s disease)、阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)或亨廷顿氏病(huntington’s disease)。在一些方面中,疾病或疾患包括神经损伤。在一些方面中,神经损伤包括周围神经损伤。在一些方面中,神经损伤包括脊髓损伤。