一种6-氧杂螺[4,5]癸烷类化合物的新晶型、用途及其制备方法与流程

本发明属于药物晶型领域，具体涉及一种(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐晶型及其制备方法。

背景技术：

1、已有研究表明，阿片类受体(or)存在三种分子学和药理学不同的类型：δ、κ和μ。阿片类药物主要是通过阿片μ受体传导的。μ受体是经典的gpcr，大量研究表明，μ受体的偏向性激动剂，具有更好的镇痛效果，同时可降低相关的副作用。这就为开发理想的阿片药物提供了可能性。目前，trevena的trv130(oliceridine)于2020年8月获得fda批准上市，用于术后镇痛。trv130三期临床结果显示：达到相同镇痛效果的剂量下，trv130毒副作用低于吗啡、但无显著性差异、毒副作用大，trv130日累计剂量不超过27mg、安全窗窄。

2、本发明在已有国内外研究基础上，提供了一种(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐，该化合物的游离态为油状液体，其盐酸盐在常温下为固态，具有很好的药代动力学性质、半衰期长、镇痛效果好，具有良好的成药性。

3、(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的结构式如式(i)所示：

4、

5、目前文献中尚未报道化合物i的相关晶型。众所周知，药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此有必要对化合物i的晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单、溶解性好、稳定性高、纯度高、不易吸湿、适合于工业化生产的晶型。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺单盐酸盐的多种晶型，所述部分晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可更好地应用于临床。

2、本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.36±0.2°、10.72±0.2°、14.50±0.2°、16.12±0.2°、17.10±0.2°、23.86±0.2°、26.38±0.2°和27.00±0.2°处有特征峰。

3、本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型a，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.36±0.2°、10.72±0.2°、12.14±0.2°、14.50±0.2°、16.12±0.2°、17.10±0.2°、19.38±0.2°、23.86±0.2°、26.38±0.2°、27.00±0.2°和29.44±0.2°处有特征衍射峰。

4、本技术中的晶型a使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其中在5.36±0.2°、10.72±0.2°、12.14±0.2°、14.50±0.2°、16.12±0.2°、17.10±0.2°、19.38±0.2°、23.86±0.2°、26.38±0.2°、27.00±0.2°和29.44±0.2°附近有特征衍射峰。

5、优选地，所述晶型a的x射线粉末衍射图基本如图1所示。

6、所述晶型a的差示扫描量热图谱(dsc)如图2所示，其在176.24±3℃范围内具有最大吸热峰值。

7、所述晶型a的热重分析图谱(tga)如图3所示，其在30-150℃范围内无明显失重。

8、本发明还涉及一种制备晶型a的方法，所述方法包括以下两种：

9、(1)向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺中加入有机溶剂直至其溶解，在0-20℃下，将浓盐酸缓慢滴加到上述溶液中，充分搅拌3-24h小时，得到晶型a。

10、(2)向(r)-2-(9-(4-氟苯基)-6-氧杂螺[4,5]癸烷-9-基)-n-(2-(吡啶-4-基)苄基)乙胺中加入有机溶剂直至其溶解，在0-20℃下，将氯化氢的有机溶液缓慢滴加到上述溶液中，充分搅拌3-24h小时，得到晶型a。

11、上述方案所述方法(1)或方法(2)中的有机溶剂为单一溶剂，所述溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈或四氢呋喃中的一种。

12、本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型b，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.14±0.2°、11.74±0.2°、14.96±0.2°、18.54±0.2°、19.06±0.2°、23.12±0.2°、25.52±0.2°和28.42±0.2°处有特征峰。

13、本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型b，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.14±0.2°、11.74±0.2°、14.24±0.2°、14.96±0.2°、15.26±0.2°、15.52±0.2°、16.06±0.2°、16.48±0.2°、17.06±0.2°、18.54±0.2°、19.06±0.2°、20.94±0.2°、23.12±0.2°、25.52±0.2°和28.42±0.2°处有特征衍射峰。

14、本技术中的晶型b使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其中在约5.14±0.2°、11.74±0.2°、14.24±0.2°、14.96±0.2°、15.26±0.2°、15.52±0.2°、16.06±0.2°、16.48±0.2°、17.06±0.2°、18.54±0.2°、19.06±0.2°、20.94±0.2°、23.12±0.2°、25.52±0.2°和28.42±0.2°附近有特征衍射峰。

15、优选地，所述晶型b的x射线粉末衍射图基本如图4所示。

16、所述晶型b的差示扫描量热图谱(dsc)如图5所示，其在178.59±3℃范围内具有最大吸热峰值。

17、所述晶型b的热重分析图谱(tga)如6所示，其在30-130℃范围内无明显失重。

18、本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型c，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为°5.28±0.2°、12.12±0.2°、14.78±0.2°、17.02±0.2°、18.00±0.2°、19.14±0.2°、24.92±0.2°和29.36±0.2°处有特征峰。

19、本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型c，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为5.28±0.2°、10.64±0.2°、12.12±0.2°、14.78±0.2°、15.60±0.2°、16.04±0.2°、17.02±0.2°、18.00±0.2°、19.14±0.2°、19.52±0.2°、24.92±0.2°和29.36±0.2°处有特征衍射峰。

20、本技术中的晶型c使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其中在约5.28±0.2°、10.64±0.2°、12.12±0.2°、14.78±0.2°、15.60±0.2°、16.04±0.2°、17.02±0.2°、18.00±0.2°、19.14±0.2°、19.52±0.2°、24.92±0.2°和29.36±0.2°附近有特征衍射峰。

21、优选地，所述晶型c的x射线粉末衍射图基本如图7所示。

22、所述晶型c的差示扫描量热图谱(dsc)如图8所示，其在182.73±3℃范围内具有最大吸热峰值。

23、所述晶型c的热重分析图谱(tga)如图9所示，其在30-160℃范围内无明显失重。

24、本发明提供了一种式(i)所示化合物的晶型e，其x-射线粉末衍射图谱在2θ角为9.28±0.2°、10.98±0.2°、11.94±0.2°、12.44±0.2°、14.52±0.2°、16.54±0.2°、17.20±0.2°、18.06±0.2°、18.66±0.2°、19.10±0.2°、20.44±0.2°、20.88±0.2°、21.90±0.2°、22.40±0.2°、23.38±0.2°、24.62±0.2°、26.04±0.2°、27.40±0.2°和30.44±0.2°处有特征衍射峰。

25、本技术中的晶型e使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱，其中在约9.28±0.2°、10.98±0.2°、11.94±0.2°、12.44±0.2°、14.52±0.2°、16.54±0.2°、17.20±0.2°、18.06±0.2°、18.66±0.2°、19.10±0.2°、20.44±0.2°、20.88±0.2°、21.90±0.2°、22.40±0.2°、23.38±0.2°、24.62±0.2°、26.04±0.2°、27.40±0.2°、30.44±0.2°附近有特征衍射峰。

26、优选地，所述晶型e的x射线粉末衍射图基本如图10所示。

27、所述晶型e的差示扫描量热图谱(dsc)如图11所示。

28、所述晶型e的热重分析图谱(tga)如图12所示，其在30-130℃范围内无明显失重。

29、本发明带来的有益效果有：

30、1、本技术制备的晶型a、b、c引湿性低、溶解度高，具有优良的物理稳定性和化学稳定性。

31、2、本技术晶型a、b、c的制备条件温和、操作简单。通过对晶型a、b、c制备过程中的各关键参数控制，本技术的制备方法能够得到单一晶型，工艺重现性好，且表现出难以预料的提纯效果，有利于大规模产业化。