化合物的制作方法

本公开总体上涉及新型化合物、其合成方法以及其在治疗精神疾病或中枢神经系统病症中的用途。

背景技术：

1、精神疾病涵盖许多神经精神病症，所述神经精神病症对其患者的生活造成巨大负担。如治疗抗性抑郁症、重度抑郁症、饮食障碍、药物滥用障碍、创伤后应激障碍、强迫症、注意力缺陷障碍、精神分裂症等的诊断可能造成可怕的症状，以至于许多患者丧失过正常生活的能力。

2、如抗抑郁剂、血清素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂等各种各样的血清素能药物都可在商业上用于治疗精神疾病。不幸的是，在许多适应症中，这些治疗剂提供相较于安慰剂有限的益处。此外，这些治疗剂可能导致各种副作用，包含丧失性欲、失眠、疲劳、体重增加等。尽管这些药物的功效有限，但其继续被用于治疗神经精神病状以及广泛的辅助医学适应症。新治疗选项的进展由于许多这些药物上市而受到限制，并且制药行业也面临着越来越大的财政压力，以至于使神经科学方案完全不受重视。对更有效的精神健康治疗的需求越来越得不到满足，并且全球covid-19大流行可能会增加世界各地的疾病负担。

3、在20世纪50年代和20世纪60年代，广泛探索了致幻药物用于治疗各种精神疾病的用途，并且作为针对许多中枢神经系统(cns)疾病的治疗，这些物质显示出前景。在禁止几十年后，应用致幻剂作为针对精神疾病的治疗的科学研究势头正劲。血清素能致幻剂裸盖菇素(psilocybin)已被fda指定为用于治疗重度抑郁症(2019)和治疗抗性抑郁症(2018)的突破性疗法。裸盖菇素是由超过许多种类的蘑菇产生的前药化合物，所述许多种类的蘑菇被统称为裸盖菇素蘑菇或“神奇蘑菇”。裸盖菇素被迅速代谢为生物活性化合物脱磷裸盖菇素(psilocin)，所述脱磷裸盖菇素会使意识状态改变，所述意识状态改变包含感知变化、视觉幻觉以及空间感、时间感和自我感扭曲。许多患者报告了对患者的情绪和行为产生深远且持久的影响的精神或“神秘”经历。裸盖菇素在50多个针对神经精神适应症的临床试验中显示出前景，所述神经精神适应症包含各种焦虑症、强迫症、神经性厌食症、酒精依赖和烟草成瘾。裸盖菇素以及如n,n-二甲基色胺(dmt)和5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt)等其它致幻化合物对精神状态会产生直接且持续的影响，后者会远远延伸超出作用的持续时间，这可能是由于这些致幻化合物能够刺激神经可塑性增加，促进神经生长，并增加大脑中的突触神经元的树突棘密度。

4、迄今为止，裸盖菇素在大多数国家根据国家药物法仍被分类为受控滥用物质和/或药物。然而，最近，临床研究使人们越来越多意识到致幻药物作为用于治疗大量未满足的医疗需求的cns疾病的突破性疗法的潜力。

5、尽管具有治疗潜力，但裸盖菇素和其它致幻剂在大多数国家仍是计划滥用药物，并且这些药物作为药物进入市场的商业途径尚未确定。作为心理疗法的辅助手段，裸盖菇素和lsd的长作用持续时间使得治疗时期费用高昂，且广泛实施不太现实。尽管安全人类使用已有很长的历史，但在临床试验中已报告了若干个不良事件，并且这些不良事件可能归因于5-ht2a(主要靶点)处的信号传导偏置或者例如5-ht2b受体(心脏负担抗靶点)或5-ht1a(抗焦虑靶点)或5-ht2c受体(例如，肥胖和一些遗传性癫痫的疾病相关靶点)处的脱靶活性。天然存在的致幻剂为新一代具有新颖作用机制和/或优于当前可获得的神经精神药物的临床疗效的神经治疗剂提供了重要的先导结构。

6、鉴于前述情况，持续需要开发可用于治疗精神疾病或中枢神经系统病症的新化合物。

7、本说明书中对任何现有技术的引用并不表示承认或暗示此现有技术构成任何管辖区内的共同常识的一部分，也不表示或暗示此现有技术可以被本领域的技术人员合理地理解、视为与其它现有技术相关和/或相组合。

技术实现思路

1、在一方面中，本公开提供了一种式(i)化合物：

2、

3、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体、代谢物、多晶型物和/或前药，

4、其中

5、r1和r2各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-8环烷基、c4-14亚烷基环烷基、c3-c8杂环烷基、c4-c14亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基和c6-16亚烷基杂芳基，

6、所述c1-6烷基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6卤代烯基、所述c2-6炔基、所述c2-6卤代炔基、所述c3-8环烷基、所述c4-14亚烷基环烷基、所述c3-c8杂环烷基、所述c4-c14亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r4、c(o)n(r4)2、or4、n(r4)2、no2、sr4和so2r4，

7、所述c3-8环烷基、所述c4-14亚烷基环烷基、所述c3-c8杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自进一步任选地被独立地选自以下的取代基取代：(o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr4；

8、可替代地，r1和r2与其所连接的原子组合以形成c3-8杂环烷基，所述c3-8杂环烷基包含1个或2个选自以下的另外的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n和nr4，

9、所述c3-8杂环烷基进一步任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r4、c(o)n(r4)2、or4、n(r4)2、no2、sr4、so2r4、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr4；

10、r3选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基或c4-14亚烷基环烷基；

11、可替代地，r3以及r1和r2中的一者与其所连接的原子组合以形成c3-12杂环烷基，

12、所述c3-12杂环烷基进一步任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r4、c(o)n(r4)2、or4、n(r4)2、no2、sr4、so2r4、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr4；

13、每个r4独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-7环烷基和c3-7杂环烷基，所述c3-7杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n和nr5，

14、所述c1-6烷基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6卤代烯基、所述c2-6炔基、所述c2-6卤代炔基、所述c3-7环烷基和所述c3-7杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r5、c(o)n(r5)2、or5、n(r5)2、no2、sr5和so2r5，

15、所述c3-c7环烷基和所述c3-7杂环烷基各自进一步任选地被独立地选自以下的取代基取代：(o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n和nr5；

16、每个r5独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c5-10杂环烷基、c6-12芳基和c5-10杂芳基，

17、所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-8环烷基、所述c5-10杂环烷基、所述c6-12芳基和所述c5-10杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2h、co2ch3、c(o)nh2、c(o)n(ch3)2、c(o)nhch3、oh、nh2、n(ch3)2、nhch3、no2、sh、sch3、so2ch3、soch3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n、nh和nch3；

18、l选自c1-4亚烷基、c2-c4亚烯基和c2-c4亚炔基；

19、r6选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6亚烷基p(o)(or12)2、c(o)r12、co2r12、c(o)n(r12)2、s(o)r12和so2r12、c3-6环烷基、c6-9亚烷基环烷基、c3-6杂环基、c6-9亚烷基杂环烷基、c4-7杂环基、c7-10亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基和c6-16亚烷基杂芳基，

20、所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-6环烷基、所述c6-9亚烷基环烷基、所述c3-6杂环基、所述c6-9亚烷基杂环烷基、所述c4-7杂环基、所述c7-10亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r12、c(o)n(r12)2、or12、n(r12)2、no2、sr12和so2r12，

21、所述c3-6环烷基、所述c6-9亚烷基环烷基、所述c3-6杂环基、所述c6-9亚烷基杂环烷基、所述c4-7杂环基、所述c7-10亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自进一步任选地被独立地选自以下的取代基取代：(o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr12；

22、每个r12独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c4-14亚烷基环烷基、c3-10杂环烷基、c4-16亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基和c6-16亚烷基杂芳基，

23、所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-8环烷基、所述c4-14亚烷基环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c4-16亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2h、co2ch3、c(o)nh2、c(o)n(ch3)2、c(o)nhch3、oh、nh2、n(ch3)2、nhch3、no2、sh、sch3、so2ch3、soch3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n、nh和nch3；

24、r7、r8、r9、r10和r11各自独立地选自氢、卤素、cn、or13、n(r13)2、sr13、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-c6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c1-6烷基胺、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、co2r13、c(o)r13、c(o)n(r13)2、c(o)c(o)n(r13)2、oc(o)r13、oc(o)or13、oc(o)n(r13)2、os(o)r13、os(o)n(r13)2、oso2r13、op(o)(or13)2、oc1-6亚烷基p(o)(or13)2、s(o)r13、s(o)n(r13)2、so2r13、n(r13)2、n(r13)c(o)r13、n(r13)c(o)or13、n(r13)c(o)n(r13)2、no2、c3-8环烷基、c3-14亚烷基环烷基、c3-10杂环烷基、c4-16亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基、c4-16亚烷基杂芳基，

25、所述c1-6烷基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6烯基、所述c2-c6卤代烯基、所述c2-6炔基、所述c2-6卤代炔基、所述c1-6烷基胺、所述c1-6烷氧基、所述c1-6卤代烷氧基、所述c3-8环烷基、所述c3-14亚烷基环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c4-16亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c4-16亚烷基杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r13、c(o)n(r13)2、or13、n(r13)2、no2、sr13和so2r13，

26、所述c3-8环烷基、所述c3-14亚烷基环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c4-16亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c4-16亚烷基杂芳基各自进一步任选地被选自以下的取代基取代：(o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n和nr13；

27、每个r13独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c4-14亚烷基环烷基、c3-10杂环烷基、c4-16亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基和c6-16亚烷基杂芳基，

28、所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-8环烷基、所述c4-14亚烷基环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c4-16亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2h、co2ch3、c(o)nh2、c(o)n(ch3)2、c(o)nhch3、oh、nh2、n(ch3)2、nhch3、no2、sh、sch3、so2ch3、soch3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n、nh和nch3；

29、可替代地，r6和r7与其各自所连接的原子组合以形成c4-10杂环烷基或c5-10杂芳基，

30、所述c4-10杂环烷基和所述c5-10杂芳基各自进一步任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r14、c(o)n(r14)2、or14、n(r14)2、no2、sr14、so2r14、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr14；

31、可替代地，r7以及r1、r2或r3中的一者与其所连接的原子组合以形成c5-8杂环烷基，

32、所述c5-8杂环烷基进一步任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r14、c(o)n(r14)2、or14、n(r14)2、no2、sr14、so2r14、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr14；

33、可替代地，r8和r9、或r9和r10或r10和r11与其各自所连接的原子组合以形成c4-8环烷基、c5-8杂环烷基、c6-12芳基或c5-10杂芳基，

34、所述c4-8环烷基、所述c5-8杂环烷基、所述c6-12芳基和所述c5-10杂芳基各自进一步任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r14、c(o)n(r14)2、or14、n(r14)2、no2、sr14、so2r14、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr14；

35、每个r14独立地选自氢、c1-6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c7环烷基、c3-10杂环烷基、c6-12芳基和c5-10杂芳基，

36、所述c1-6烷基、所述c2-c6烯基、所述c2-c6炔基、所述c1-c6卤代烷基、所述c3-c7环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c6-12芳基和所述c5-10杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2h、co2ch3、c(o)nh2、c(o)n(ch3)2、c(o)nhch3、oh、nh2、n(ch3)2、nhch3、no2、sh、sch3、so2ch3、soch3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n、nh和nch3；

37、其中r7、r8、r9、r10和r11中的至少两者或更多者不为氢；

38、其中：

39、在r1和r2各自为甲基，r3为氢，r6选自氢、甲基、乙基和丙基，并且r9、r10和r11中的一者为氟并且r9、r10和r11中的其它者为氢时，则r8不选自oh、och3、och2ch3、och2ch2ch3或obn；并且

40、在r1和r2各自为甲基，r3为氢，r6选自氢、甲基、乙基和丙基，r9为氟，并且r11为氢时，则r10不选自oh、och3、och2ch3、och2ch2ch3和obn；并且

41、其中所述化合物不选自以下：

42、

43、以及

44、在本公开的另一方面中，提供了一种药物，其包括根据本文所公开的实施例中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体、代谢物、多晶型物或前药。

45、在本公开的另一方面中，提供了一种药物组合物，其包括根据本文所公开的实施例中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体、代谢物、多晶型物或前药以及药学上可接受的赋形剂。

46、在另一方面中，本公开提供了一种药物组合物，其包括根据本文所公开的实施例中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体、代谢物、多晶型物或前药、另外的治疗剂以及药学上可接受的赋形剂。

47、在本公开的另一方面中，提供了一种通过激活血清素受体来治疗疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用式(i)化合物：

48、

49、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、n-氧化物、立体异构体、代谢物、多晶型物或前药，

50、其中

51、r1和r2各自独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-8环烷基、c4-14亚烷基环烷基、c3-c8杂环烷基、c4-c14亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基和c6-16亚烷基杂芳基，

52、所述c1-6烷基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6卤代烯基、所述c2-6炔基、所述c2-6卤代炔基、所述c3-8环烷基、所述c4-14亚烷基环烷基、所述c3-c8杂环烷基、所述c4-c14亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r4、c(o)n(r4)2、or4、n(r4)2、no2、sr4和so2r4，

53、所述c3-8环烷基、所述c4-14亚烷基环烷基、所述c3-c8杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自进一步任选地被独立地选自以下的取代基取代：(o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr4；

54、可替代地，r1和r2与其所连接的原子组合以形成c3-8杂环烷基，所述c3-8杂环烷基包含1个或2个选自以下的另外的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n和nr4，

55、所述c3-8杂环烷基进一步任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r4、c(o)n(r4)2、or4、n(r4)2、no2、sr4、so2r4、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr4；

56、r3选自氢、c1-6烷基、c3-8环烷基或c4-14亚烷基环烷基；

57、可替代地，r3以及r1和r2中的一者与其所连接的原子组合以形成c3-12杂环烷基，

58、所述c3-12杂环烷基进一步任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r4、c(o)n(r4)2、or4、n(r4)2、no2、sr4、so2r4、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr4；

59、每个r4独立地选自氢、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-7环烷基和c3-7杂环烷基，所述c3-7杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n和nr5，

60、所述c1-6烷基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6卤代烯基、所述c2-6炔基、所述c2-6卤代炔基、所述c3-7环烷基和所述c3-7杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r5、c(o)n(r5)2、or5、n(r5)2、no2、sr5和so2r5，

61、所述c3-c7环烷基和所述c3-7杂环烷基各自进一步任选地被独立地选自以下的取代基取代：(o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n和nr5；

62、每个r5独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c5-10杂环烷基、c6-12芳基和c5-10杂芳基，

63、所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-8环烷基、所述c5-10杂环烷基、所述c6-12芳基和所述c5-10杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2h、co2ch3、c(o)nh2、c(o)n(ch3)2、c(o)nhch3、oh、nh2、n(ch3)2、nhch3、no2、sh、sch3、so2ch3、soch3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n、nh和nch3；

64、l选自c1-4亚烷基、c2-c4亚烯基和c2-c4亚炔基；

65、r6选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6亚烷基p(o)(or12)2、c(o)r12、co2r12、c(o)n(r12)2、s(o)r12和so2r12、c3-6环烷基、c6-9亚烷基环烷基、c3-6杂环基、c6-9亚烷基杂环烷基、c4-7杂环基、c7-10亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基和c6-16亚烷基杂芳基，

66、所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c3-6环烷基、所述c6-9亚烷基环烷基、所述c3-6杂环基、所述c6-9亚烷基杂环烷基、所述c4-7杂环基、所述c7-10亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r12、c(o)n(r12)2、or12、n(r12)2、no2、sr12和so2r12；

67、所述c3-6环烷基、所述c6-9亚烷基环烷基、所述c3-6杂环基、所述c6-9亚烷基杂环烷基、所述c4-7杂环基、所述c7-10亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自进一步任选地被独立地选自以下的取代基取代：(o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr12；

68、每个r12独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c4-14亚烷基环烷基、c3-10杂环烷基、c4-16亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基和c6-16亚烷基杂芳基，

69、所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-8环烷基、所述c4-14亚烷基环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c4-16亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2h、co2ch3、c(o)nh2、c(o)n(ch3)2、c(o)nhch3、oh、nh2、n(ch3)2、nhch3、no2、sh、sch3、so2ch3、soch3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n、nh和nch3；

70、r7、r8、r9、r10和r11各自独立地选自氢、卤素、cn、or13、n(r13)2、sr13、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-c6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c1-6烷基胺、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、co2r13、c(o)r13、c(o)n(r13)2、c(o)c(o)n(r13)2、oc(o)r13、oc(o)or13、oc(o)n(r13)2、os(o)r13、os(o)n(r13)2、oso2r13、op(o)(or13)2、oc1-6亚烷基p(o)(or13)2、s(o)r13、s(o)n(r13)2、so2r13、n(r13)2、n(r13)c(o)r13、n(r13)c(o)or13、n(r13)c(o)n(r13)2、no2、c3-8环烷基、c3-14亚烷基环烷基、c3-10杂环烷基、c4-16亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基、c4-16亚烷基杂芳基，

71、所述c1-6烷基、所述c1-6卤代烷基、所述c2-6烯基、所述c2-c6卤代烯基、所述c2-6炔基、所述c2-6卤代炔基、所述c1-6烷基胺、所述c1-6烷氧基、所述c1-6卤代烷氧基、所述c3-8环烷基、所述c3-14亚烷基环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c4-16亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c4-16亚烷基杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r13、c(o)n(r13)2、or13、n(r13)2、no2、sr13和so2r13，

72、所述c3-8环烷基、所述c3-14亚烷基环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c4-16亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c4-16亚烷基杂芳基各自进一步任选地被选自以下的取代基取代：(o)、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n和nr13；

73、每个r13独立地选自氢、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、c3-8环烷基、c4-14亚烷基环烷基、c3-10杂环烷基、c4-16亚烷基杂环烷基、c6-12芳基、c7-18亚烷基芳基、c5-10杂芳基和c6-16亚烷基杂芳基，

74、所述c1-6烷基、所述c2-6烯基、所述c2-6炔基、所述c1-6卤代烷基、所述c3-8环烷基、所述c4-14亚烷基环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c4-16亚烷基杂环烷基、所述c6-12芳基、所述c7-18亚烷基芳基、所述c5-10杂芳基和所述c6-16亚烷基杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2h、co2ch3、c(o)nh2、c(o)n(ch3)2、c(o)nhch3、oh、nh2、n(ch3)2、nhch3、no2、sh、sch3、so2ch3、soch3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n、nh和nch3；

75、可替代地，r6和r7与其各自所连接的原子组合以形成c4-10杂环烷基或c5-10杂芳基，

76、所述c4-10杂环烷基和所述c5-10杂芳基各自进一步任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r14、c(o)n(r14)2、or14、n(r14)2、no2、sr14、so2r14、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr14；

77、可替代地，r7以及r1、r2或r3中的一者与其所连接的原子组合以形成c5-8杂环烷基，

78、所述c5-8杂环烷基进一步任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r14、c(o)n(r14)2、or14、n(r14)2、no2、sr14、so2r14、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr14；

79、可替代地，r8和r9、或r9和r10或r10和r11与其各自所连接的原子组合以形成c4-8环烷基、c5-8杂环烷基、c6-12芳基或c5-10杂芳基，

80、所述c4-8环烷基、所述c5-8杂环烷基、所述c6-12芳基和所述c5-10杂芳基各自进一步任选地被选自以下的取代基取代：卤素、(o)、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2r14、c(o)n(r14)2、or14、n(r14)2、no2、sr14、so2r14、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、n、s(o)、so2和nr14；

81、每个r14独立地选自氢、c1-6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c7环烷基、c3-10杂环烷基、c6-12芳基和c5-10杂芳基，

82、所述c1-6烷基、所述c2-c6烯基、所述c2-c6炔基、所述c1-c6卤代烷基、所述c3-c7环烷基、所述c3-10杂环烷基、所述c6-12芳基和所述c5-10杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、c1-8烷氧基、c1-8烷基氨基、c1-8烷基磺酰基、co2h、co2ch3、c(o)nh2、c(o)n(ch3)2、c(o)nhch3、oh、nh2、n(ch3)2、nhch3、no2、sh、sch3、so2ch3、soch3、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基和c3-6杂环烷基，所述c3-6杂环烷基包含1个或2个选自以下的环杂部分：o、s、s(o)、so2、n、nh和nch3；

83、其中r7、r8、r9、r10和r11中的至少两者或更多者不为氢；

84、其中：

85、在r1和r2各自为甲基，r3为氢，r6选自氢、甲基、乙基和丙基，并且r9、r10和r11中的一者为氟并且r9、r10和r11中的其它者为氢时，则r8不选自oh、och3、och2ch3、och2ch2ch3或obn；并且

86、在r1和r2各自为甲基，r3为氢，r6选自氢、甲基、乙基和丙基，r9为氟，并且r11为氢时，则r10不选自oh、och3、och2ch3、och2ch2ch3和obn；并且

87、其中所述化合物不选自以下：

88、以及

89、在一些实施例中，所述化合物不选自以下：

90、

91、以及

92、

93、在一些实施例中，所述化合物不选自以下：

94、

95、在一些实施例中，本实施例的化合物可以包含在本文所描述的药物组合物或治疗方法或用途中。

96、本发明的另外的方面和在前述段落中描述的各方面的另外的实施例将从以下描述中变得显而易见，所述以下描述通过举例的方式并参考附图给出。