Claudin18.2拮抗剂和PD-1/PD-L1轴抑制剂的组合疗法的制作方法

本公开总体上涉及用于claudin 18.2(cldn18.2)相关疾病的涉及cldn18.2拮抗剂和pd-1/pd-l1轴抑制剂的组合疗法。

背景技术：

1、claudin-18(cldn18)分子剪接变体2(cldn18a2或cldn18.2：nm_001002026，np_001002026)是分子量为大约27.72kd的整合跨膜蛋白。对于健康细胞，cldn18.2只在胃细胞上表达。最重要地，cldn18.2表达仅限于胃上皮的分化的短寿命细胞，但不存在于胃干细胞区。使用灵敏rt-pcr，在任何其它正常人类器官中都检测不到cldn18.2。cldn18.2在包括胃、食管、胰腺和肺部肿瘤以及人类癌症细胞系的若干种癌症类型中高度表达(参见matsuda y,semba s,ueda j等人,胃癌侵袭前沿的胃肠claudin表达(gastric andintestinal claudin expression at the invasive front of gastric carcinoma)[j].《癌症科学(cancer science)》,2007,98(7):1014-1019)。

2、表达cldn18.2的癌症可以通过靶向cldn18.2的抗体和免疫检查点抑制剂(如pd-1/pd-l1轴抑制剂)的组合疗法来治疗，例如在wo 2021/025177中所公开的，所述文献的公开内容以全文引用的方式并入。然而，此类组合疗法在实现令人满意的治疗疗效的临床试验中仍面临挑战。

3、因此，针对表达cldn18.2的癌症的增强组合疗法在临床上有巨大需求。

技术实现思路

1、在整个本公开中，本文使用的冠词“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”是指冠词的语法宾语中的一个或多于一个(即，至少一个)。举例来说，“抗体”意指一种抗体或多于一种抗体。

2、除其它外，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的cldn18.2相关疾病或病状的方法，所述方法包括：

3、向所述受试者施用治疗有效量的cldn18.2拮抗剂与治疗有效量的pd-1/pd-l1轴抑制剂的组合，

4、其中所述受试者被确定为在病变组织中具有cldn18.2表达。

5、在某些实施例中，所述方法进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的化学治疗剂。

6、在某些实施例中，所述病变组织中的所述cldn18.2表达高于健康或非癌性胃细胞或胃组织中的表达或与其相当。

7、在某些实施例中，所述病变组织中的所述cldn18.2表达低于健康或非癌性胃细胞或胃组织中的表达，但高于除胃以外的健康或非癌性组织或器官中的表达。

8、在某些实施例中，所述病变组织中的所述cldn18.2表达与除胃以外的健康或非癌性组织或器官中的表达相当，并且能够被抗cldn18.2诊断抗体检测到。

9、在某些实施例中，cldn18.2的表达在细胞表面上或是膜结合的。

10、在某些实施例中，所述受试者被确定为在所述病变组织中具有pd-l1表达。

11、在某些实施例中，所述受试者被确定为在所述病变组织中具有低pd-l1表达或无pd-l1表达。

12、在某些实施例中，所述病变组织中的所述pd-l1表达低于参考水平。

13、在某些实施例中，所述病变组织中的不超过20％的细胞对pd-l1表达呈阳性。

14、在某些实施例中，病变组织中的所述细胞包括所述病变组织中的疾病细胞和免疫细胞。

15、在某些实施例中，所述病变组织中的所述pd-l1表达与健康组织或非癌性组织中的表达相当。

16、在某些实施例中，所述病变组织中的所述pd-l1表达较低或不能被抗pd-l1诊断抗体检测到。

17、另一方面，本公开还提供了一种使有需要的受试者的疾病或病状对用pd-1/pd-l1轴抑制剂进行的治疗敏感的方法，其中所述受试者被确定为在病变组织中具有低pd-l1表达或无pd-l1表达，所述方法包括：

18、a)确定从所述受试者获得的所述病变组织中cldn18.2的存在或表达水平；以及

19、b)当在步骤a)中确定所述cldn18.2的存在或当所述cldn18.2的表达水平达到步骤a)中的阈值水平时，向所述受试者施用治疗有效量的cldn18.2拮抗剂，任选地与治疗有效量的pd-1/pd-l1轴抑制剂进行组合，

20、由此使所述疾病或病状对用pd-1/pd-l1轴抑制剂进行的治疗敏感。

21、在某些实施例中，所述步骤b)进一步包括所述向受试者施用化学治疗剂。

22、在某些实施例中，cldn18.2的表达在细胞表面上或是膜结合的。

23、在某些实施例中，所述病变组织中的所述pd-l1表达低于参考水平。

24、在某些实施例中，所述病变组织中的不超过20％的细胞对pd-l1表达呈阳性。

25、在某些实施例中，病变组织中的所述细胞包括所述病变组织中的疾病细胞和免疫细胞。

26、在某些实施例中，所述病变组织中的所述pd-l1表达与健康组织或非癌性组织中的表达相当。

27、在某些实施例中，所述病变组织中的所述pd-l1表达较低或不能被抗pd-l1诊断抗体检测到。

28、另一方面，本公开还提供了一种用于提高受试者的肿瘤对用pd-1/pd-l1轴抑制剂进行的治疗的应答性的方法，其中所述受试者被确定为患有对用pd-1/pd-l1轴抑制剂进行的治疗具有抗性或难治性的肿瘤，所述方法包括：

29、a)确定从所述受试者获得的肿瘤样品中cldn18.2的存在或表达水平；以及

30、b)当在步骤a)中确定所述cldn18.2的存在或当所述cldn18.2的表达水平达到步骤a)中的阈值水平时，向所述受试者施用治疗有效量的cldn18.2拮抗剂，以及任选地与治疗有效量的pd-1/pd-l1轴抑制剂进行组合，

31、由此提高所述受试者的所述肿瘤对用pd-1/pd-l1轴抑制剂进行的所述治疗的应答性。

32、在某些实施例中，所述步骤b)进一步包括所述向受试者施用化学治疗剂。

33、在某些实施例中，cldn18.2的表达在细胞表面上或是膜结合的。

34、在某些实施例中，肿瘤组织中的pd-l1表达低于参考水平。

35、在某些实施例中，肿瘤组织中的不超过20％的细胞对pd-l1表达呈阳性。

36、在某些实施例中，所述肿瘤组织中的所述细胞包括所述肿瘤组织中的癌细胞和免疫细胞。

37、在某些实施例中，肿瘤组织中的所述pd-l1表达与健康组织或非癌性组织中的表达相当。

38、在某些实施例中，肿瘤组织中的所述pd-l1表达较低或不能被抗pd-l1诊断抗体检测到。

39、另一方面，本公开还提供了一种用于确定具有低pd-l1表达水平或无pd-l1表达水平的受试者对用cldn18.2拮抗剂，任选地与pd-1/pd-l1轴抑制剂进行组合进行的治疗的资格或应答可能性的方法，所述方法包括：

40、a)在允许检测cldn18.2表达的条件下，使从所述受试者获得的样品与cldn18.2诊断剂接触；

41、b)确定所述样品中cldn18.2的存在或表达水平；

42、其中当所述样品具有cldn18.2在所述样品中的阳性表达时，所述受试者被确定为有资格或可能对用cldn18.2拮抗剂，任选地与pd-1/pd-l1轴抑制剂进行组合进行的治疗做出应答，或

43、其中当所述样品上的所述cldn18.2的表达未被检测到时，所述受试者被确定为没有资格或不可能对用cldn18.2拮抗剂，任选地与pd-1/pd-l1轴抑制剂进行组合进行的治疗做出应答。

44、在某些实施例中，所述cldn18.2诊断剂是抗cldn18.2诊断抗体。

45、在某些实施例中，所述cldn18.2拮抗剂包括抗cldn18.2抗体，如单克隆抗cldn18.2抗体、靶向cldn18.2和第二抗原(例如，cd3、4-1bb、tgfβ、sirpα和il15)的双特异性抗体，或表达嵌合抗原受体(car)的免疫细胞或包括抗cldn18.2抗原结合结构域的经基因修饰的tcr。

46、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体包括重链hcdr1、hcdr2和hcdr3序列和/或轻链lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中：

47、所述hcdr1序列包括gynmn(seq id no:1)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

48、所述hcdr2序列包括nidpyyggtsynqkfkg(seq id no:2)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

49、所述hcdr3序列包括myhgnafdy(seq id no:3)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

50、所述lcdr1序列包括kssqsllnsgnlknylt(seq id no:4)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

51、所述lcdr2序列包括wastrks(seq id no:5)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

52、所述lcdr3序列包括qndysyplt(seq id no:6)或其序列同一性为至少80％的同源序列。

53、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中

54、所述重链可变区包括seq id no:7的氨基酸序列，并且所述轻链可变区包括seqidno:8的氨基酸序列。

55、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体进一步包括免疫球蛋白恒定区，任选地人ig的恒定区，或任选地人igg的恒定区。

56、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体进一步包括人igg1、igg2、igg3或igg4的恒定区。

57、在某些实施例中，所述人igg1的恒定区包括seq id no:9或其具有至少80％序列同一性的同源序列。

58、在某些实施例中，所述恒定区包括一个或多个氨基酸残基取代或修饰，相对于野生型恒定区，所述一个或多个氨基酸残基取代或修饰赋予增加的cdc或adcc。

59、在某些实施例中，所述恒定区包括相对于seq id no:9的一个或多个氨基酸残基取代，所述一个或多个氨基酸残基取代选自由以下组成的组：l235v、f243l、r292p、y300l、p396l或其任何组合。

60、在某些实施例中，所述恒定区包括seq id no:11的序列。

61、在某些实施例中，所述恒定区进一步包括seq id no:10的序列。

62、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体是人源化的。

63、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体包括重链可变区和轻链可变区，其中

64、所述重链可变区包括选自由seq id no:12、seq id no:13和seq id no:14组成的组的氨基酸序列，并且

65、所述轻链可变区包括选自由seq id no:15和seq id no:16组成的组的氨基酸序列。

66、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体包括重链和轻链，其中

67、所述重链包括seq id no:39的氨基酸序列，并且

68、所述轻链包括seq id no:40的氨基酸序列。

69、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体能够诱导pd-l1在所述受试者的所述病变组织中的表达。

70、在某些实施例中，所述抗cldn18.2抗体与一个或多个缀合物部分连接。

71、在某些实施例中，所述缀合物部分包括清除改性剂、化学治疗剂、毒素、放射性同位素、镧系元素、发光标记、荧光标记、酶底物标记、dna烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白结合剂、细胞因子(例如，il-15、il-2、il-7)或其它抗癌药物。

72、在某些实施例中，所述pd-1/pd-l1轴抑制剂包括选自由抗体、小分子和其组合组成的组的pd-1抑制剂。

73、在某些实施例中，所述pd-1抑制剂包括选自由以下组成的组的抗pd-1抗体：纳武单抗(nivolumab，opdivo；bms-936558)、多塔利单抗(dostarlimab，tsr-042)、派姆单抗(pembrolizumab，keytruda；mk-3475)、medi0680(amp-514)、medi4736、bi754091、匹地利珠单抗(pidilizumab，ct-011)、西米普利单抗(cemiplimab，libtayo，regn2810)、斯巴达珠单抗(spartalizumab，pdr001)、西利单抗(cetrelimab，jnj63723283)、特瑞普利单抗(toripalimab，js001)、pf-06801591、替雷利珠单抗(tislelizumab，bgb-a317)、amp-224(gsk-2661380)、abbv-181、兰博利珠单抗(lambrolizumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab，shr-1210)、信迪利单抗(sintilimab，tyvyt，ibi308)、派安普利单抗(penpulimab，ak105)、赛帕利单抗(zimberelimab)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、斯鲁利单抗(serplulimab)、巴替利单抗(balstilimab)、杰诺单抗(geptanolimab)、普格单抗(prolgolimab)、衣唑单抗(ezabenlimab)、萨善利单抗(sasanlimab)、皮维单抗(pimivalimab)、布格利单抗(budigalimab)、诺发利单抗(nofazinlimab)、信得利珠单抗(sindelizumab)、mga404、sym021、bat1306、hx008。

74、在某些实施例中，所述pd-1/pd-l1轴抑制剂包括选自由抗体、小分子和其组合组成的组的pd-l1抑制剂。

75、在某些实施例中，所述pd-l1抑制剂包括选自由以下组成的组的抗pd-l1抗体：阿替利珠单抗(atezolizumab，tecentriq；r05541267；mpdl3280a；rg7446)、bms-936559、阿维单抗(avelumab，bavencio)、洛达利单抗(lodapolimab，ly3300054)、德瓦鲁单抗(durvalumab，medi4736)、cx-072(proclaim-cx-072)、faz053、恩沃利单抗(envafolimab，kn035)、mdx-1105、sti-1040、cs1001、阿得贝利单抗(adebrelimab，shr-1316)、shr-1701、tob2450、bintrafusp、lp002、sti-3031、柯希利单抗(cosibelimab)、帕克米利单抗(pacmilimab)、nm01、ldp、amp-224、格瑞利单抗(garivulimab，bgb-a333)、a167、scd-135、欧普可利单抗(opucolimab)、gr1405。

76、在某些实施例中，所述pd-l1抑制剂包括靶向pd-l1和另一个检查点分子两者的双特异性抗体，所述检查点分子选自由以下组成的组：pd-1、pd-l1、pd-l2、clta-4、sirp、tim-3、lag3、a2ar、cd160、2b4、tgfβ、vista、btla、tigit、lair1、ox40、cd2、cd27、cd28、cd30、cd40、cd122、icam-1、ido、nkg2c、slamf7、siglec7、nkp80、cd160、b7-h3、lfa-1、1cos、4-1bb、gitr、baffr、hvem、cd7、light、il-2、il-15、cd3、cd16或cd83。

77、在某些实施例中，所述检查点分子是tgfβ、4-1bb、ctla4、lag3或tigit。

78、在某些实施例中，所述抗pd-l1抑制剂包含抗pd-l1抗体，所述抗pd-l1抗体包括重链hcdr1、hcdr2和hcdr3和/或轻链lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中：

79、所述hcdr1序列包括dyymn(seq id no:22)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

80、所述hcdr2序列包括dinpnnaetlynhkfkg(seq id no:23)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

81、所述hcdr3序列包括wgdgpfay(seq id no:24)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

82、所述lcdr1序列包括kasqnvgaava(seq id no:25)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

83、所述lcdr2序列包括svsdryt(seq id no:26)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

84、所述lcdr3序列包括qqysnypt(seq id no:27)或其序列同一性为至少80％的同源序列。

85、在某些实施例中，所述pd-l1抑制剂包括包含重链可变区和轻链可变区的抗pd-l1抗体，其中

86、所述重链可变区包括seq id no:17的氨基酸序列，并且

87、所述轻链可变区包括seq id no:18的氨基酸序列。

88、在某些实施例中，所述pd-l1抑制剂包括包含重链和轻链的抗pd-l1抗体，其中

89、所述重链包括seq id no:19或seq id no:20的氨基酸序列，并且

90、所述轻链包括seq id no:21的氨基酸序列。

91、在某些实施例中，所述抗pd-l1抑制剂包含抗pd-l1抗体，所述抗pd-l1抗体包括重链hcdr1、hcdr2和hcdr3和/或轻链lcdr1、lcdr2和lcdr3序列，其中：

92、所述hcdr1序列包括tywmh(seq id no:32)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

93、所述hcdr2序列包括miqpnsggtkynekfkk(seq id no:33)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

94、所述hcdr3序列包括gagtvdyfdy(seq id no:34)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

95、所述lcdr1序列包括rasesvdiygnsfmh(seq id no:35)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

96、所述lcdr2序列包括rasnles(seq id no:36)或其序列同一性为至少80％的同源序列；

97、所述lcdr3序列包括qqstedpyt(seq id no:37)或其序列同一性为至少80％的同源序列。

98、在某些实施例中，所述pd-l1抑制剂包括包含重链可变区和轻链可变区的抗pd-l1抗体，其中

99、所述重链可变区包括seq id no:28的氨基酸序列，并且

100、所述轻链可变区包括seq id no:29的氨基酸序列。

101、在某些实施例中，所述pd-l1抑制剂包括包含重链和轻链的抗pd-l1抗体，其中

102、所述重链包括seq id no:30的氨基酸序列，并且

103、所述轻链包括seq id no:31的氨基酸序列。

104、在某些实施例中，所述受试者是人。

105、在某些实施例中，所述施用是经口服、经鼻、静脉内、皮下、舌下或肌内施用。

106、在某些实施例中，包括抗cldn18.2抗体的所述组合物的所述施用在包括pd-1/pd-l1轴抑制剂的所述组合物的所述施用之前、同时或之后。

107、在某些实施例中，所述疾病或病状是癌症。

108、在某些实施例中，所述病变组织包括癌细胞。

109、在某些实施例中，所述癌症选自由以下组成的组：胃癌、肺癌、支气管癌、骨癌、肝和胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、脊柱癌、脑癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、结肠癌、结直肠癌、直肠癌、肛门癌、食道癌、胃肠癌、皮肤癌、前列腺癌、垂体癌、胃癌、阴道癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、黑色素瘤、骨髓增生异常综合征、肉瘤、畸胎瘤和腺癌。

110、在某些实施例中，所述癌症是胃癌、肺癌、结肠癌、胆管癌或其组合。

111、在某些实施例中，所述疾病或病状对用pd-1/pd-l1轴抑制剂进行的治疗具有抗性或难治性。

112、在某些实施例中，所述抗性是原发的或获得性的。

113、在某些实施例中，所述疾病或病状进一步对选自由以下组成的组的第二疗法具有抗性或难治性：化疗、放疗、免疫疗法以及其组合。

114、在某些实施例中，所述疾病或病状对使用pd-1/pd-l1轴抑制剂和化学治疗剂的组合疗法具有抗性或难治性。

115、在某些实施例中，所述化学治疗剂选自由以下组成的组：抗代谢药，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-fu)；奥沙利铂(oxaliplatin)；烷化剂(例如，噻替派和环磷酰胺(cytoxantm))；烷基磺酸盐(例如，白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan))；氮杂环丙烷(例如，苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa))；艾美乐胺(emylerumine)和美乐蜜胺(memylamelamine)(例如，六甲蜜胺(alfretamine)、三亚甲基蜜胺(triemylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三亚甲基洛蜜胺(trimemylolomelamine))；多聚乙酰(acetogenin)；喜树碱(camptothecin)(例如，合成类似物拓扑替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；cc-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(关节念珠藻素(articularly cryptophycin)和念珠藻素)；尾海兔素(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物kw-2189和cbi-tmi)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；顺铂(cisplatin)；氮芥类(nitrogen mustards)(例如，苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard))；亚硝基脲(nitrosourea)(例如，卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine))；叶酸类似物(例如，二甲叶酸(demopterin)、氨甲喋呤(methotrexate)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate))；嘌呤类似物(例如，氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine))；嘧啶类似物(例如，安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine))；雄激素类(例如，卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone))；抗肾上腺类(例如，氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane))；叶酸补充剂(例如，亚叶酸)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；海斯滨(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatrexate)；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依落氟鸟氨酸(elformthine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(galliumnitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；美登木素生物碱(maytansinoids)(例如，美坦辛(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin))；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；psktm；雷佐生(razoxane)；根瘤毒素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(trichothecenes)；尿烷；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)。

116、另一方面，本公开还提供了一种可用于治疗有需要的受试者的疾病或病状的试剂盒，所述试剂盒包括包含cldn18.2拮抗剂的第一容器和包含pd-1/pd-l1轴抑制剂的第二容器，以及任选地所述试剂盒的使用说明，

117、其中所述疾病或病状的特征在于：a)病变组织中的cldn18.2表达，和/或b)所述病变组织中的低pd-l1表达或无pd-l1表达。

118、另一方面，本公开还提供了一种试剂盒，其包括cldn18.2拮抗剂和包装说明书，所述包装说明书包括使用所述cldn18.2拮抗剂与pd-1/pd-l1轴抑制剂进行组合以治疗有需要的受试者的疾病或病状的说明书，

119、其中所述疾病或病状的特征在于：a)病变组织中的cldn18.2表达，和/或b)所述病变组织中的低pd-l1表达或无pd-l1表达。

120、另一方面，本公开还提供了一种试剂盒，其包括pd-1/pd-l1轴抑制剂和包装说明书，所述包装说明书包括使用所述pd-1/pd-l1轴抑制剂与cldn18.2拮抗剂进行组合以治疗有需要的受试者的疾病或病状的说明，

121、其中所述疾病或病状的特征在于：a)病变组织中的cldn18.2表达，和/或b)所述病变组织中的低pd-l1表达或无pd-l1表达。

122、另一方面，本公开还提供了一种用于预测受试者对用cldn18.2拮抗剂与pd-1/pd-l1轴抑制剂进行组合进行的治疗的应答性的试剂盒，所述试剂盒包括：一种或多种用于检测从所述受试者获得的生物样品中的cldn18.2和/或pd-l1的存在的试剂；或一种或多种用于测量从所述受试者获得的生物样品中的cldn 18.2和/或pd-l1的表达水平的试剂，任选地其中所述生物样品是肿瘤组织。

123、另一方面，本公开还提供了一种药物组合物在制备用于治疗有需要的受试者的疾病或病状的药物中的用途，所述药物组合物包括治疗有效量的以下各项：a)cldn18.2拮抗剂；b)pd-1/pd-l1轴抑制剂；或c)两者，以及一种或多种药学上可接受的载体，

124、其中所述疾病或病状的特征在于：a)病变组织中的cldn18.2表达，和/或b)所述病变组织中的低pd-l1表达或无pd-l1表达。