磺酰胺核糖核苷酸还原酶(RNR)抑制剂及其用途的制作方法

本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药剂以及使用此类化合物抑制核糖核苷酸还原酶(rnr)的方法。

背景技术：

1、核糖核苷酸还原酶(rnr)，也被称为核糖核苷酸二磷酸还原酶(rndp)，由大亚基m1和小亚基m2的异寡聚体组成，并且两种亚基的表达均为酶活性所需。rnr是脱氧核糖核苷酸合成途径中的一种受到高度调节的酶，其普遍存在于人、细菌、酵母和其他生物体中。rnr负责使核糖核苷酸二磷酸从头转化成2’-脱氧核糖核苷酸二磷酸，这是一种为dna合成和修复所必需的过程。rnr直接涉及于dna合成和修复、肿瘤生长、转移和药物抗性中。在各种类型的实体肿瘤和血液癌症中，已报道m2的过度表达和它们的预后的众多关联。此外，已报道在源于若干癌症类型的细胞系中以及在非临床模型中通过抑制rnr达成的细胞生长抑制以及体内抗肿瘤作用。

2、癌细胞的增殖需要过量的脱氧核糖核苷酸三磷酸(dntp)用于dna合成。因此，rnr活性的增加是必需的，因为这帮助提供额外的dntp用于原发性和转移性癌细胞中的dna复制。由于在dna合成中的这个关键作用，rnr代表一种重要的癌症治疗靶标。然而，靶向rnr的现有化学疗法是基于核苷的类似物。因此，它们是混杂的，从而导致与其他核苷结合蛋白的非特异性结合，这会引起非所要的副作用。因此，在癌症的治疗中需要用于特异性靶向和抑制赘生性细胞中的rnr活性的组合物和方法。

技术实现思路

1、本文描述了可用于治疗癌症的rnr抑制剂。

2、本文公开了一种式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

3、

4、其中：

5、r1是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地且独立地被一个或多个r1a取代；

6、每个r1a独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

7、r2是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地且独立地被一个或多个r2a取代；

8、每个r2a独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

9、或r1和r2一起形成任选地被一个或多个r3取代的杂环烷基；

10、每个r3独立地是氘、卤素、-x-cn、-x-no2、-oh、-x-ora、-x-oc(＝o)ra、-x-oc(＝o)orb、-x-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-x-s(＝o)ra、-x-s(＝o)2ra、-x-s(＝o)2nrcrd、-x-nrcrd、-x-nrbc(＝o)nrcrd、-x-nrbc(＝o)ra、-x-nrbc(＝o)orb、-x-nrbs(＝o)2ra、-x-c(＝o)ra、-x-c(＝o)orb、-x-c(＝o)nrcrd、-x-c(＝s)nrcrd、-x-c(＝o)nrborb、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、x-环烷基、x-杂环烷基、x-芳基或x-杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地且独立地被一个或多个r3a取代；

11、x是c1-c3亚烷基；

12、每个r3a独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

13、或在同一原子上的两个r3一起形成氧代基；

14、或在同一原子上的两个r3一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个r4取代；

15、或在不同原子上的两个r3一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个r4取代；

16、每个r4独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

17、或在同一原子上的两个r4一起形成氧代基；

18、或在同一原子上的两个r4一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个r4a取代；

19、或在不同原子上的两个r4一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个r4a取代；

20、每个r4独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

21、或在同一原子上的两个r4一起形成氧代基；

22、或在同一原子上的两个r4一起形成环烷基或杂环烷基；各自任选地被一个或多个r4a取代；

23、或在不同原子上的两个r4一起形成环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；各自任选地被一个或多个r4a取代；

24、每个r4a独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地且独立地被以下中的一者或多者取代：氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；

25、或在同一原子上的两个r4a一起形成氧代基；

26、r5是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

27、环a是包含1-4个选自o、s和n的杂原子的5元环；

28、每个r6独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-nrcrd、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

29、或在同一原子上的两个r6一起形成氧代基；

30、n是0-3；

31、r7是氢、氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

32、r8是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；

33、环b是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

34、每个r9独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地且独立地被一个或多个r9a取代；

35、或在同一原子上的两个r9一起形成氧代基；

36、每个r9a独立地是氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-oc(＝o)ra、-oc(＝o)orb、-oc(＝o)nrcrd、-sh、-sra、-s(＝o)ra、-s(＝o)2ra、-s(＝o)2nrcrd、-nrcrd、-nrbc(＝o)nrcrd、-nrbc(＝o)ra、-nrbc(＝o)orb、-nrbs(＝o)2ra、-c(＝o)ra、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地且独立地被以下中的一者或多者取代：氘、卤素、-cn、-no2、-oh、-ora、-nrcrd、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基；

37、或在同一原子上的两个r9a一起形成氧代基；

38、m是0-5；

39、每个ra独立地是c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；

40、每个rb独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；并且

41、每个rc和rd独立地是氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基、c1-c6杂烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c6烷基(环烷基)、c1-c6烷基(杂环烷基)、c1-c6烷基(芳基)或c1-c6烷基(杂芳基)；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代基、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代；

42、或rc和rd与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代基、卤素、-cn、-oh、-och3、-s(＝o)ch3、-s(＝o)2ch3、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nhch3、-s(＝o)2n(ch3)2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(＝o)ch3、-c(＝o)oh、-c(＝o)och3、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c6氘代烷基、c1-c6羟基烷基、c1-c6氨基烷基或c1-c6杂烷基取代的杂环烷基；

43、条件是所述式(i)的化合物不是

44、本文还公开了一种式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

45、

46、其中

47、r6’是氢或c1-c6烷基。

48、本文还公开了一种式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

49、

50、其中

51、环c是杂环烷基；并且

52、q是0-4。

53、本文还公开了一种式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体：

54、

55、其中

56、环c是杂环烷基；

57、q是0-4；并且

58、r6’是氢或c1-c6烷基。

59、本文还公开了一种药物组合物，包含本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。

60、本文还公开了一种治疗对象的癌症的方法，包括向所述对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或本文公开的药物组合物。

61、本文还公开了一种抑制对象中的核糖核苷酸还原酶的方法，包括向所述对象施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，或本文公开的药物组合物。在一些实施方案中，核糖核苷酸还原酶的抑制发生在有需要的对象中的肿瘤细胞中。

62、本文还公开了一种用于治疗对象的肿瘤或肿瘤细胞的方法，所述方法包括以足以诱导所述肿瘤或肿瘤细胞中的复制应激的量施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体；以及施用癌症靶向治疗剂；其中所述肿瘤或肿瘤细胞具有ecdna特征；并且其中所述肿瘤的生长或大小或肿瘤细胞的生长或数目减少。

63、本文还公开了一种治疗ecdna相关肿瘤或肿瘤细胞的方法，包括将本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体施用至鉴定为具有含有ecdna的肿瘤或肿瘤细胞的对象，其中所述肿瘤的生长或大小或所述肿瘤细胞的生长或数目由于治疗而降低。

64、在一些实施方案中，所述方法还包括施用癌症靶向治疗剂。

65、在一些实施方案中，所述癌症靶向治疗剂抑制肿瘤或肿瘤细胞中的ecdna上包含的基因或基因产物。

66、本文还公开了一种用于治疗对象的肿瘤或肿瘤细胞的方法，所述方法包括以足以诱导所述肿瘤或肿瘤细胞中的复制应激的量施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，其中所述肿瘤或肿瘤细胞包含ecdna或具有ecdna特征；并且其中所述肿瘤的生长或大小或肿瘤细胞的生长或数目减少。

67、援引并入

68、本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都出于本文确定的具体目的通过引用并入本文。