作为对C-CBL具有选择性的CBL-B抑制剂的内酰胺的制作方法

本文所述的技术整体涉及对c-cbl具有选择性的cbl-b抑制剂，并且更特定而言涉及制备和使用所述抑制剂的方法。

背景技术：

1、casitas b谱系淋巴瘤-b(cbl-b)是ring e3泛素连接酶cbl家族的成员。cbl家族蛋白的常见功能是受体酪氨酸激酶信号传导的负调节。由于cbl-b抑制导致免疫激活，因此预计cbl-b抑制剂可能在多种肿瘤学适应症中具有广泛的活性。

2、cbl蛋白包含三个主要结构域：保守的n末端酪氨酸激酶结合(tkb)结构域、短接头区和ring指(rf)结构域。tkb结构域又由三个亚结构域构成：4-螺旋束(4h)、具有ef手折叠的钙结合结构域和变体src同源区2(sh2)结构域，这三个亚结构域都参与磷酸酪氨酸结合。tkb结构域结合含有磷酸酪氨酸基序的底物，诸如zap70。

3、具有内在的e3连接酶活性的保守的rf结构域可以募集e2泛素结合酶，并介导泛素向底物的转移。

4、接头结构域内y363处cbl-b的磷酸化通过去除tkb结构域对rf结构域的掩蔽来调节其e3泛素连接酶活性。

5、在t细胞中，cbl-b为关键致耐受因子，其直接调节细胞的活化。具体而言，cbl-b在鼠类和人cd4+和cd8+t细胞中高度表达，在这些细胞中其通过控制活化阈值和对共刺激的需求，作为t细胞活化的有效负调节因子发挥作用。从机制上讲，cbl-b通过使t细胞受体(tcr)下游的多种底物，包括zap70泛素化而发挥作用，导致tcr内在化和信号传导终止。t细胞中cbl-b的缺失导致tcr表面表达延长，并且与tcr刺激组合导致活化标记物诸如cd25的表达增加、细胞因子产生和增殖。

6、小鼠模型已经令人惊讶地证明，cbl-b的缺失导致适应性和先天性抗肿瘤免疫增加，这是由增强的t细胞效应子功能以及增加的自然杀伤(nk)细胞活性介导的。cbl-b缺陷小鼠以cd8 t细胞依赖性的方式自发排斥多种癌症肿瘤，包括自发性实体瘤和造血系统恶性肿瘤。cbl-b-/-cd8+t细胞的过继转移足以排斥肿瘤，表明cbl-b在调节t细胞介导的抗肿瘤活性中具有非冗余作用。

7、因此，开发一种抑制cbl-b的小分子方法是癌症免疫疗法的有希望但具有挑战性的目标。

8、然而，c-cbl，一个与cbl-b密切相关的家族成员，在n末端处(包括在tkb和ring结构域中)与cbl-b具有高序列同源性。c-cbl对许多生长因子受体，包括flt3和c-kit的信号传导进行负调节。在其他缺陷中，c-cbl缺陷小鼠表现出骨髓中造血干细胞和多能祖细胞的扩增。在条件性缺乏c-cbl和cbl-b的小鼠中，这种缺陷被放大，并且小鼠在约8周龄时发展为快速进行性和致命的骨髓增生性疾病，并伴有脾肿大。考虑到c-cbl在生长因子受体调节中的广泛功能，以及在缺乏c-cbl和cbl-b的情况下这些途径的失调的强烈放大，对cbl-b而不是c-cbl具有选择性的化合物可能是非常理想的癌症免疫治疗剂。

9、因此，需要既抑制cbl-b又展现出对结合至c-cbl的选择性的化合物。

10、包括本文背景的讨论以解释该技术的上下文。这不应被视为承认所提及的任何材料在所附任何权利要求的优先权日已公开、已知或成为公知常识的一部分。

11、在本技术的整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变型(诸如“包含”和“含有”)并不旨在排除其他添加剂、组分、整体或步骤。

技术实现思路

1、本公开涉及用于抑制cbl-b受体并且还对c-cbl受体具有选择性的化合物。特别地，本公开包括许多此类化合物及其使用方法。

2、本公开提供了式(i)化合物：

3、

4、在式(i)中，q为5元杂芳基基团，其任选地被一个或多个烷基、环烷基或卤代烷基基团取代。

5、在式(i)中，y1和y2独立地为ch、cf或n；

6、在式(i)中，j为c(r3)(r4)，其中：r3、r4独立地选自：h、卤素、cn、oh、氨基和lr2a，其中l为o、nr0、chr0、c(＝o)或键，其中r0为h或烷基，并且r2a选自烷基、烯基、炔基、烷基羧基、氰基烷基、氨基烷基、羟基烷基、卤代烷基和3元至14元环部分，其中r3和r4中的至少一者不为h；或者

7、r3和r4与它们两者所键合的碳原子一起形成3元至14元环部分，其中：

8、如果r3或r4中的任一者为烷基、卤代烷基或羟基烷基，则r3或r4任选地被3元至14元环部分取代；

9、并且其中，如果r3或r4中的任一者为3元至14元环部分或被其取代，或者r3和r4一起为3元至14元环部分，则该环部分选自：

10、单环、稠合双环体系、桥接双环体系和螺环体系，并且其中该环部分：

11、任选地被独立地选自以下的一个或多个基团取代：卤素、cn、氨基、氧代、碳烯基、oh或l0r2b，其中l0为ch2、c(＝o)、nh、o、s、s(＝o)、s(＝o)2或键，并且r2b为烷基、环烷基、杂环基、烯基、烷氧基、羟基烷基、卤代烷基、氰基烷基和氨基烷基；

12、为饱和的，或者含有1个或2个环内双键，或者为芳基；

13、为碳环、杂环或杂芳基；

14、和

15、当该环部分为杂环或杂芳基时，其包含独立地选自o、n和s的1个、2个或3个环原子；

16、r5选自：h、卤代或l1-r10，其中l1为-n(r11)-、-c(＝o)n(r11)-、o、s、羰基或键，并且其中r10和r11独立地为h、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，并且当r10和r11中的任一者不为h时，r10或r11任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、cn、氨基、氧代、oh、烷氧基、烷基、全卤代烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者r10和r11一起形成环烷基或杂环基环、螺环、稠合双环或桥接双环，其中由r10和r11一起所形成的环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：卤代、cn、氨基、氧代、碳烯基、oh、烷氧基、烷基、全卤代烷基或卤代烷基；

17、r1为h、卤代、卤代烷基或环烷基；并且

18、z为-l2anr7r8或-l2bcyn-r7，其中：

19、cyn为3元至8元环氨基烷基环，并且r7键合至n；

20、l2a为-c(h)r6a-、-c(＝o)-或键；

21、l2b为-o-、-n(r6b)-、-c(h)r6b-、-c(＝o)-或键；

22、r6a＝h、烷基、环烷基、卤代烷基或羟基烷基；

23、r6b＝h或烷基；并且

24、r7和r8独立地为l3r9，其中：

25、l3＝-(c(h)r10)n-、-(c(h)r10)no-或键，其中n＝1或2；

26、r10选自h和烷基；

27、r9选自h、烷基、卤代烷基、全卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基链烷酸酯、杂环基、螺环基环体系、稠合环体系、双环基环体系、5元或6元杂芳族环、或3元至10元稠合杂芳族环体系、以及桥接双环基环；

28、并且其中，如果z＝cyn-r7或者如果r7或r8中的任一者为环烷基、杂环基、螺环基、稠合双环基、桥接双环、5元或6元杂芳族环、或3元至10元稠合杂芳族环体系，则该环或环体系或cyn任选地经选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、碳烯基、烯基、羟基烷基、氰基、羧基烷基或卤代烷基；

29、或者

30、r7和r8与它们两者所键合的氮原子一起形成选自以下的3元至8元环部分：单环、稠合双环、桥接双环和螺环，其中该环部分：

31、任选地经独立地选自以下的一个或多个基团取代：磺酰基、氰基、卤代、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、烷氧基烷基、烯基、羟基烷基、氧代、碳烯基、羧基烷基或卤代烷基，并且

32、其中除r7和r8所键合的氮原子以外，该环部分任选地还包含选自n、o和s的一个或多个环原子；

33、条件是，当y1和y2两者均为ch时，r5＝h，x＝cf3，并且q为2-甲基三唑-1-基：

34、如果r7和r8与它们两者所键合的氮原子一起形成3-取代环己胺基，则r3和r4一起不为环丁基、氧杂环丁烷-4-基、螺[2.3]己烷-5-基或3-取代环丁基，或者j不为c(h)(3-取代环丁基)；

35、如果r7和r8与它们两者所键合的氮原子一起形成3-取代吗啉基，则r3和r4一起不为3-取代环丁基或螺[2.3]己烷-5-基，或者j不为c(h)(3-取代环丁基)；

36、还包括式(i)结构的对映体、非对映体或药用盐或溶剂化物。

37、本公开包括一种用于制备式(i)化合物的方法，特定而言根据本文所公开的合成方法中的任一者进行。

38、本公开进一步包括一种治疗方法，该方法包括向罹患癌症的患者施用任选地与另一药剂诸如检查点抑制剂组合的式(i)化合物。

39、本公开进一步包括式(i)化合物任选地与另一药剂诸如检查点抑制剂组合的一种或多种用途，其用于治疗罹患某类型的癌症的个体的该癌症。

40、本公开进一步包括式(i)化合物用于制造药物的一种或多种用途，该药物用于治疗某类型的癌症，其中所述药物可包括一种或多种其他活性剂且/或可以与一种或多种活性剂联合施用。